Tutoria 6- Hematopoiese e leucemias agudas

Prévia do material em texto

Tutoria- Hematopoiese e leucemias agudas
Nas primeiras semanas de gestação, o saco vitelino é o principal local de hematopoese. A hematopoiese definitiva, deriva de uma população de células-tronco observada, pela primeira vez na aorta dorsal, designada região AGM (aorta-gônadas-mesonefros). Acredita-se que esses precursores comuns às células endoteliais e hematopoiéticas (hemangioblastos) aninhem-se no fígado, no baço e na medula óssea. De 6 semanas 
Até 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço são os principais órgãos hematopoiéticos e continuam a produzir células sanguíneas até cerca de duas semanas após o nascimento. 
A medula óssea é o sítio hematopoiético mais importante de 6 a 7 meses de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de novas células sanguíneas. As células em desenvolvimento situam-se fora dos seios da medula óssea, as maduras são liberadas nos espaços sinusais e na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral. Nos dois primeiros anos, toda a medula óssea é hematopoiética, mas durante o resto da infância, há substituição progressiva da medula dos ossos longos por gordura, de modo que a medula hemopoiética no adulto é confinada ao esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do úmero.
Mesmo nessas regiões hematopoiéticas, cerca de 50% da medula é composta de gordura. A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para hematopoiética e, em muitas doenças, também pode haver expansão da hematopoese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoiético fetal (hematopoese extramedular).
Células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras: 
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente, que tanto pode autorrenovar-se como também dar origem às distintas linhagens celulares. Essas células são capazes de repovoar uma medula cujas células-tronco tenham sido eliminadas por irradiação ou quimioterapia letais. 
As células-tronco hematopoiéticas são escassas, talvez uma em 20 milhões de células nucleadas da medula óssea. Embora tenham fenótipo exato desconhecido, ao exame imunológico são CD34+, CD38- e têm a aparência de um linfócito de tamanho pequeno ou médio. Residem em “nichos” especializados. A diferenciação celular a partir da célula-tronco passa por uma etapa de progenitores hematopoiéticos comprometidos, isto é, com potencial de desenvolvimento restrito. 
A existência de células progenitora separada para cada linhagem pode ser demonstrada por técnicas de cultura in vitro. Células progenitoras muito precoces devem ser cultivadas a longo prazo em estroma de medula óssea, ao passo que células progenitoras tardias costumam ser cultivadas em meios semissólidos. Um exemplo é o primeiro precursor mieloide misto detectável, que origina granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos, chamado de CFU (unidade formadora de colônias) - GEM. A medula óssea também é o local primário de origem de linfócitos, que se diferenciam de um precursor linfocítico comum. 
A célula-tronco tem capacidade de autorrenovação, de modo que a celularidade geral da medula, em condições estáveis de saúde, permanece constante. Há considerável ampliação na proliferação do sistema: uma célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é capaz de produzir cerca de 10000000 células sanguíneas maduras. As células precursoras, contudo, são capazes de responder a fatores de crescimento hematopoiético com aumento de produção seletiva de uma outra linhagem celular de acordo com as necessidades. O desenvolvimento de células maduras (eritrócitos, granulócitos, monócitos, megacariócitos e linfócitos). 
Estroma da medula óssea: 
A medula óssea constitui-se em ambiente adequado para sobrevida, autorrenovação e formação de células progenitoras diferenciadas. Esse meio é composto por células do estroma e uma rede microvascular.
As células do estroma incluem adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e macrófagos, e secretam moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas (fibronectina e trombospondina) e glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) para formar uma matriz extracelular, além de secretarem vários fatores de crescimento necessários à sobrevivência da célula-tronco. 
Células-tronco mesenquimais, também chamadas células estromais mesenquimais multipotentes ou células mesenquimais aderentes, são críticas na formação do estroma. Junto com os osteoblastos, foram nichos e fornecem os fatores de crescimento, moléculas de adesão e citoquinas que dão suporte às células-tronco, por exemplo, a proteína que permeia as células estromais liga-se a um receptor NOTCH1 nas células-tronco, tornando-se um fator de transcrição no ciclo celular. 
As células-tronco são capazes de circular no organismo e são encontradas em pequeno número no sangue periférico. Para deixar a medula óssea, as células devem atravessar o endotélio vascular- e esse processo de mobilização é um aumentado pela administração de fatores de crescimento, como o fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSF). O processo reverso, de “volta ao lar” (homing), parece depender de um gradiente quimiocinético, no qual tem papel crítico o fator derivado do estroma (SDF-1). Várias interações críticas suportam a viabilidade das células-tronco e a produção no estroma, incluindo o fator de células-tronco (SCF) e proteínas permeantes estromais e seus respectivos receptores KIT e NOTCH, expressos em células-tronco. 
Células-tronco tecido-específicas: 
Células-tronco estão presentes em diferentes órgãos. São pluripotente e podem gerar vários tipos de tecidos, como células epiteliais, células nervosas. A persistência de células pluripotente na vida pós-natal, a presença de células-tronco mesenquimais na medula óssea e a fusão de células transplantadas com células do hospedeiro foram propostas como explicação alternativa de muitos resultados sugestivos de plasticidade das células-tronco. 
Regulação da hematopoese: 
A hematopoese começa com mitoses das células-tronco, em cada divisão, uma célula-filha repõe a célula-tronco (autorrenovação) e a outra se compromete em diferenciação. Essas células progenitoras precocemente comprometidas expressam baixos níveis dos fatores de transcrição que as comprometem com linhagens especificas; a seleção da linhagem de diferenciação, portanto, pode variar tanto por alocação aleatória como por sinais externos recebidos pelas células progenitoras. Vários fatores de transcrição regulam a sobrevivência das células-tronco (ex. SCL, GATA-2, NO-TCH-1), enquanto outros estão envolvidos na diferenciação ao longo das principais linhagens celulares. Por exemplo, PU.1 e a família CEBP comprometem células para a linhagem mieloide leucocitário, enquanto GATA-1 e FOG-1 têm um papel essencial na diferenciação eritropoética e megacariocítica. 
Fatores de crescimento hematopoéticos: 
Os fatores de crescimento hematopoéticos são hormônios glicoproteicos que regulam a proliferação e a diferenciação das células progenitoras hematopóeticas e a função das células sanguíneas maduras. Podem agir no local em que são produzidos por contato célula a célula ou podem circular no plasma. 
Também podem ligar-se à matriz extracelular, formando nichos aos quais aderem as células-tronco e as células progenitoras. Os fatores de crescimento podem causar não só proliferação celular, mas também podem estimular a diferenciação, a maturação, prevenir a apoptose e afetar as funções das células maduras. 
Os fatores de crescimento compartilham certo número de propriedades e agem em diferentes etapas da hematopoese. 
