F5 Fármacos colinérgicos e adrenérgicos

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Fármacos colinérgicos adrenérgicos
Objetivos
Geral:
• Compreender a farmacologia das drogas colinérgicas e
adrenérgicas.
Específicos:
• Relembrar a fisiologia do sistema nervoso;
• Lembrar dos tipos de receptores, seus agonistas e
antagonistas;
• Conhecer as drogas que atuam como agonistas e
antagonistas colinérgicos;
• Conhecer as drogas que atuam como agonistas e
antagonistas adrenérgicos;
• Descrever o mecanismo de ação das drogas;
• Listar os efeitos adversos e interações medicamentosas dos
fármacos.
❖ Divisão funcional do sistema nervoso:
➢ Sistema nervoso central
➢ Sistema nervoso periférico
■ Divisão eferente
● Sistema nervoso autônomo: regula
as exigências diárias das funções
corporais vitais sem a participação
consciente do cérebro. Devido à
natureza involuntária do SNA, bem
como das suas funções, ele também
é denominado sistema nervoso
visceral, vegetativo ou involuntário.
Ele é composto de neurônios
eferentes que inervam os músculos
lisos das vísceras, o músculo
cardíaco, o músculo vascular e as
glândulas exócrinas, controlando,
assim, a digestão, o débito cardíaco,
o fluxo sanguíneo e as secreções
glandulares.
◆ Entérico
◆ Parassimpático:
◆ Simpático
● Sistema somático
■ Divisão aferente
❖ Sistema nervoso autônomo (SNA): junto com
o sistema endócrino, coordena a regulação e
a integração das funções corporais. O sistema
endócrino envia sinais aos tecidos-alvo,
variando os níveis de hormônios na corrente
sanguínea. O sistema nervoso exerce sua
influência pela rápida transmissão de
impulsos elétricos nas fibras nervosas que
terminam nas células efetoras, as quais
respondem especificamente à liberação de
substâncias neurotransmissoras.
OBS: Fármacos autonômicos: fármacos que
produzem efeito terapêutico primário
mimetizando ou alterando as funções do SNA
são denominados fármacos autonômicos.
Esses fármacos autonômicos atuam
estimulando porções do SNA ou bloqueando
as ações dos nervos autônomos.
➢ Anatomia do SNA
■ Neurônios eferentes: O SNA transporta
impulsos nervosos do SNC para os
órgãos efetores por meio de dois tipos
de neurônios eferentes: os
pré-ganglionares e os pós-ganglionares
(Fig. 3.2). O corpo celular da primeira
célula nervosa, o neurônio
pré-ganglionar, está localizado no
interior do SNC. Os neurônios
pré-ganglionares emergem do tronco
cerebral ou da medula espinal e fazem
conexão sináptica em gânglios (uma
agregação de corpos celulares de
nervos localizados no sistema nervoso
periférico). Os gânglios funcionam como
um relé entre o neurônio pré-ganglionar
e a segunda célula nervosa, o neurônio
pós-ganglionar. Os corpos celulares dos
neurônios pós-ganglionares se originam
nos gânglios. Em geral, os neurônios
eferentes não são mineralizados e
terminam nos órgãos efetores, como
músculos lisos das vísceras, músculo
cardíaco e glândulas exócrinas.
■ Neurônios aferentes
■ Neurônios simpáticos
■ Neurônios parassimpáticos
■ Neurônios entéricos
➢ Funções do SNS: Embora continuamente
ativa em algum grau (p. ex., na
manutenção do tônus do leito vascular), a
divisão simpática tem a propriedade de
adequar a resposta às situações
estressantes, como trauma, medo,
hipoglicemia, frio e exercício (Fig. 3.3).
■ Efeitos da estimulação da divisão
simpática: os efeitos da estimulação do
simpático são o aumento da frequência
cardíaca e da pressão arterial, a
mobilização de reservas de energia do
organismo e o aumento do fluxo
sanguíneo para os músculos e o
coração, desviando-o da pele e dos
outros órgãos internos.
● A estimulação simpática resulta em
dilatação das pupilas e dos
brônquios (Fig. 3.3). Ela também
afeta a motilidade GI e a função da
bexiga e dos órgãos sexuais.
■ Reação de luta ou fuga: As alterações
experimentadas pelo organismo
durante emergências são referidas
como reações de luta ou fuga (Fig. 3.4).
Essas reações são iniciadas tanto por
ativação simpática direta dos órgãos
efetores quanto por estimulação da
medula suprarrenal, liberando
epinefrina e, em menor extensão,
norepinefrina. Os hormônios liberados
pela medula suprarrenal entram na
circulação sanguínea e promovem
resposta nos órgãos efetores, que
contêm receptores adrenérgicos. O
sistema nervoso simpático tende a
funcionar como uma unidade e, com
frequência, descarrega como um
sistema completo – por exemplo,
durante um exercício intenso ou em
reações de medo (Fig. 3.4). Esse
sistema, com sua distribuição difusa das
fibras pós-ganglionares, está envolvido
com uma ampla variedade de
atividades fisiológicas. Embora não seja
essencial para a vida, é um sistema
importante que prepara o organismo
para lidar com situações incertas e
estímulos inesperados.
➢ Funções do SNP: a divisão parassimpática
está envolvida com a manutenção da
homeostasia do organismo. Ela é essencial
para a vida, pois mantém funções
corporais essenciais como a digestão e
eliminação de resíduos.
■ A divisão parassimpática geralmente
atua para opor ou equilibrar as ações
da divisão simpática e, em geral,
predomina sobre o sistema simpático e
situações de “repouse e digira”. Ao
contrário do sistema simpático, o
parassimpático nunca “descarrega”
como um sistema completo. Se isso
acontecer, ele produz sintomas
massivos, indesejáveis e desagradáveis,
como micção e defecação involuntária.
■ As fibras parassimpáticas que inervam
órgãos específicos tais como intestinos,
coração ou olhos são ativadas
separadamente, e o sistema funciona
afetando esses órgãos individualmente.
❖ SINALIZAÇÃO QUÍMICA ENTRE AS
CÉLULAS
➢ A neurotransmissão no SNA é um exemplo
de um processo mais geral de sinalização
química entre as células. Além da
neurotransmissão, outros tipos de
sinalização química incluem a secreção de
hormônios e a liberação de mediadores
locais (Fig. 3.7).
■ Hormônios:
● Células endócrinas especializadas
secretam hormônios na corrente
sanguínea, por meio da qual se
distribuem pelo organismo
exercendo efeitos em células-alvo
amplamente distribuídas
■ Mediadores locais:
● A maioria das células do organismo
secreta substâncias químicas que
atuam localmente, ou seja, nas
células do seu ambiente imediato.