Células do estroma são as principais fontes de fatores de crescimento, com exceção da eritropoetina – 90% são sintetizados no rim -, e da trombopoetina, sintetizada principalmente no fígado. Um aspecto importante da ação dos fatores de crescimento é que podem agir sinergicamente no estímulo a proliferação ou diferenciação de uma célula em particular, além disso, a ação de um fator de crescimento em uma célula podeestimular a produção de outro fator. 
O SCF e o ligante de FLT (FLT-L) agem localmente nas células-tronco pluripotente e nos progenitores primitivos mieloides e linfoides. A interleuquina -3 (IL-3) e o GM-CSF são fatores de crescimento multipotenciais com atividades parcialmente superpostas. O G-CSF e a trombopoetina aumentam os efeitos de SCF, FLT-L, IL-3 e GM-CSF na sobrevida e na diferenciação das células hematopoiéticas primitivas. 
Esses fatores mantêm um pool de células-tronco e células progenitoras hematopóeticas sobre o qual agem os fatores de ação tardia, a eritropoetina, o G-CSF, o M-CSF, a IL-5 e a trombopoetina, para aumentar a produção de uma ou outra linhagem em resposta às necessidades do organismo. 
A formação de granulócitos e monócitos, por exemplo, pode ser estimulada por infecção ou inflamação por meio da liberação de IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF), os quais, por sua vez estimulam células do estroma a produzir fatores de crescimento em uma rede interativa. Contrariamente, citoquinas, como fator de crescimento transformador-beta (TGF-beta) e o interferon- gama (IFN-gama) podem exercer um efeito negativo na hematopoese e podem desempenhar algum papel no desenvolvimento de anemia aplástica. 
Receptores de fatores de crescimento e transdução de sinais: 
Os efeitos biológicos dos fatores de crescimento são mediados por receptores específicos nas células-alvo. Muitos receptores (ex. receptor de eritropoetina (EPO-R), GMCSF-R) pertencem à superfamília dos receptores hematopoéticos, que dimerizam após haver conexão com os respectivos ligantes. 
A dimerização do receptor leva à ativação de uma complexa série de vias de transdução de sinais intracelulares, as três principais são a via JAK/STAT, via proteinoquinase ativada por mitogênio (MAP) e a via fosfatidil-inositol 3 (PI3) quinase. As proteinoquinases Janus-associadas (JAK) são uma família de quatro proteinoquinases tirosina-especificas que se associam aos domínios intracelulares dos receptores de fatores de crescimento. 
Uma molécula de fator de crescimento liga-se simultaneamente ao domínio extracelular de duas ou três moléculas receptoras, causando sua agregação. A agregação dos receptores induz, à a ativação dos JAKs, que, então, fosforilam membros do transdutor de sinal e do ativador de transcrição (STAT) da família dos fatores de transcrição. A consequência é a dimerização e a translocação destes, do citoplasma para o núcleo, através da membrana nuclear. 
Dentro do núcleo, dímeros STAT ativam a transcrição de genes específicos gênica por um fator de transcrição. A importância clínica dessa via foi comprovada pelo achado de mutação que ativa o gene JAK2 como causa da policitemia vera. JAK também pode ativar a via MAPK, que é regulada por Ras e controla a proliferação. Quinases PI3 fosforilam lipídios do inositol, os quais têm um amplo espectro de efeitos em sequência, incluindo ativação de AKT, que causa bloqueio do apoptose e outras ações. 
Domínios diferentes da proteína receptora intracelular podem sinalizar para diferentes processos, como proliferação ou supressão da apoptose, mediados por fatores de crescimento. Um segundo grupo, menor, de fatores de crescimento, incluindo SCF, FLT-3L e M-CSF, liga-se a receptores que têm um domínio extracelular semelhante ao das imunoglobulinas, ligado por uma ponte transmembrana a um domínio tirosinoquinase citoplasmático. A ligação de fatores de crescimento resulta na dimerização desses receptores e na consequente ativação do domínio da tirosinoquinase. A fosforilação de resíduos de tirosina no próprio receptor gera sítios de ligação para proteínas sinalizadoras que iniciam complexas cascatas de eventos bioquímicos, resultando em alterações na expressão gênica, na proliferação celular e na prevenção da apoptose. 
O ciclo celular: 
O ciclo de divisão celular, em geral designado simplesmente como ciclo celular, é um processo complexo que se situa no núcleo da hematopoese. A desregulação da proliferação celular também é a chave do desenvolvimento de neoplasias malignas. A duração do ciclo celular varia de tecido para tecido, mas os princípios básicos são comuns a todos. O ciclo é dividido em uma fase mitótica (fase M), durante a qual a célula divide-se fisicamente, e uma interfase, durante a qual os cromossomos duplicam-se e a célula cresce antes da divisão. A fase M é subdividida em mitose, na qual se divide o núcleo, e citoquinese, em que ocorre a fissão celular. 
A interfase é dividida em três estágios principais: fase G1, na qual a célula começa a orientar-se no sentindo da replicação; fase S, durante a qual é duplicado o conteúdo de DNA e os cromossomos replicam-se; e fase G2, na qual as organelas são copiadas, aumentando o volume citoplasmático. Se as células repousarem antes da divisão, elas entram em um estágio G0, em que podem permanecer por longos períodos. O número de células em cada estágio do ciclo pode ser avaliado pela exposição da célula a um agente químico ou a um marcador radioativo que se incorpore ao DNA recém-formado ou por citometria em fluxo. 
O ciclo celular é controlado em dois checkpoints, que agem como freios para coordenar o processo de divisão no fim das fases G1 e G2. Duas classes principais de moléculas controlam esses checkpoints, proteinoquinases ciclina-dependentes (Cdk), que fosforilam alvos proteicos em sequência, e ciclinas, que se ligam às Cdks e regulam sua atividade. Um exemplo da importância desses sistemas é demonstrado pelo linfoma de células do manto que resulta da ativação constitucional da ciclina D1 como resultado de uma translocação cromossômica. 
Apoptose: 
Apoptose (morre celular programada) é um processo regulado de morte celular fisiológica pelo qual células individuais são estimuladas a ativar proteínas intracelular que levam à própria morte. Morfologicamente, é caracterizada por encolhimento celular, condensação da cromatina nuclear, fragmentação do núcleo e quebra do DNA sem sítios internucleossômicos. É o processo importante de manutenção da homeostasia tecidual na hematopoese e no desenvolvimento de linfócitos. 
A apoptose resulta na ação de cisteína-proteases intracelulares, chamadas de caspases, que são ativadas depois da clivagem e levam à digestão de DNA por endonuclease e desintegração do esqueleto celular. 
Há duas vias principais pelas quais as caspases são ativadas. A primeira é a sinalização por meio de proteínas da membrana como Faz ou receptor de TNF via seu domínio de morte intracelular. Um exemplo desse mecanismo é mostrado por células T citotóxicas ativadas, expressando ligante FAZ que induz apoptose em células alvo. A segunda via faz-se pela liberação de citocromo c das mitocôndrias. O citocromo c liga-se à APAF-1 que, então, ativa as caspases. O dano ao DNA induzido por irradiação ou por quimioterapia pode agir por essa via. A proteína p53 tem um papel importante em sentir quando há dano ao DNA. Ela ativa a apoptose, aumentando o nível celular de BAX, que estimula a liberação de citocromo c e bloqueia o ciclo celular, impedindo que a célula lesada se divida. O nível celular de p53 é rigidamente controlado por uma segunda proteína, MDM2. Depois da morte, as células apoptóticas expõem moléculas que levam à ingestão pelos macrófagos. 
Tal como as moléculas que favorecem apoptose, há varias proteínas intracelulares que protegem as células contra a apoptose. O exemplo mais bem caracterizado é a BLC-2, protótipo de uma família de proteínas relacionadas, algumas das quais são antiaopoptóticas, e outras, como a BAX, que são pró-apoptóticas. A relação intracelular de BAX e BCL-2 determina a suscetibilidade relativa das células à apoptose e pode agir pela regulação da liberação de citocromo c pelas mitocôndrias. 
Muitas alterações genéticas associadas a doenças malignas diminuem o índice de apoptose e prolongam a sobrevida celular. O ex mais claro é a translocação do gene da BCL-2 para lócus da cadeia pesada de imunoglobulina na translocação t (12;18) no linfoma folicular. A superexpressão da proteína BCL-2torna as células B malignas menos suscetíveis à apoptose. A apoptose é o destino normal da maioria das células B que são selecionadas nos centros germinativos linfoides. 
Várias translocações que levam à fusão proteínas, também resultam em inibição da apoptose. Além disso, genes que codificam proteínas envolvidas na mediação de apoptose quando há dano ao DNA, como a p53 e a ATM, também sofrem mutações frequentes e podem ficar inativos em doenças hematopoéticas malignas. 
Necrose é a morte celular com células adjacentes devido a isquemia, trauma químico ou hipertermia. As células incham e há perda da integridade da membrana plasmática. Em geral, há um infiltrado inflamatório em resposta à liberação dos conteúdos celulares. A autofagia é a digestão de organelas celulares por lisossomos. Pode estar envolvida em morte celular, mas, em algumas situações, também na manutenção da sobrevida celular por nutrientes reciclados. 
Fatores de transcrição: 
Regulam a expressão gênica pelo controle da transcrição de genes específicos ou de famílias de genes. Contêm ao menos dois domicílios: um domínio de ligação ao DNA, como zíper de leucina ou hélice-alça-hélice, que se liga a uma sequência especifica de DNA, e um domínio de ativação, que contribui para a montagem do complexo de transcrição em um gene promotor. Mutação, deleção ou translocação de fatores de transcrição são a causa subjacente de muitos casos de neoplasias malignas hematológicas. 
Moléculas de adesão: 
Uma grande família de moléculas de glicoproteínas, chamadas moléculas de adesão, medeia a ligação de células precursoras da medula, leucócitos e plaquetas a vários componentes da matriz extracelular, ao endotélio, a outras superfícies e umas às outras. As moléculas de adesão na superfície de leucócitos são denominadas receptores e interagem com moléculas na superfície de células alvo potenciais. Há três famílias principais: 
1. Superfamília de imunoglobulina: inclui receptores que reagem com antígenos (receptores de células T e imunoglobulinas) e moléculas superficiais de adesão independente de antígenos. 
2. Selectinas: são principalmente envolvidas na adesão de leucócitos e plaquetas ao endotélio na inflamação e na coagulação. 
3. Integrinas: são envolvidas na adesão celular à matriz extracelular, por ex. ao colágeno na cicatrização de feridas e na adesão de leucócitos e de plaquetas. 
As moléculas de adesão são importantes no desenvolvimento e na manutenção das respostas inflamatória e imunológica e nas interações de plaquetas e leucócitos com a parede dos vasos. A expressão de moléculas de adesão pode ser modificada por fatores extra e intracelulares e essa alteração pode ser quantitativa ou funcional. A expressão dessas moléculas por der aumentada por IL-1, TNF, interferon gama, ativação de células T, adesão a proteínas extracelulares e infecção viral. 
O padrão de expressão das moléculas de adesão em células tumorais pode determinar seu modo de disseminação e sua localização tecidual. As moléculas de adesão também podem determinar que as células circulem na corrente sanguínea ou permaneçam fixas no tecido. Há, também, a possibilidade de determinarem parcialmente a suscetibilidade de células tumorais às defesas imunológicas do organismo. 
Leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acumulo de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais causam sintomas por insuficiência da medula óssea (anemia, neutropenia, trombocitopenia) e infiltração de órgãos (fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele ou testículos. 
Classificação das leucemias: 
São classificadas em quatro tipos- leucemias agudas e crônicas, que por sua vez, se subdividem em linfoides ou mieloides. 
Leucemias agudas em geral são doenças agressivas nas quais a transformação maligna ocorre em células-tronco da hematopoese ou em progenitores primitivos. Acredita-se que o dano genético envolva vários passos bioquímicos básicos, resultando em aumento da velocidade de produção, diminuição da apoptose e bloqueio na diferenciação celular. Juntos, esses eventos causam um acumulo de células hematopoéticas primitivas, chamadas células blásticas, ou apenas blastos. O aspecto clínico dominante da leucemia aguda é a insuficiência da medula óssea, causada pelo acumulo de blastos, embora também costume ocorrer infiltração tecidual. Se não forem tratadas, as leucemias agudas são, via de regra, rapidamente fatais, mas, em contrapartida, também são fáceis de curar do que as leucemias crônicas. 
Diagnóstico de leucemia aguda: 
É definida pela presença de mais de 20% de blastos no sangue ou na medula óssea na apresentação clínica. Pode, entretanto, ser diagnosticada com menos de 20% de blastos no caso de haver anormalidades genético-moleculares associadas à leucemia. 
A linhagem dos blastos é definida pela morfologia ao microscópio, imunofenotipagem (citometria em fluxo), análise citogenética e molecular. Isso definirá a origem mieloide ou linfoide e localizará o estágio de diferenciação celular. 
O imunofenótipo mieloide típico é CD13+, CD33+, CD117+ e TdT e anticorpos especiais são uteis no diagnóstico dos raros subtipos eritroide, megacariocítico ou indiferenciado. 
Análises citogenética e molecular são essenciais, em geral são feitas em células da medula óssea, embora possa ser usado o sangue periférico quando há alta contagem de blastos. A citoquímica pode ser útil na determinação da linhagem dos blastos, porém, não é mais realizada em centros nos quais estão disponíveis os testes mais recentes e definitivos. 