● Como esses sinalizadores químicos
são destruídos ou removidos
rapidamente, eles não entram na
circulação e não são distribuídos
pelo organismo.
● A histamina e as prostaglandinas são
exemplos de mediadores locais.
■ Neurotransmissores
● A comunicação entre os neurônios –
e entre os neurônios e os órgãos
efetores – ocorre por meio da
emissão de sinais químicos
específicos (neurotransmissores)
pelos terminais nervosos. Essa
liberação é desencadeada pela
chegada do potencial de ação no
terminal nervoso, levando à
despolarização. Um aumento no Ca2+
intracelular inicia a fusão das
vesículas sinápticas com a
membrana pré-sináptica e a
liberação do seu conteúdo.
● Os neurotransmissores difundem-se
rapidamente pela fenda ou pelo
espaço sináptico (sinapse) entre os
neurônios e combinam-se com
receptores específicos na célula
pós-sináptica (alvo).
● Receptores de membrana: Todos os
neurotransmissores e a maioria dos
hormônios e mediadores locais são
muito hidrofílicos para penetrar a
camada bimolecular lipídica das
membranas plasmáticas das
células-alvo. Então, o sinal é
mediado pela ligação a receptores
específicos na superfície celular dos
órgãos-alvo.
OBS: O receptor é definido como um local de
reconhecimento de uma substância. Ele
apresenta especificidade de ligação e é
acoplado a processos que, por fim, provocam
uma resposta. A maioria dos receptores é
proteína.
● Tipos de neurotransmissores:
Embora mais de 50 moléculas
si-analizadoras tenham sido
identificadas no sistema nervoso,
norepinefrina (e epinefrina),
acetilcolina, dopamina, serotonina,
histamina e ácido γ-aminobutírico
(GABA) estão envolvidos mais
comumente com as ações dos
fármacos terapeuticamente úteis.
Cada uma dessas substâncias
sinalizadoras se liga a uma família
específica de receptores. A
acetilcolina e a norepinefrina são os
principais sinalizadores químicos no
SNA, e uma ampla variedade de
neurotransmissores funciona no
SNC. A fibra nervosa autônoma pode
ser divididaem dois grupos com
base no tipo de neurotransmissor
liberado.
◆ Acetilcolina: Se a transmissão é
mediada pela acetilcolina, o
neurônio é denominado
colinérgico (Fig. 3.8). A
acetilcolina intermedeia a
transmissão do impulso nervoso
por meio dos gânglios autônomos
nos sistemas nervoso simpático e
parassimpático. Ela é a
neurotransmissora na medula da
suprarrenal. A transmissão dos
nervos pós-ganglionares
autônomos para órgãos efetores
no sistema parassimpático e para
alguns órgãos do sistema
simpático também envolve a
liberação de acetilcolina. No
sistema nervoso somático, a
transmissão na junção
neuromuscular (ou seja, entre a
fibra nervosa e o músculo
voluntário) também é colinérgica
(Fig. 3.8).
◆ Norepinefrina e epinefrina:
Quando a norepinefrina e a
epinefrina são os
neurotransmissores, a fibra é
denominada adrenérgica (Fig.
3.8). No sistema simpático, a
norepinefrina intermedeia a
transmissão dos impulsos dos
nervos pós-ganglionares
autônomos para o órgão efetor.
(Nota: poucas fibras simpáticas,
como aquelas envolvidas na
sudorese, são colinérgicas, e,
para simplificação, elas não são
representadas na Fig. 3.8.).
❖ TRANSDUÇÃO DO SINAL NA CÉLULA
EFETORA
➢ A ligação dos sinalizadores químicos aos
receptores ativa processos enzimáticos no
interior da membrana celular. No final,
esses processos resultam em uma
resposta celular, como fosforilação de
proteínas intracelulares ou alterações na
condutividade de canais iônicos. O
neurotransmissor pode ser imaginado
como um sinal, e o receptor, como
detector do sinal e transdutor. Moléculas
segundas mensageiras, produzidas em
resposta à ligação do neurotransmissor,
traduzem o sinal extracelular em uma
resposta que pode ser propagada mais
adiante ou amplificada no interior da
célula. Cada componente serve como um
elo na comunicação entre eventos
extracelulares e alterações químicas no
interior da célula.
➢ Receptores de membrana que afetam a
permeabilidade iônica (receptores
ionotrópicos)
■ Os receptores de neurotransmissores
são proteínas de membrana que
disponibilizam o local de ligação que
reconhece e responde à molécula
neurotransmissora.
■ Alguns receptores, como os nicotínicos
pós-sinápticos nas células musculares
esqueléticas, estão ligados diretamente
a canais iônicos de membrana. Por isso,
a ligação do neurotransmissor ocorre
rapidamente (em fração de
milissegundos) e afeta diretamente a
permeabilidade iônica (Fig. 3.9A). Esses
tipos de receptores são conhecidos
como receptores ionotrópicos.
➢ Receptores de membrana acoplados a
segundos mensageiros (receptores
metabotrópicos)
■ Vários receptores não são acoplados
diretamente a canais iônicos. Nesses
casos, o receptor sinaliza o
reconhecimento da ligação de um
neurotransmissor, iniciando uma série
de reações, que no final resultam em
uma resposta intracelular específica.
■ Moléculas segundas mensageiras –
assim denominadas porque intervêm
entre a mensagem inicial
(neurotransmissor ou hormônio) e o
efeito final na célula – são parte de uma
cascata de eventos que traduz a ligação
do neurotransmissor em uma resposta
celular, em geral, com a intervenção de
uma proteína G. Os dois segundos
mensageiros mais amplamente
reconhecidos são os sistemas
adenililciclase e cálcio-fosfatidilinositol
(Fig. 3.9B, C).
■ Os receptores acoplados ao sistema de
segundo mensageiro são denominados
receptores metabotrópicos.
■ Os receptores muscarínicos e
adrenérgicos são exemplos de
receptores metabotrópicos.
Agonista colinérgicos
❖ Neurônio colinérgico
➢ A fibra pré-ganglionar que termina na
suprarrenal, o gânglio autônomo (tanto
parassimpático como simpático) e as fibras
pós-ganglionares da divisão
parassimpática usam ACh como
neurotransmissor (Fig. 4.2).
➢ A divisão pós-ganglionar simpática das
glândulas sudoríparas também usa ACh.
➢ Além disso, neurônios colinérgicos
inervam os músculos do sistema simpático
e também desempenham função
importante no sistema nervoso central
(SNC).
➢ Neurotransmissão nos neurônios
colinérgicos
■ A neurotransmissão nos neurônios
colinérgicos envolve seis etapas
sequenciais: 1) síntese, 2)
armazenamento, 3) liberação, 4) ligação
da ACh ao receptor, 5) degradação do
neurotransmissor na fenda sináptica, e
6) reciclagem de colina e acetato (Fig.