Leucemia mieloide aguda: 
Incidência: 
LMA é a forma comum de leucemia aguda em adultos e a incidência aumenta com a idade, com começo mediano aos 65 anos. Constitui uma fração pequena (10 a 15%) das leucemias na infância. As anomalias citogenéticas e a resposta ao tratamento inicial têm grande influência no prognóstico. 
Classificação: 
LMA é classifica de acordo com o esquema da OMS. Há um foco progressivo nas anormalidades genéticas das células malignas e é provável que, ao fim, quase todos os casos de LMA sejam classificados por subtipos genéticos específicos. São reconhecidos seis grupos principais de LMA: 
1. LMA com anormalidades genéticas recorrentes: reúne subtipos com translocações cromossômicas ou mutações genéticas especificas. A detecção dessas anormalidades define o tumor como LMA e, assim, o critério diagnóstico dispensa a necessidade de haver mais do que 20% de blastos na medula. Em geral, esses distúrbios têm um prognóstico melhor. 
2. LMA com alterações relacionadas a mielodisplasias: nesse grupo, há sinais de mielodisplasia à microscopia em mais de 50% das células e, ao menos, duas linhagens. O prognóstico desses pacientes é pior do que os do primeiro subgrupo. 
3. Neoplasias mieloides relacionadas a tratamento (t-LMA): surgem em pacientes que foram anteriormente tratados com fármacos como o etoposide ou agentes alquilantes. Costumam exibir mutações no gene MLL, e a resposta ao tratamento é, em geral, pobre. 
4. LMA não especifica separadamente: este grupo é definido pela ausência de anormalidades citogenéticas e constitui cerca de 30% de todos os casos. Mutações nos genes NPM e FLT3 são vistas respectivamente em 50 e 30% dos casos de LMA, e são mais frequentes naqueles que têm citogenética normal. 
5. Sarcoma mieloide: é um raro tumor sólido composto por blastos mieloides. 
6. Proliferação mieloides relacionadas à síndrome de Down: crianças com síndrome de Down têm risco de leucemia consideravelmente aumentado. São reconhecidas duas variantes: mielopoese anormal transitória, na qual há uma leucocitose leucemoide autolimitada, e LMA. 
Aspectos clínicos: 
São dominados pelo quadro de insuficiência da medula óssea causado pelo acumulo de células malignas. Infecções são frequentes e anemia e trombocitopenia quase sempre são severas. Uma tendência a sangramento decorrente de trombocitopenia e coagulação intravascular disseminada (CIVD) é característica da variante promielocítica de LMA. As células tumorais podem infiltrarvários tecidos. Hipertrofia de gengiva e acometimento da pele e do SNC são características dos subtipos mielomonocítico e monocítico. 
Exames laboratoriais: 
Exames hematológicos mostram anemia normocrômica e normocítica e trombocitopenia na maioria dos casos. Costuma ocorrer leucocitose, e a microscopia da distensão sanguínea mostra número variável de blastos. A medula óssea é hipercelular por infiltração de blastos leucêmicos, caracterizados pela morfologia, citoquímica, citometria em fluxo e análise citogenética e molecular. Estas últimas são críticas para determinar o prognóstico e desenvolver o plano de tratamento. 
Exames para CIVD são positivos em pacientes com a variante promielocítica da LMA. Exames bioquímicos são feitos como valores basais antes de ser iniciada a quimioterapia e podem mostrar aumento de ácido úrico e desidrogenase láctica. O diagnóstico diferencial inclui leucemia linfoblástica aguda (LLA) e infiltração da medula por outros tumores malignos, como carcinoma. 
Citogenética e genética molecular: 
Anormalidades citogenéticas são usadas na classificação da maioria dos casos de LMA. Duas das mais comuns afetam os genes do fator de ligação ao núcleo CBF alfa ou CBF beta. CBF é um fator de transcrição heterodimérico importante na regulação de genes como interleuquina 3 e fator estimulante de colônias granulocítico-macrofádicas (GM-CSF). As anormalidades são: t (8; 21) em que o gene CBF alfa (AML1) é translocado para o gene ETO no cromossomo 8, e inv.(16), na qual o gene CBF beta funde-se ao gene SMMHC (MYH11). Ambas são associadas a um bom prognóstico. 
Leucemia promielocítica aguda é uma variante de LMA que contém a translocação t (15;17), em que o gene leucemia-promielocítico PML, no cromossomo 15, funde-se com o gene receptor alfa do ácido retinoico, RAR alfa, no cromossomo 17. A proteína de fusão resultante, PML-RAR alfa, funciona como um repressor transcricional, enquanto o gene RAR alfa normal (wild-type) é um ativador. Normalmente a proteína PML forma homodímeros consigo enquanto a RAR alfa forma heterodímeros com a proteína receptora do retinoide X, RXR. A proteína de fusão PML-RAR alfa liga-se a PML e RXR, impedindo-as de ligar-se com suas parceiras naturais. Isso resulta no fenótipo de parada de diferenciação. 
Mutações pontuais afetando os genes NPM, FLT-3, CEBPA, TET2, WT1, IDH1, IDH2 e outros são frequentes em LMA, especialmente em casos sem anormalidades citogenéticas. Todas podem ser utilizadas para subclassificar a doença e tem significação prognóstica. 
Tratamento: 
O tratamento é de suporte e especifico. 
1. O tratamento de suporte para insuficiência da medula óssea inclui inserção de um cateter venoso central, suporte hemoterápico e prevenção da síndrome de lise tumoral. A contagem de plaquetas deve ser mantida acima de 10x109/L e a hemoglobina acima de 8g/dL. Qualquer episódio de febre deve ser imediatamente tratado. A leucemia promielocítica exige suporte especial. 
2. A finalidade do tratamento de leucemia aguda é a indução de remissão completa (< 5% de blastos na medula óssea, hemograma e estado clínico normais) e, então, consolidá-la com quimioterapia intensiva. Transplante de células-tronco é considerado em casos de mau prognóstico ou recidivas. 
3. O tratamento especifico da LMA é determinado pela idade e o estado físico do paciente, mas também pelas alterações genéticas das células leucêmicas. Em pacientes mais jovens, o tratamento consiste em quimioterapia intensiva. Costuma ser feito em quatro blocos de aproximadamente uma semana cada. Os fármacos usuais são citarabina e daunorribicina (ambos em doses convencionais ou em altas doses); idarrubicina, mitoxantrona e etoposide também são usados em vários protocolos. 
Os fármacos são mielotóxicos com seletividade limitada entre as células leucêmicas e as células medulares normais, de modo que a insuficiência medular decorrente do tratamento é severa, exigindo suporte intensivo e prolongado. Problemas específicos da LMA incluem a síndrome hemorrágica associada à variante promielocítica. A doença pode se apresentar com hemorragia catastrófica, ou esta pode surgir nos primeiros dias de tratamento. É tratada como CIVD com reposição de fatores de coagulação com plasma fresco e transfusões múltiplas de plaquetas. Além disso, para essa variante, é feito tratamento com ácido all-trans retinoico (ATRA) em conjunto com a quimioterapia. A síndrome ATRA (ou síndrome de diferenciação) é uma complicação especifica que pode surgir devido ao tratamento com ATRA. Problemas clínicos, que parecem ser devidos à neutrofilia que surge pela diferenciação dos promielócitos da medula óssea, incluem febre, hipóxia com infiltrados pulmonares e retenção com sobrecarga de líquidos. O tratamento é feito com 10 mg de dexametasona, duas vezes ao dia, e só se suspende o ATRA em casos excepcionalmente graves. 
A LMA promielocítica com a translocação t (15;17) responde ao tratamento com altas doses de ATRA, há diferenciação dos promielócitos anormais e significativa melhora do prognóstico. É necessário notar que, em raras variantes, RAR alfa funde-se com outros genes e isso torna ineficaz o tratamento com ATRA. 
Prognóstico e estratificação do tratamento: 
O resultado final do tratamento para cada paciente de LMA depende de uma série de fatores, incluindo idade e número de leucócitos no hemograma inicial, ao diagnóstico. O fator determinante crucial, entretanto, é a alteração genética das células leucêmicas do caso. 
Um conceito importante em desenvolvimento no tratamento da LMA é o de basear o protocolo de tratamento da LMA é o de basear o protocolo de tratamento do paciente no tratamento estipulado para seu grupo de risco. Uma citogenética favorável e remissão depois de apenas um ciclo de quimioterapia predizem um bom prognóstico. Em contrapartida, monossomia 5 ou anormalidades de 7, blastos com a mutação duplicação interna tandem em FLT-3 e doença que não responde bem ao tratamento inicial colocam o paciente em grupos de maior risco, exigindo tratamento mais intensivos. 
Transplante de células-tronco: 
O transplante de células-tronco alogênicas (TCT) reduz a frequência da recidiva da LMA, mas provoca risco de morbidade e mortalidade, de modo que não é indicado em casos de risco favorável, a menos que tenha havido recidiva. O TCT é utilizado para alguns pacientes com risco padrão ou de alto risco em primeira remissão. Há o desenvolvimento de trabalhos comparativos visando a criar diretrizes de indicação. 
Pacientes acima de 70 anos de idade: 
A idade mediana de apresentação de LMA é de cerca de 65 anos, e o resultado do tratamento é pobre por causa da resistência da doença primaria e dá tolerância aos protocolos de tratamento intensivo. Morte por hemorragia, infecção e insuficiência cardíaca, renal e de outros órgãos é mais frequente do que em pacientes mais jovens. Em idosos com doenças graves que acometam outros órgãos, deve-se decidir entre tratamento de suporte com ou sem quimioterapia suave com apenas um fármaco. No entanto, em pacientes que estão bem, a combinação de quimioterápicos semelhante à utilizada em pacientes jovens pode produzir remissões a longo prazo, e TCT com condicionamento de intensidade reduzida pode ser considerado. 
Tratamento da recidiva: 
A maioria dos pacientes sofre recidiva da doença, e o prognostico dependera da idade, da duração da primeira remissão e do grupo de risco citogenético. Além de nova quimioterapia, em geral é feito TCT, com condicionamento padrão ou reduzido, em pacientes que possam tolerar o procedimento e que tenham um doador HLA compatível, relacionado ou não relacionado. Trióxido de arsênio é útil no tratamento da recidiva da variante promielocítica. 
Prognóstico: 
O prognostico de pacientes com LMA tem melhorado continuamente, sobretudo em pacientes abaixo dos 60 anos de idade, e cerca de um terço deste grupo pode esperar longa remissão ou cura. 
LLA: 
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é causada pelo acumulo de linfoblastos na medula óssea e é a doença malignamais comum na infância. 
Incidência e patogênese: 
A incidência máxima entre os 3 e os 7 anos, com 75% dos casos ocorrendo antes dos 6 anos, há uma elevação secundaria de incidência após os 40 anos. Oitenta e cinco por cento dos casos são linhagem B (LLA-B) e têm incidência igual em ambos os sexos, há uma predominância masculina nos 15% de casos de LLA de células T (LLA-T). 
A patogênese é variada. Certos polimorfismos da linha germinal em um grupo de genes envolvidos no desenvolvimento de células B (ex. IKZF1) são mais comuns em pacientes com LLA-B do que em controles. Curiosamente, IKZF1 também é deletado nas células leucêmicas em 30% dos casos de LLA-B de alto risco e em 95% dos casos de LLA-B BCR-ABL1 positivos. Em certo número de casos, o evento inicial ocorre no feto, in útero, com um evento secundário possivelmente desencadeado por uma infecção na infância. O primeiro evento é uma translocação ou uma mutação pontual. O segundo evento envolve alterações no número de copias em todo o genoma, sendo que algumas codificam funções relevantes à leucemogênese. Em outros casos, a doença parece surgir de uma mutação pós-natal em uma célula precursora linfoide primitiva. 
Classificação: 
A leucemia linfoblástica aguda, de células B ou T, é subclassificada pela OMS de acordo com os defeitos genéticos subjacentes. Na classificação da LLA-B há vários subtipos geneticamente caracterizados, como os casos com as translocações t (9;22) ou t (12;21), rearranjos no gene MLL ou alterações no número de cromossomos (aneuploidia). O subtipo é um guia importante para escolha do melhor protocolo de tratamento e para o prognóstico. Na LLA-T, um cariótipo anormal é encontrado em 50-70% dos casos e a via sinalizadora NOTCH está ativada na maioria dos casos. 
Aspectos clínicos: 
Os aspectos clínicos decorrem das duas consequências principais da proliferação leucêmica: 
Insuficiência da medula óssea: 
· Anemia (palidez, letargia e dispneia);
· Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, garganta, da pele, das vias aéreas, da região perianal, ou outras);
· Trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpura, sangramento gengival e menorragia). 
Infiltração de órgãos: 
Dor óssea, linfonodopatia, esplenomegalia moderada, hepatomegalia, síndrome meníngea (cefaleia, náuseas e vômitos, visão turva, diplopia). Há febre na maioria dos pacientes, geralmente melhora após o começo da quimioterapia. O exame do fundo de olho pode mostrar edema de papila e, algumas vezes, hemorragia. Manifestações menos comuns incluem tumefação testicular, na LLA-T, há sinais de compressão do mediastino. Se houver predomínio de massas solidas linfonodais ou extranodais com <20% de blastos na medula óssea, a doença denomina-se linfoma linfoblástico, mas é tratada como LLA. 