4.3).
● Síntese de ACh: a colina é
transportada do líquido extracelular
para o citoplasma do neurônio
colinérgico por um sistema
carregador dependente de energia
que cotransporta sódio e pode ser
inibido por hemicolínio.
OBS: a colina tem um nitrogênio quaternário e
carrega permanentemente uma carga
positiva; dessa forma, não consegue
difundir-se através da membrana.
◆ A captação da colina é o passo
limitante da síntese de ACh. A
colina-acetiltransferase catalisa a
reação da colina com a
acetilcoenzima A (CoA) para
formar ACh (um éster) no citosol.
● Armazenamento da ACh em
vesículas: A ACh é empacotada em
vesículas pré-sinápticas por um
processo de transporte ativo
acoplado ao efluxo de prótons. A
vesícula madura contém não só ACh,
mas também trifosfato de adenosina
(ATP) e proteoglicano. A
cotransmissão nos neurônios
autônomos é uma regra, e não
exceção. Isso significa que a maioria
das vesículas contém o
neurotransmissor primário (neste
caso, a ACh) e o cotransmissor que
aumenta ou diminui o efeito do
neurotransmissor primário.
● Liberação da ACh: Quando um
potencial de ação, propagado por
canais de sódio
voltagem-dependentes, chega ao
terminal nervoso, abrem-se canais
de cálcio voltagem-dependentes na
membrana pré-sináptica, causando
um aumento na concentração de
cálcio intracelular. Níveis elevados de
cálcio promovem a fusão das
vesículas sinápticas com a
membrana celular e a liberação do
seu conteúdo no espaço sináptico.
Essa liberação pode ser bloqueada
pela toxina botulínica. Em contraste,
a toxina da aranha viúva-negra
provoca a liberação de toda a ACh
armazenada nas vesículas,
esvaziando-a na fenda sináptica.
● Ligação com o receptor: A Ach
liberada das vesículas sinápticas
difunde-se através do espaço
sináptico e se liga a receptores
pós--sinápticos na célula-alvo, ao
receptor pré-sináptico na membrana
do neurônio que liberou a Ach ou a
outros receptores-alvo
pré-sinápticos. Os receptores
pós-sinápticos colinérgicos na
superfície dos órgãos efetores são
divididos em duas classes:
muscarínicos e nicotínicos (Fig. 4.2).
A ligação ao receptor leva a uma
resposta fisiológica no interior da
célula, como o início de um impulso
nervoso na fibra pós-ganglionar ou a
ativação de enzimas específicas nas
células efetoras mediadas por
moléculas segundas mensageiras.
● Degradação da ACh: O sinal no local
efetor pós-juncional termina
rapidamente devido à hidrólise da
ACh pela acetilcolinesterase (AChE),
formando colina e acetato na fenda
sináptica (Fig. 4.3).
OBS: a butirilcolinesterase, às vezes
denominada pseudocolinesterase, é
encontrada no plasma, mas não desempenha
função significativa na terminação do efeito
da ACh na sinapse.)
● Reciclagem da colina: a colina pode
ser recaptada por um sistema de
captação de alta afinidade acoplado
ao sódio que transporta a molécula
de volta para o neurônio. Ali, ela é
acetilada em ACh, que é armazenada
até a liberação por um potencial de
ação subsequente.
❖ Receptores colinérgicos (colinoceptores)
➢ Duas famílias de receptores colinérgicos,
designados muscarínicos e nicotínicos,
podem ser diferenciadas entre si com base
em suas diferentes afinidades para
fármacos que mimetizam a ação da ACh
(fármacos colinomiméticos).
➢ Receptores muscarínicos: os receptores
muscarínicos pertencem à classe dos
receptores acoplados à proteína G
(receptores metabotrópicos).
■ Esses receptores, além de se ligarem à
ACh, reconhecem a muscarina, um
alcaloide que está presente em certos
cogumelos venenosos. Porém, os
receptores muscarínicos apresentam
baixa afinidade pela nicotina (Fig. 4.4A).
■ Há cinco subclasses de receptores
muscarínicos. Contudo, somente os
receptores M1, M2 e M3 foram
caracterizados funcionalmente.
■ Localização dos receptores
muscarínicos: esses receptores selocalizam em gânglios do sistema
nervoso periférico e em órgãos
efetores autônomos, como coração,
músculos lisos, cérebro e glândulas
exócrinas. Embora os cinco subtipos
sejam encontrados nos neurônios,
receptores M1 também são encontrados
nas células parietais gástricas; M2, nas
células cardíacas e nos músculos lisos;
e M3, na bexiga, nas glândulas
exócrinas e no músculo liso.
OBS: Fármacos com ações muscarínicas
preferencialmente estimulam receptores
muscarínicos nesses tecidos, mas, em
concentrações elevadas, podem mostrar
alguma atividade em receptores nicotínicos.
■ Mecanismos de transdução do sinal
pela ACh: inúmeros mecanismos
moleculares diferentes transmitem o
sinal gerado na ocupação do receptor
pela ACh.
● Por exemplo, quando os receptores
M1 ou M3 são ativados, o receptor
sofre uma mudança conformacional
e interage com uma proteína G,
designada Gq, a qual, por sua vez,
ativa a fosfolipase C. Isso leva à
produção de segundos mensageiros
trifosfato (1,4,5) de inositol (IP3) e
diacilglicerol (DAG). O IP3 causa
aumento no Ca2+ intracelular. O
cálcio, então, pode estimular ou inibir
enzimas ou causar hiperpolarização,
secreção ou contração. O DAG ativa
a proteinocinase C, uma enzima que
fosforila inúmeras proteínas no
interior da célula.
● Em contraste, a ativação do subtipo
M 2 no músculo cardíaco estimula a
proteína G, denominada Gi, a qual
inibe a adenililciclase e aumenta a
condutância do K+. O coração
responde diminuindo a velocidade e
a força de contração.
■ Agonistas muscarínicos: a pilocarpina é
um exemplo de agonista muscarínico
não seletivo usado no tratamento da
xerostomia e do glaucoma. Atualmente,
são feitos esforços para desenvolver
agonistas e antagonistas muscarínicos
que atuem em subtipos específicos de
receptores. Agonistas dos receptores
M1 são investigados para o tratamento
da doença de Alzheimer, e antagonistas
dos receptores M3, para o tratamento da
doença pulmonar obstrutiva crônica.
(Nota: na atualidade, nenhum fármaco
clinicamente importante interage
apenas com receptores M4 e M5 .)