Achados laboratoriais: 
O hemograma, na maioria dos casos, mostra anemia normocítica normocrômica e trombocitopenia. A contagem de leucócitos pode ser baixa, normal ou alta, atingindo 200.000/yl ou mais. A microscopia da distensão sanguínea costuma mostrar blastos em número variável. A medula óssea é hipercelular com >20% de blastos leucêmicos. Os blastos são caracterizados por morfologia, citoquímica, exames imunológicos e citogenéticos. Identificação de rearranjo dos genes de imunoglobulina e do receptor de células T (TCR) do imunofenótipo (aberrante) e da genética molecular das células leucêmicas é importante para a escolha do tratamento e para a detecção, na evolução ulterior, de doença residual mínima. 
Punção lombar para exame de líquor não é mais feita rotineiramente, pois foi constatado que pode causar transferência de células leucêmicas para o SNC. A bioquímica do sangue costuma mostrar aumento de ácido úrico, de desidrogenase láctica e, às vezes, hipercalcêmica. São feitas provas de funções hepática e renal antes do início do tratamento para comparação posterior. Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e massa mediastinal causada por aumento do timo e/ou de linfonodos mediastinais, característicos da LLA-T. 
O diagnóstico diferencial inclui LMA, anemia aplástica (a LLA às vezes é precedida de curto período de aplasia), infiltração da medula óssea por outras células malignas (ex. rabdomiossarcoma, neuroblastoma e sarcoma de Ewing), infecções como mononucleose infecciosa e coqueluche, artrite reumatoide infantil e púrpura trombocitopênica imunológica. 
Citogenética e genética molecular: 
Análise citogenética mostra uma frequência diferente de anormalidades em lactentes, crianças e adultos, o que explica parcialmente as diferenças de prognóstico entre esses grupos. Os casos são estratificados pelo número de cromossomos nas células tumorais (ploidia) ou por anormalidades genéticas moleculares especificas. 
Células hiperdiploides têm > 50 cromossomos e geralmente implicam bom prognostico, enquanto casos com hipodiploidia (< 44 cromossomos) têm mau prognóstico. A anormalidade especifica mais comum na LLA da infância é a translocação t (12;21) (p13; q22) TEL-AML1. A proteína AML1 desempenha um papel importante no controle transcricional da hematopoese e é reprimida pela proteína de fusão TEL-AML1. A frequência da translocação Filadélfia t (9;22) aumenta com a idade e leva consigo um mau prognóstico. Translocações do cromossomo 11q23 envolvem o gene MLL e são vistas sobretudo nos casos de leucemia nos dois primeiros anos de vida. Utilizando testes de genética molecular mais sensíveis, como FISH, alguns casos com citogenética convencional normal mostram genes de fusão- ex. BCR-ABL1-, ou outras anormalidades genéticas. Essas alterações moleculares têm implicação prognóstica independentemente da presença ou ausência da alteração cromossômica respectiva à citogenética. 
A LLA-T corresponde a 15% dos casos de LLA na infância e 25% em adultos, o quadro clínico comum é a leucocitose considerável a expensas de blastos, massa mediastinal e derrame pleural. Há rearranjo clonal de TCR e, em 20%, do gene IGH. Alterações citogenéticas muitas vezes envolvem os lócus TCR com diferentes genes participantes. A maioria dos casos tem anormalidades genéticas adquiridas que provocam ativação constitucional da via de ativação NOTCH. Estão sendo desenvolvidos fármacos destinados a essas anormalidades. 
Tratamento: 
Pode ser convenientemente dividido em tratamento de suporte e especifico. 
Tratamento de suporte: 
O tratamento geral de suporte inclui a inserção de uma cânula intravenosa central, suporte hemoterápico e prevenção da síndrome de lise tumoral. Qualquer episódio febril deve ser imediatamente tratado. 
Tratamento específico de LLA em crianças: 
O tratamento especifico de LLA faz-se com quimioterapia, às vezes radioterapia, e os protocolos são bastante complexos. Há várias fases de um ciclo de tratamento que, em geral, tem quatro componentes. Os protocolos são risco-ajustado para reduzir a intensidade do tratamento dado a pacientes de melhor prognóstico. Os fatores que guiam o tratamento incluem idade, sexo e contagem de leucócitos (blastos) à apresentação. A resposta inicial ao tratamento também é importante, pois a eliminação lenta dos blastos do sangue e da medula após uma ou duas semanas de tratamento de indução, ou persistência de doença residual mínima (DRM), associam-se a risco relativamente alto de recidiva. LLA em lactentes (<1 ano) tem prognóstico pior, com curabilidade de apenas 20-50%. A doença está associada com translocação envolvendo o gene MLL em 80% dos casos e é tratada com protocolos específicos. 
Doença residual mínima: 
Inclusive quando medula e sangue parecem estar livres de leucemia, a citometria em fluxo ou métodos moleculares podem detectar pequenos números de células leucêmicas. Um resultado positivo indica doença residual mínima (DRM), e a pesquisa no 29 dia de tratamento em crianças e aos 3 meses em adultos têm significação prognóstica, o resultado está sendo usado no planejamento da terapia ulterior. 
Indução de remissão: 
Pacientes de leucemia aguda, à apresentação, em geral têm alta carga tumoral e estão sob alto risco decomplicações da insuficiência da medula óssea e da infiltração leucêmica. O objetivo da indução de remissão é destruir rapidamente a maioria das células tumorais e levar o paciente ao estado de remissão, em que há menos de 5% de blastos na medula óssea, contagens normais no hemograma e nenhum sinal ou sintoma da doença. Dexametasona, vincristina e asparaginase são os fármacos habitualmente usados e são muito eficazes, induzindo remissão em mais de 90% das crianças e em 80 a 90% dos adultos (nos quais geralmente acrescenta-se daunorribicina). No entanto, deve ser lembrado que remissão não é o mesmo que cura. Na remissão, o paciente ainda pode ter número significativo de células tumorais e, sem quimioterapia adicional, quase todos os pacientes terão recidiva. A remissão, todavia, é um valioso passo inicial no ciclo de tratamento. Pacientes que não entram em remissão têm de trocar seu protocolo de tratamento para outro mais intenso. 
Intensificação (consolidação): 
Estes ciclos usam altas doses de quimioterapia com múltiplos fármacos para diminuir a carga tumoral a níveis muito baixos, ou eliminá-la. As doses de quimioterápicos são próximas ao limite de tolerância, daí a necessidade de suporte intensivo durante os blocos de intensificação. Protocolos típicos incluem vincristina, ciclofosfamida, citarabina, daunorribicina, etoposide ou mercaptopurina, administrados como blocos em diferentes combinações. Em crianças costumam ser feitos três blocos de intensificação. Administra-se um número maior em adultos. 
Tratamento dirigido para o sistema nervoso central (SNC): 
Poucos fármacos administrados por vias convencionais atingem o liquido LCS, daí a necessidade de tratamento especifico para prevenção e tratamento da doença no SCN. As opções são altas doses de metotrexato por via intravenosa, metotrexato ou citarabina por via intratecal, ou irradiação do crânio. A irradiação craniana em crianças atualmente está sendo evitada sempre que possível pelos consideráveis efeitos colaterais. Ainda ocorrem recidivas no SNC, apresentam-se com cefaleia, vômitos, edema de papila e blastos com LCS. O tratamento é feito com metotrexato, citarabina e hidrocortisona intratecais, com ou sem irradiação craniana, e reindução sistêmica, pois, em geral, há também doença na medula óssea. 
Manutenção: 
É instituído tratamento de manutenção durante dois anos em meninas e adultos e durante três anos em meninos, com doses diárias de mercaptopurina e metotrexato uma vez por semana, ambos por via oral. Acrescenta-se uma dose de vincristina intravenosa e cinco dias de dexametasona oral, uma vez por mês ou a cada três meses (em adultos). O valor de testes para DRM ao fim da indução ou durante o período de consolidação está sendo testado: a intensidade da consolidação ou do tratamento de manutenção é reduzida nos pacientes que rapidamente se tornaram DRM-negativos, e tratamento intensificado, ou até transplante de células-tronco, é indicado a pacientes que persistiram DRM-positivos. Há alto risco de varicela e sarampo durante o tratamento de manutenção em crianças sem imunidade contra esses vírus. Se houver exposição a essas infecções, deve ser feita imunoglobulina profilática. Além disso, administra-se cotrimoxazol por via oral para diminuir o risco de infecção por Pneumocystis jiroveci.
Tratamento da recidiva: 
Se houver recidiva durante ou logo após o termino do tratamento de manutenção, o prognostico é reservado. Reindução com quimioterapia combinada, incluindo novos fármacos, como clofarabina, pode ser útil. A quimioterapia deve ser seguida, sempre que possível, de transplante de células tronco alogênicas. Se a recidiva ocorrer anos depois do fim do tratamento de manutenção, o prognostico é melhor. Faz-se nova sequência de indução, consolidação e manutenção. O TCT alogênico persiste indicado. 
Tratamento especifico para adultos: 
O tratamento de LLA em adultos continua problemático em comparação com o significativo sucesso do tratamento em crianças. A resposta inicial, com remissão completa à indução, é comparável com a obtida em crianças, mas a frequência de recidiva é muito mais alta. Embora a curabilidade em crianças aproxime-se de 90%, não mais de 40% dos adultos permanecem livres de leucemia após 5 anos, a estatística é ainda pior em pacientes mais velhos. Um fator provavelmente causal é a diferença de subtipos genéticos de acordo com a idade. Hiperdiploidia e t (12;21), de bom prognostico, e que, juntos, correspondem a 50% dos casos da infância, são subtipos raros em adultos. Em contraste, a presença do cromossomo Filadélfia (LLA Ph+) aumenta com a idade. 
Um fator adicional que contribui para os maus resultados obtidos em adultos foi a escolha tradicional do uso de doses menores de quimioterapia das que costuma-se prescrever para essa faixa etária. Isso está sendo corrigido com introdução de regimes de quimioterapia de alta intensidade ao menos em adultos jovens. A presença de DRM após três meses de tratamento é sinal de mau prognostico. TCT alogênico desempenha um papel cada vez mais importante no tratamento de LLA em adultos. Deve ser indicado na maioria dos pacientes com doador compatível na família ou não relacionado. 
Tratamento da LLA BCR-ABL1 positiva: 
A introdução do imatinibe e outros inibidores de tirosinoquinases transformou o tratamento de pacientes com LLA BCR-ABL1 + (Ph+). O imatinibe usado só, ou em combinação com quimioterapia, induz remissão em uma maioria de pacientes. Porém, recidivas ainda são comuns pela aparição de subclones resistentes contendo mutações no gene BCR-ABL1. Nessas circunstâncias, TCT alogênico, sempre que possível, é indicado logo após a remissão. Tirosinoquinases de segunda geração já estão em uso, mas ainda são desconhecidos os resultados a longo prazo. 
Prognóstico: 
Há uma grande variação na chance de pacientes individuais obterem cura a longo prazo, tanto que é impossível uma estimativa baseada em variáveis biológicas. Cerca de 25% das crianças têm recidiva após o tratamento de primeira linha e necessitam de tratamento ulterior, mas pode-se esperar uma curabilidade global de cerca de 85%. Já a curabilidade em adultos cai significativamente, chegando a menos de 5% após os 70 anos de idade. 
Neutropenia Febril: 
A incidência de infecções aumenta substancialmente quando a contagem de neutrófilos cai abaixo de 500 células/mm3. A definição de febre é temperatura oral > 38,3oC (ou temperatura axilar > 37,8oC), ou persistência de temperatura > 38oC por mais de uma hora.
Neutropenia é definida por contagem de neutrófilos < 500/mm3 ou entre 500- 1.000/mm3 e com tendência a queda. Pacientes entre o 10o e 20o dias pós-quimioterapia estão sob maior risco de neutropenia febril. Caso haja previsão maior que 30 min para resultado do hemograma, a condução deve ser como neutropenia febril até que o diagnóstico seja excluído. Para triagem em departamento de emergência, recomenda-se utilizar o período de até 6 semanas após quimioterapia para se acelerar o atendimento desses doentes. São considerados exames iniciais: hemograma, eletrólitos, função renal, enzimas hepáticas, hemoculturas (periférica e de cateter venoso central caso presente) colhidas antes da administração de antibióticos, radiografia de tórax mesmo em pacientes sem sintomas respiratórios e cultura de qualquer outro sítio suspeito de estar envolvido na infecção. A IDSA (Infectious Diseases Society of America) recomenda que o intervalo máximo entre a internação do paciente e o início da antibioticoterapia empírica seja de 30 minutos. Historicamente, a maioria dos casos era ocasionada por bacilos Gram-negativos (BGN), porém a incidência de cocos Gram-positivos (CGP) cresceu, possivelmente associada – acredita-se – ao uso profilático de quinolonas e de dispositivos invasivos de longa permanência (cateteres).
A terapia empírica inicial deve conter um antibiótico ou combinação com boa atividade contra Pseudomonas. Usualmente é recomendado monoterapia com cefepime. Alguns critérios indicam a necessidade de incluir a vancomicinano esquema empírico inicial: instabilidade hemodinâmica, suspeita de infecção associada a cateter, pele e partes moles, colonização por germe sensível somente à vancomicina, entre outros. Considera-se a associação de terapia antifúngica se persistência de febre após 4 a 7 dias em pacientes com expectativa de neutropenia > 7 dias cuja reavaliação não tenha identificado a causa.