➢ Receptores nicotínicos: os receptores
nicotínicos, além de ligarem a ACh,
reconhecem a nicotina, mas têm baixa
afinidade pela muscarina (Fig. 4.4B). O
receptor nicotínico é composto de cinco
subunidades e funciona como um canal
iônico disparado pelo ligante. A ligação
de duas moléculas de ACh provoca uma
alteração conformacional que permite a
entrada de íons sódio, resultando na
despolarização da célula efetora. A
nicotina em concentração baixa estimula o
receptor; em concentração alta, o
bloqueia.
■ Os receptores nicotínicos estão
localizados no SNC, na supra-renal,
nos gânglios autônomos e na junção
neuromuscular (JNM) nos músculos
esqueléticos. Aqueles localizados na
JNM algumas vezes são designados NM,
e os outros, NN. Os receptores
nicotínicos dos gânglios autônomos
diferem daqueles situados na JNM. Por
exemplo, os receptores ganglionares
são bloqueados seletivamente pela
mecamilamina, ao passo que os
receptores da JNM são bloqueados
especificamente pelo atracúrio.
❖ Agonistas colinérgicos de ação direta
➢ Os agonistas colinérgicos mimetizam os
efeitos da ACh ligando-se diretamente
aos colinoceptores (muscarínicos ou
nicotínicos). Estes fármacos podem ser
classificados em dois grupos: 1) ésteres da
colina endógenos, que incluem a ACh e
ésteres sintéticos de colina, como o
carbacol e o betanecol; e 2) alcaloides de
ocorrência natural, como a nicotina e a
pilocar-pina (Fig. 4.5). Todos os fármacos
colinérgicos de ação direta têm efeitos
mais prolongados do que a ACh. Alguns
dos fármacos terapeuticamente mais úteis
(pilocarpina e betanecol) se ligam
preferencialmente aos receptores
muscarínicos, e algumas vezes são
referidos como fármacos muscarínicos
➢ Acetilcolina: é um composto amônio
quaternário que não consegue penetrar
membranas. Embora seja o
neurotransmissor de nervos
parassimpáticos e somáticos, bem como
dos gânglios autônomos, não tem
importância terapêutica, devido à sua
multiplicidade de ações (que provoca
efeitos difusos) e à sua rápida inativação
pelas colinesterases. A ACh tem atividade
muscarínica e nicotínica.
■ Diminuição da frequência e do débito
cardíaco: mimetizam efeitos da
estimulação vagal.
■ Diminuição da PA: causa vasodilatação.
A Ach ativa receptores M3 situados nas
células endoteliais que cobrem o
músculo liso dos vasos sanguíneos.
■ Outras ações:
● TGI: aumento da secreção salivar e
da secreção e motilidade intestinal
● TGU: aumento do tônus do músculo
detrusor, causando micção.
● Olho: contração do músculo ciliar e o
esfíncter da pupila causando miose
(constrição acentuada da pupila)
➢ Pilocarpina: O alcaloide pilocarpina é uma
amina terciária e resiste à hidrólise pela
AChE. Comparado com a ACh e seus
derivados, a pilocarpina é muito menos
potente; porém, por não possuir carga
elétrica, penetra no SNC nas dosagens
terapêuticas. A pilocarpina apresenta
atividade muscarínica e é usada
primariamente em oftalmologia.
❖ Agonistas colinérgicos de ação indireta:
anticolinesterásicos (reversíveis)
➢ A AChE é uma enzima que
especificamente hidrolisa a ACh a acetato
e colina e, dessa forma, termina com sua
ação. Localiza-se no terminal nervoso,
onde está ligada à membrana pré e
pós-sináptica. Os inibidores da AChE
(fármacos anticolinesterásicos, ou
inibidores da colinesterase) promovem
ações colinérgicas indiretamente,
prevenindo a degradação da ACh. Isso
resulta em acúmulo de ACh na fenda
sináptica (Fig. 4.8). Portanto, esses
fármacos podem provocar uma resposta
em todos os colinoceptores do organismo,
incluindo os receptores muscarínicos e
nicotínicos do SNA, bem como nas JNMs e
no cérebro. Os inibidores reversíveis da
AChE podem ser classificados como
fármacos de ação curta ou intermediária.
➢ Neostigmina
■ A neostigmina é um fármaco sintético
que também é um éster do ácido
carbônico e inibe reversivelmente a
AChE de forma similar à da
fisostigmina.
● Ações: Ao contrário da fisostigmina,
a neostigmina tem um nitrogênio
quaternário; por isso, ela é mais
polar, é pouco absorvida no TGI e
não entra no SNC. Seu efeito nos
músculos esqueléticos é maior do
que o da fisostigmina e pode
estimular a contratilidade antes de
paralisá-la. A neostigmina tem uma
duração de ação intermediária, em
geral 30 minutos a 2 horas.
● Usos terapêuticos: A neostigmina é
usada para estimular a bexiga e o
TGI, e também como antagonista de
fármacos bloqueadores musculares
competitivos (usado no paciente
cirúrgico para voltar da “anestesia”).
A neostigmina é usada ainda no
tratamento sintomático da miastenia
grave.
➢ Piridostigmina e ambenônio: a
piridostigmina e o ambenônio são outros
inibidores da colinesterase usados no
tratamento crônico da miastenia grave.
Suas durações de ação são intermediárias
(3-6 horas e 4-8 horas, respectivamente),
mas mais longas do que a da neostigmina.
❖ Antagonista colinérgico: antagonista
colinérgico é um termo geral para os
fármacos que se ligam aos colinoceptores
(muscarínicos ou nicotínicos) e previnem os
efeitos da acetilcolina (ACh) ou outros
agonistas colinérgicos.
➢ Os fármacos deste grupo clinicamente
mais úteis são os bloqueadores seletivos
dos receptores muscarínicos.
■ São denominados comumente de
fármacos anticolinérgicos (um termo
impróprio, pois antagonizam apenas os
receptores muscarínicos), fármacos
antimuscarínicos (termo mais preciso)
ou parassimpaticolíticos. Os efeitos da
inervação parassimpática são
interrompidos, e as ações da
estimulação simpática ficam sem
oposição.
➢ Um segundo grupo de fármacos, os
bloqueadores ganglionares, mostra
preferência pelos receptores nicotínicos
dos gânglios simpáticos e parassimpáticos.
Clinicamente, são os fármacos menos
importantes entre os anticolinérgicos.
➢ Uma terceira família de compostos, os
bloqueadores neuromusculares (BNMs)
(principalmente antagonistas nicotínicos),
interferem com a transmissão dos impulsos
eferentes aos músculos esqueléticos.
Esses fármacos são empregados como
adjuvantes que relaxam a musculatura
esquelética na anestesia, durantea
cirurgia, na intubação e em vários
procedimentos ortopédicos.
➢ Atropina
■ A atropina é um alcaloide amina
terciária da beladona com alta
afinidade pelos receptores
muscarínicos.
■ Liga-se competitivamente à ACh e
impede sua ligação a esses receptores
(Fig. 5.3). A atropina atua central e
perifericamente. Em geral, seus efeitos
duram cerca de 4 horas, exceto quando
é aplicada topicamente no olho, onde
seu efeito pode durar dias. Os órgãos
neuroefetores têm sensibilidade
variável à atropina. Os efeitos inibidores
mais intensos ocorrem nos brônquios e
nas secreções de suor e saliva (Fig. 5.4).
■ Ações:
● Olho: A atropina bloqueia toda a
atividade muscarínica no olho,
resultando em midríase persistente
(dilatação da pupila), ausência de
resposta à luz e cicloplegia
(incapacidade de focar a visão para
perto). Em pacientes com glaucoma
de ângulo fechado, a pressão
intraocular pode aumentar
perigosamente.
● Trato gastrintestinal (TGI): A
atropina pode ser usada como
antiespasmódico para reduzir a
atividade do TGI.
● Sistema cardiovascular: A atropina
produz efeitos divergentes no
sistema cardiovascular, dependendo
da dose.
● Secreções: a atropina bloqueia os
receptores muscarínicos nas
glândulas salivares, produzindo
xerostomia (secura da boca). As
glândulas salivares são muito
sensíveis à atropina. As glândulas
sudoríparas e lacrimais são afetadas
de modo similar.
■ Usos terapêuticos:
● Oftálmico: no olho, a atropina tópica
exerce efeito midriático e
cicloplégico, permitindo a
mensuração de erros de refração
sem interferência da capacidade
adaptativa do olho. Os
antimuscarínicos de ação mais curta
(ciclopentolato e tropicamida)
substituíram amplamente a atropina
devido à midríase prolongada que
ela provoca (7-14 dias, contra 6-24
horas com os outros fármacos).
● Antiespasmódico: A atropina é
usada como antiespasmódico para
relaxar o TGI.
● Cardiovascular: A atropina é usada
para tratar bradicardias de várias
etiologias.
● Antissecretor: Algumas vezes, a
atropina é usada como
antissecretora para bloquear as
secreções do trato respiratório
superior e inferior, previamente à
cirurgia.
● Antagonista de agonistas
colinérgicos: A atropina é usada no
tratamento da intoxicação com
organofosforados (inseticidas, gases
de nervos), das dosagens excessivas
de anticolinesterásicos usados na
clínica (como a fisostigmina), e de
alguns tipos de envenenamentos por
cogumelos.
● Farmacocinética: A atropina é bem
absorvida, parcialmente
biotransformada no fígado e
eliminada primariamente na urina.
Tem uma meia-vida de cerca de 4
horas.
● Efeitos adversos: Dependendo da
dose, a atropina pode causar
xerostomia, visão turva, sensação de
“areia nos olhos”, taquicardia e
constipação. Os efeitos no SNC
incluem intranquilidade, confusão,
alucinações e delírio, podendo
evoluir para depressão, colapso dos
sistemas circulatório e respiratório e
morte. Dosagens baixas de
inibidores da colinesterase, como a
fisostigmina, podem ser usadas para
neutralizar a toxicidade por atropina.
A atropina também pode causar
incômoda retenção de urina. O
fármaco pode ser perigoso para
crianças, pois elas são sensíveis aos
seus efeitos, em particular ao rápido
aumento da temperatura corporal
que ele pode causar.
➢ Escopolamina
■ A escopolamina – outro alcaloide amina
terciária de origem vegetal – produz
efeitos periféricos similares aos da
atropina. Contudo, a escopolamina tem
maior ação no SNC (ao contrário da
atropina, os efeitos do SNC são
observados em dosagens terapêuticas)
e duração de ação mais longa. Ela
apresenta algumas ações especiais,
como indicado a seguir.
■ Ações: A escopolamina é um dos
fármacos anticinetóticos mais eficazes
disponíveis (Fig. 5.5). Ela também tem o
efeito incomum de bloquear a memória
de curta duração. Ao contrário da
atropina, a escopolamina produz
sedação, mas, em doses mais elevadas,
pode produzir excitação. Ela pode
causar euforia e é sujeita a abuso.
■ Usos terapêuticos: O uso terapêutico
da escopolamina é limitado à
prevenção da cinetose e de náuseas e
emeses pós-cirúrgicas. Contra a
cinetose, está disponível como adesivo
tópico, eficaz por até 3 dias.
OBS: como ocorre com todos os fármacos
usados contra a cinetose, a escopolamina é
muito mais eficaz para prevenir do que para
tratar o enjoo em andamento.)
■ Farmacocinética e efeitos adversos:
Esses aspectos são similares aos da
atropina.
➢ Os pacientes com DPOC, uma condição
mais frequente em pacientes mais velhos,
sobretudo fumantes crônicos, se
beneficiam de broncodilatadores, em
especial agentes antimuscarínicos.
Ipratrópio, tiotrópio e aclidínio (ver Figura
8-2), análogos sintéticos da atropina, são
usados como fármacos inalatórios na
DPOC. A via de administração em aerossol
tem a vantagem da concentração máxima
no tecido-alvo brônquico com efeitos
sistêmicos reduzidos.
❖ Bloqueadores neuromusculares
➢ Os BNMs bloqueiam a transmissão
colinérgica entre o terminal nervoso
motor e o receptor nicotínico no músculo
esquelético (ver Fig. 5.2). Eles possuem
alguma similaridade química com ACh e
atuam como antagonistas (tipo não
despolarizante) ou como agonistas (tipo
despolarizante) nos receptores da placa
motora da JNM.
■ Os BNMs são úteis clinicamente
durante cirurgias para facilitar a
intubação endotraqueal e oferecer
relaxamento muscular completo em
doses anestésicas baixas, permitindo
recuperação mais rápida da anestesia e
diminuindo a depressão respiratória
pós-cirúrgica.
➢ Bloqueadores não despolarizantes
(competitivos)
■ O primeiro fármaco conhecido capaz de
bloquear a JNM foi o curare, usado
pelos caçadores nativos da América do
Sul na região amazônica para paralisar
a caça. Na sequência se deu o
desenvolvimento da tubocurarina, mas
ela foi substituída por outros fármacos
com menos efeitos adversos, como
cisatracúrio, pancurônio, rocurônio e
vecurônio. Os fármacos BNMs
aumentaram significativamente a
segurança da anestesia, pois passou a
ser necessário menos anestésico para
obter relaxamento muscular, permitindo
ao paciente se recuperar mais rápida e
completamente após a cirurgia. Os
BNMs não devem ser usados como
substitutos de anestesia
inadequadamente profunda.
● Mecanismo de ação:
◆ Doses baixas: Os fármacos não
despolarizantes bloqueiam
competitivamente a ACh nos
receptores nicotínicos (Fig. 5.9).
Isto é, eles competem com a ACh
pelo receptor sem estimulá-lo.
Assim, esses fármacos impedem a
despolarização da membrana da
célula muscular e inibem a
contração muscular. A ação
competitiva pode ser superada
pela administração de inibidores
da colinesterase, como
neostigmina e edrofônio, que
aumentam a concentração de
ACh na JNM.
◆ Doses elevadas: Os
bloqueadores não
despolarizantes podem bloquear
os canais iônicos na placa
motora. Isso leva a um
enfraquecimento adicional na
transmissão neuromuscular,
reduzindo, assim, a possibilidade
de os inibidores da colinesterase
reverterem a ação dos
bloqueadores não
despolarizantes. Com o bloqueio
completo, o músculo não
responde à estimulação elétrica
direta.
➢ Fármacos despolarizantes
■ Os fármacos bloqueadores
despolarizantes atuam por
despolarização da membrana
plasmática da fibra muscular,
similarmente à ação da ACh.
Entretanto, esses fármacos são mais
resistentes à degradação pela
acetilcolinesterase (AChE) e, assim,
despolarizam as fibras musculares de
modo mais persistente.
■ A succinilcolina é o único relaxante
muscular despolarizante usado
atualmente.
■ Mecanismo de ação: O bloqueador
neuromuscular despolarizante
succinilcolina liga-se ao receptor
nicotínico e atua como a ACh,
despolarizando a junção neuromuscular
(Fig. 5.12). Diferentemente da ACh, que
é destruída instantaneamente pela
AChE, o fármaco despolarizante
persiste em concentração elevada na
fenda sináptica, permanecendo fixado
ao receptor por um tempo maior e
causando uma estimulação constante
do receptor.
OBS: a duração da ação da succinilcolina
depende da sua difusão da placa motora e da
hidrólise pela pseudocolinesterase
plasmática. Variantes genéticas nas quais os
níveis de pseudocolinesteraseplasmática são
baixos ou ausentes apresentam paralisia
neuromuscular prolongada.
● O fármaco despolarizante
inicialmente causa a abertura do
canal de sódio associado ao
receptor nicotínico, o que resulta na
despolarização do receptor (fase I).
Isso leva a abalos contráteis
transitórios do músculo
(fasciculações). A ligação persistente
torna o receptor incapaz de
transmitir impulsos adicionais. Com o
tempo, a despolarização contínua dá
origem a uma repolarização gradual
quando o canal de sódio se fecha ou
é bloqueado. Isso causa resistência à
despolarização (fase II) e paralisia
flácida.
■ Ações: Como ocorre com os
bloqueadores competitivos, os
músculos respiratórios são paralisados
por último. A succinilcolina inicialmente
provoca breves fasciculações no
músculo, causando dor muscular. Isso
pode ser evitado com a administração
prévia de pequena dose de bloqueador
neuromuscular não despolarizante,
antes da succinilcolina. Em geral, a
duração da ação da succinilcolina é
extremamente curta, devido à rápida
hidrólise pela pseudocolinesterase.
Contudo, a succinilcolina que alcança a
JNM não é biotransformada pela AChE,
permitindo que o fármaco se ligue ao
receptores nicotínicos. A sua
redistribuição ao plasma é necessária
para a biotransformação (a vantagem
terapêutica dura poucos minutos).
■ Usos terapêuticos: Devido ao rápido
início, a succinilcolina é útil quando é
necessária intubação endotraqueal
rápida durante a indução da anestesia
(a ação rápida é essencial quando a
aspiração do conteúdo gástrico deve
ser evitada durante a intubação). Ela
também é usada durante tratamento
com choque eletroconvulsivo.
■ Efeitos adversos:
● HIpertermia
● Apneia: pacientes deficiente de
colinesterase plasmática ou que tem
uma forma atípica da enzima pode
levar à apneia prolongada devido à
paralisia do diafragma.
● Hiperpotassemia: A succinilcolina
aumenta a liberação de potássio das
reservas intracelulares. Isso é
particularmente perigoso em
pacientes queimados ou com lesão
tecidual extensa, nos quais o
potássio é perdido rapidamente
pelas células.
Agonistas adrenérgicos
❖ Os fármacos adrenérgicos atuam em
receptores que são estimulados pela
norepinefrina (noradrenalina) ou pela
epinefrina (adrenalina). Esses receptores são
denominados receptores adrenérgicos ou
adrenoceptores.
❖ Os fármacos adrenérgicos que ativam os
receptores adrenérgicos são denominados
simpaticomiméticos, e os que bloqueiam a
ativação dos receptores adrenérgicos são os
simpaticolíticos. Alguns simpaticomiméticos
ativam diretamente os receptores
adrenérgicos (agonistas de ação direta),
enquanto outros atuam indiretamente,
aumentando a liberação ou bloqueando a
recaptação de norepinefrina (agonistas de
ação indireta).
❖ Neurônio adrenérgico
➢ Os neurônios adrenérgicos liberam
norepinefrina como neurotransmissor
primário. Esses neurônios são encontrados
no sistema nervoso central (SNC) e
também no sistema nervoso simpático,
onde servem de ligação entre os gânglios
e os órgãos efetores.
➢ Os fármacos adrenérgicos atuam em
receptores adrenérgicos localizados no
neurônio na pré-sinapse ou no órgão
efetor pós-sináptico.
➢ Neurotransmissão nos neurônios
adrenérgicos
■ A neurotransmissão nos neurônios
adrenérgicos é muito similar à descrita
para os neurônios colinérgicos, exceto
que o neurotransmissor é a
norepinefrina, em vez de a ACh. A
neurotransmissão envolve as seguintes
etapas: síntese, armazenamento,
liberação e ligação da norepinefrina
com o receptor, seguido da remoção do
neurotransmissor da fenda sináptica
(Fig. 6.3).
■ Síntese de norepinefrina: A tirosina é
transportada para dentro do neurônio
adrenérgico por um carregador, onde é
hidroxilada em di-hidroxifenilalanina
(Dopa) pela tirosina hidroxilase. Esta é a
etapa adrenérgicos localizados no
neurônio na pré-sinapse ou no órgão
efetor pós-sináptico que limita a
velocidade na formação de
norepinefrina. Então a Dopa é
descarboxilada pela enzima
descarboxilase de L-aminoácido
aro-mático, formando dopamina no
neurônio pré-sináptico.
■ Armazenamento da norepinefrina em
vesículas: A dopamina, então, é
transportada para dentro de vesículas
sinápticas por um sistema transportador
de aminas. Esse sistema é bloqueado
pela reserpina. Em seguida, a dopamina
é hidroxilada pela enzima dopamina
hidroxilase, formando norepinefrina.
■ Liberação de norepinefrina: A chegada
do potencial de ação na junção
neuromuscular inicia a entrada de íons
cálcio do líquido extracelular para o
axoplasma. O aumento no cálcio
promove a fusão das vesículas
sinápticas com a membrana celular,
que sofrem exocitose para expelir seu
conteúdo na sinapse. Fármacos como a
guanetidina bloqueiam essa liberação.
■ Ligação aos receptores: A
norepinefrina liberada das vesículas
sinápticas difunde-se para o espaço
sináptico e se liga aos receptores
pós-sinápticos no órgão efetor ou aos
receptores pré-sinápticos no terminal
nervoso. A ligação da norepinefrina aos
receptores inicia uma cascata de
eventos no interior da célula, resultando
na formação do segundo mensageiro
intracelular, que atua como
intermediário (transdutor) na
comunicação entre o neurotransmissor
e a ação gerada no interior da célula
efetora. Receptores adrenérgicos usam
o monofosfato cíclico de adenosina
(AMPc) como segundo mensageiro e o
ciclo do fosfatidilinositol para
transduzir o sinal em um efeito. A
norepinefrina também se liga a
receptores pré-sinápticos
(principalmente do subtipo α2) que
modulam a liberação do
neurotransmissor.
■ Remoção da norepinefrina: A
norepinefrina pode 1) difundir para fora
do espaço sináptico e entrar na
circulação sistêmica; 2) ser
metabolizada a metabólitos inativos
pela catecol-O-metiltransferase (COMT)
no espaço sináptico; ou 3) sofrer
captação de volta para o neurônio. A
captação pela membrana neuronal
envolve um transportador de
norepinefrina dependente de
sódio-cloreto (Na+/Cl-) (NET) que pode
ser inibido pelos antidepressivos
tricíclicos como a imipramina, pelos
inibidores da captação de serotonina e
norepinefrina como a duloxetina, ou
pela cocaína (Fig. 6.3). O mecanismo de
captação da norepinefrina para o
interior do neurônio pré-sináptico é o
mecanismo primário para terminar seus
efeitos.
■ Possíveis destinos da norepinefrina
captada: Logo que a norepinefrina
entra no citoplasma do neurônio
adrenérgico, ela pode ser captada para
o interior das vesículas sinápticas
através do sistema transportador de
aminas e ser sequestrada para
liberação por outro potencial de ação,
ou pode permanecer no citoplasma em
um pool protegido. Alternativamente, a
norepinefrina pode ser oxidada pela
monoaminoxidase (MAO), presente na
mitocôndria neuronal.
➢ Receptores adrenérgicos
(adrenoceptores)
■ No sistema nervoso simpático, várias
classes de adrenoceptores podem ser
diferenciadas farmacologicamente.
Duas famílias de receptores,
designadas α e β, são classificadas com
base nas suas respostas aos agonistas
adrenérgicos epinefrina, norepinefrina e
isoproterenol. Cada um desses
receptores principais tem um número
específico de subtipos de receptores
identificados. Alterações na estrutura
primária dos receptores influenciam sua
afinidade para vários fármacos.
● Adrenoceptores α: apresentam
respostas fracas ao agonista
sintético isoproterenol, mas
respondem às catecolaminas
naturais epinefrina e norepinefrina
(Fig. 6.4). Para os α-receptores, a
ordem de potência e afinidade é
epinefrina ≥ norepinefrina >>
isoproterenol. Os adrenoceptores α
são subdivididos em dois grupos, α1
e α2, com base nas suas afinidades
por agonistas e α-bloqueadores. Por
exemplo, os α1-receptores têm maior
afinidade por fenilefrina do que os
receptores α2 . Ao contrário, a
clonidina se liga seletivamente aos
receptores α2 e tem menor efeito
nos receptores α1.
◆ Receptores α1: Estes receptores
estão presentes na membrana
pós-sináptica dos órgãos efetores
e intermedeiam vários dos efeitos
clássicos – originalmente
designados como α-adrenérgicos
–, envolvendo contração de
músculo liso. A ativação dos
receptores α1 inicia uma série de
reaçõespor meio da fosfolipase
C ativada pela proteína G,
resultando na formação do
segundo mensageiro
inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e de
diacilglicerol (DAG). O IP3 inicia a
liberação de Ca2+ do retículo
endoplasmático para o citosol, e
o DAG ativa outras proteínas no
interior da célula (Fig. 6.5).
◆ Receptores α2: Estes receptores
estão localizados primariamente
nas terminações de nervos
simpáticos pré-sinápticos e
controlam a liberação de
norepinefrina. Quando um nervo
simpático adrenérgico é
estimulado, parte da norepinefrina
liberada “retorna” e reage com os
receptores α2 na membrana
pré-sináptica (Fig. 6.5). A
estimulação dos receptores α2
promove retroalimentação
inibitória e inibe liberação
adicional de norepinefrina do
neurônio adrenérgico estimulado.
Essa ação inibitória serve como
mecanismo local para modular a
saída de norepinefrina quando
há atividade simpática elevada.
OBS: neste caso, ao inibir a saída adicional de
norepinefrina do neurônio adrenérgico, esses
receptores atuam como autorreceptores
inibitórios).
➢ Receptores α2 também são
encontrados em neurônios
pré-sinápticos parassimpáticos.
A norepinefrina liberada do
neurônio simpático
pré-sináptico pode difundir
esses receptores e interagir
com eles, inibindo a liberação
de acetilcolina (ACh). (Nota:
nestes casos, tais receptores
se comportam como
heterorreceptores inibitórios).
➢ Esse é outro mecanismo para
modular a atividade autônoma
em certas áreas. Em contraste
com os receptores α1 , os
efeitos da ligação com os
receptores α2 são mediados
pela inibição da adenililciclase
e pela redução nos níveis
intracelulares de AMPc.
◆ Subdivisões adicionais: Os
receptores α1 e α2 são
classificados adicionalmente em
α1A , α1B , α 1C e α 1D, e em α 2A, α 2Be
α 2C. . Essa classificação estendida
é necessária para entender a
seletividade de alguns fármacos.
Por exemplo, a tansulosina é um
antagonista seletivo de α1A e é
usada para o tratamento da
hiperplasia benigna de próstata.
Ela tem menos efeitos adversos
cardiovasculares porque visa a
receptores do subtipo α1A
encontrados primariamente no
trato urinário e na próstata, e não
afeta o subtipo α1B encontrado nos
vasos sanguíneos.
● Adrenoceptores β: As respostas dos
receptores β diferem dos receptores
α e são caracterizadas por uma
intensa resposta ao isoproterenol,
com pouca sensibilidade para
epinefrina e norepinefrina (Fig. 6.4).
Para os receptores β, a ordem de
potência é isoproterenol > epinefrina
> norepinefrina. Os adrenoceptores
β podem ser subdivididos em três
principais subgrupos, β1 , β2 , e β3 ,
com base nas suas afinidades por
agonistas e antagonistas
adrenérgicos.
◆ Os receptores β1 têm afinidade
praticamente igual por epinefrina
e norepinefrina, e os receptores
β2 têm maior afinidade por
epinefrina do que por
norepinefrina. Assim, tecidos com
predominância de receptores β2
(como os vasos dos músculos
esqueléticos) são particularmente
responsivos aos efeitos da
epinefrina circulante, liberada pela
medula da suprarrenal. Os
receptores β3 estão envolvidos
na lipólise e também em efeitos
no músculo detrusor da bexiga. A
ligação de um neurotransmissor a
qualquer dos três receptores β
resulta na ativação de
adenililciclase e aumenta a
concentração de AMPc no
interior da célula.
● Distribuição dos receptores: Os
órgãos e tecidos inervados
adrenergicamente, em geral, têm um
tipo de receptor predominante. Por
exemplo, os tecidos como os vasos
dos músculos esqueléticos têm os
receptores α1 e β2, mas os β2
predominam. Outros tecidos podem
ter quase exclusivamente um tipo de
receptor. Por exemplo, o coração
contém predominantemente
receptores β1.
● Respostas características mediadas
pelos adrenoceptores: É útil
organizar as respostas fisiológicas à
estimulação adrenérgica de acordo
com o tipo de receptor, pois vários
fármacos estimulam ou bloqueiam
preferencialmente algum tipo. A
Figura 6.6 resume os efeitos mais
proeminentes mediados pelos
adrenoceptores.
◆ Como generalização, a
estimulação de receptores α1
caracteristicamente provoca
vasoconstrição (particularmente
na pele e nas vísceras
abdominais) e aumento na
resistência periférica total e na
pressão arterial.
◆ A estimulação dos receptores β1
causa estimulação cardíaca
(aumento na frequência e na
contratilidade), ao passo que a
estimulação dos receptores β2
produz vasodilatação (no leito
vascular esquelético) e
relaxamento dos músculos lisos.
● Dessensibilização de receptores: A
exposição prolongada às
catecolaminas reduz a sensibilidade
desses receptores, um fenômeno
denominado dessensibilização
(down-regulation). Três mecanismos
tentam explicar o fenômeno: 1)
sequestro dos receptores de forma
que ficam indisponíveis para
interação com o ligante; 2)
dessensibilização, isto é, o
desaparecimento do receptor por
destruição ou por diminuição de
síntese; e 3) incapacidade de
acoplar-se à proteína G, porque o
receptor foi fosforilado no lado
citoplasmático.
➢ Agonistas adrenérgicos de ação direta
■ Salbutamol e terbutalina
● Salbutamol e terbutalina são
fármacos β2 -agonistas de ação
curta usados primariamente como
broncodilatadores e administrados
em um dispositivo inalador de
dosagem controlada (Fig. 6.14). O
salbutamol é o β2 -agonista de ação
curta de escolha no manejo dos
sintomas agudos de asma. A
terbutalina para inalação não está
mais disponível nos EUA, mas
continua em uso em outros países.
Ela é usada também, extrabula
(off-label), como relaxante uterino,
para evitar o parto prematuro. Um
dos efeitos adversos mais comuns é
o tremor, mas os pacientes tendem a
desenvolver tolerância a ele. Outros
efeitos adversos incluem
intranquilidade, apreensão e
ansiedade. Quando esses fármacos
são administrados por via oral,
podem causar taquicardia ou
arritmias (devido à ativação dos
receptores β1 ), especialmente em
pacientes com doença cardíaca
subjacente. Os inibidores da
monoaminoxidase (iMAOs) também
aumentam o risco de efeitos
adversos cardiovasculares, e o uso
simultâneo deve ser evitado.
Antagonistas adrenérgicos
➢ Os antagonistas adrenérgicos (também
denominados bloqueadores adrenérgicos
ou simpaticolíticos) ligam-se aos
adrenoceptores, mas não iniciam os usuais
efeitos intracelulares mediados pelos
receptores. Esses fármacos atuam
ligando-se reversível ou irreversivelmente
aos adrenoceptores, evitando, assim, sua
ativação pelas catecolaminas endógenas.
Como os agonistas, os antagonistas
adrenérgicos são classificados de acordo
com suas afinidades relativas para os
receptores α ou β no sistema nervoso
simpático. Numerosos antagonistas
adrenérgicos têm papéis importantes na
clínica, principalmente para tratar doenças
associadas com o sistema cardiovascular.
➢ Usados para tratamento de hipertensão,
arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca e
glaucoma.
➢ Pode gerar efeitos indesejados como
bradicardia e piora da asma.
❖ Bloqueadores α-adrenérgico
➢ Fármacos que
bloqueiam os
adrenoceptores α
afetam
profundamente a
pressão arterial.
Como o controle
simpático normal
dos vasos ocorre
em grande parte
por ações agonistas nos receptores
α-adrenérgicos, o bloqueio desses
receptores reduz o tônus simpático dos
vasos sanguíneos, resultando em menor
resistência vascular periférica. Isso induz a
taquicardia reflexa resultante da redução
da pressão arterial. A intensidade da
resposta depende do tônus simpático do
indivíduo quando o fármaco é
administrado. (Nota: os receptores β,
incluindo os adrenoceptores β1 cardíacos,
não são afetados pelo bloqueio α.) Os
bloqueadores α-adrenérgicos, como
fenoxibenzamina e fentolamina, têm
aplicações clínicas limitadas.
❖ Bloqueadores β-adrenérgicos
➢ Todos os β-bloqueadores disponíveis para
a clínica são antagonistas competitivos. Os
β-bloqueadores não seletivos atuam em
receptores β1 e β2 , ao passo que os
β-antagonistas cardiosseletivos bloqueiam
principalmente receptores β1. (Nota: não
há β2-antagonistas clinicamente úteis.
Esses fármacos também diferem na
atividade simpaticomimética intrínseca
(ASI), nos efeitos no SNC, no bloqueio dos
receptores simpáticos, na vasodilataçãoe
na farmacocinética (Fig. 7.7). Embora todos
os β-bloqueadores reduzam a pressão
arterial, eles não causam hipotensão
postural, pois os adrenoceptores α
permanecem funcionais. Por isso, o
controle simpático normal dos vasos é
mantido. Os β-bloqueadores são eficazes
no tratamento de hipertensão, angina,
arritmias cardíacas, infarto do miocárdio,
insuficiência cardíaca, hipertiroidismo e
glaucoma. Também são usados na
profilaxia das enxaquecas.