Leucemias: 
As leucemias resultam de mutações únicas ou múltiplas em uma única célula-tronco, que resultam 
Na hiperexpressão de um oncogene ou na inibição de um gene supressor do câncer. Esse fenômeno causa a proliferação desenfreada da célula-tronco afetada, resultando na formação de um clone de células leucêmicas. 
Dessa forma, as leucemias representam um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas resultantes da proliferação descontrolada de precursores hematopoiéticos, e caracterizadas, em geral, pela presença de leucocitose acentuada no sangue periférico. Há vários tipos de leucemias e cada qual apresenta etiologia, repercussão laboratorial, curso clínico e prognóstico distintos. Assim, o diagnóstico correto entre os diferentes tipos de leucemia é fundamental para definir o melhor tratamento para cada paciente. 
Embora a maioria das leucemias não tenha causa definida, há fatores predisponentes como exposição à radiação ionizante, tratamento quimioterápico prévio, exposição ocupacional (benzeno), doenças genéticas (ex. síndrome de Down), síndromes mielodisplásicas e doenças mieloproliferativas. 
Fisiopatologia e classificação: 
As leucemias são habitualmente classificadas em agudas ou crônicas em função do tempo de evolução, e em mieloides ou linfoides dependendo da sua linhagem de origem. As leucemias agudas são mais agressivas, com o tempo de instalação curto (dias a semanas), e se caracterizam pelo predomínio de blastos no sangue periférico e na medula óssea, pois apesar da alta taxa de proliferação celular, a célula leucêmica perde a capacidade de diferenciação. Já nas leucemias crônicas, a instalação é mais insidiosa (meses a anos) e as células leucêmicas agregam à hiperproliferação uma certa capacidade de diferenciação celular, que geralmente é apenas morfológica e não funcional. 
Em geral, as leucemias agudas representam uma situação de urgência diagnostica devido ao alto risco de mortalidade, quando não detectadas e tratadas precocemente. Nesses casos, o quadro clínico decorre da insuficiência da medula óssea devido à infiltração da mesma por células leucêmicas, destacando-se o cansaço (anemia), o risco de infecções graves (neutropenia) e de sangramentos (plaquetopenia). Por outro lado, nas leucemias crônicas, os sintomas tendem a aparecer tardiamente, de modo que, com frequência, o diagnóstico é feito de maneira acidental e sem suspeita medica por meio de check-up, exames ocupacionais, pré-operatórios, etc. 
A primeira classificação mundialmente reconhecida para as leucemias foi elaborada na década de 70 por pesquisadores franceses, americanos e britânicos (FAB), e baseava-se exclusivamente em critérios morfológicos e citoquimicos. A tabela mostra a classificação FAB para leucemia mieloide aguda, com oito subtipos determinados pela linhagem da qual a célula leucêmica deriva e seu grau de manutenção, valendo-se da citologia da medula óssea e do sangue periférico. 
Recentemente, a OMS refez a classificação das neoplasias hematológicas incorporando, além da morfologia, características com relevância clínica e biológica comprovadas como, por exemplo, alterações genéticas e imunofenotípicas. Essa nova classificação está em concordância com a tendência atual de se reconhecer cada tipo de leucemia como entidade distintas quanto à fisiopatologia, aspectos laboratoriais e clínicos, e tratamento. Assim, a leucemia mieloide crônica foi alocada no grupo de neoplasias mieloproliferativas, juntamente com policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária, pois são doenças que compartilham características genéticas e fisiopatológicas. Seguindo o mesmo princípio, observa-se a inclusão das leucemias linfoides agudas e crônicas na extensa classificação das neoplasias de origem linfoide, juntamente com os linfomas. A exceção cabe às leucemias mieloides agudas, que apresentam classificação própria. 
 
Quando ao tratamento, de maneira geral, a rápida velocidade de proliferação celular que acompanha e confere o caráter agressivo das leucemias agudas, também as tornam mais vulneráveis à ação dos quimioterápicos, o que possibilita a cura em boa parte dos casos. Já nas leucemias crônicas, o ritmo de proliferação celular mais lento diminui a suscetibilidade das células à ação os quimioterápicos, reduzindo as possibilidades de cura, e fazendo com que o objetivo terapêutico seja mais focado no controle da doença. 
Diagnóstico laboratorial: 
O diagnóstico laboratorial das leucemias varia na sua complexidade, tendo em geral como base a análise morfológica do sangue e da medula óssea, a partir das quais se averigua a necessidade de realização de outros testes específicos para confirmar e detalhar o diagnóstico, ou até mesmo para definir o prognóstico da doença. 
Hemograma: o hemograma é fundamental nesse contexto, pois é por meio dele que se faz a suspeita inicial de uma leucemia. A interpretação cuidadosa e a análise citológica minuciosa do esfregaço do sangue periférico por um examinador experiente, embora não permita, a conclusão do diagnóstico, geralmente fortalecem uma suspeita específica, sinalizando com maior clareza os próximos testes necessários para a confirmação de um determinado tipo de leucemia. Em geral, o hemograma nas leucemias agudas revela leucocitose acentuada com franco predomínio de blastos, associados à presença de anemia normocítica e normocrômica e plaquetopenia significativa. Nas leucemias crônicas, há leucocitose com grande número de células aparentemente diferenciadas, e a anemia e a plaquetopenia, quando presentes, tendem a ser de menor intensidade. Nesse contexto, o principal desafio da análise morfológica é sem dúvida a distinção entre mieloblastos e linfoblastos. 
Mieloblastos: células grandes com alta relação nucleocitoplasmática, apresentando núcleo com cromatina frouxa e nucléolos geralmente proeminentes, além de citoplasma basofílico, com granulação variável e, por vezes, exibindo estruturas típicas dessas células denominadas de bastonetes de Auer. Vale ressaltar que alguns mieloblastos podem apresentar um certo grau de condensação da cromatina. A ausência de granulação citoplasmática define o mieloblasto agranular (anteriormente denominado tipo I), e a presença de grânulos, o mieloblasto granular (englobando os mieloblastos previamente denominados de tipo II e III). 
Linfoblastos: semelhantes aos mieloblastos, porém frequentemente menores, com citoplasma escasso e agranular, podendo demonstrar algum grau de condensação cromatínica. Do ponto de vista morfológico, os linfoblastos podem ser subclassificados em L1, L2 e L3. 
Assim, do ponto de vista morfológico, a distinção entre mieloblastos e linfoblastos é facilitada pela presença de granulação citoplasmática e bastonetes de Auer, na ausência desses detalhes morfológicos, a confirmação citológica pode ser extremamente difícil ou mesmo impossível. 
Mielograma: tem grande importância na análise morfológica para diagnóstico das leucemias. A realização do aspirado medular é fundamental para que se possa avaliar a proporção e as particularidades citológicas das células leucêmicas anômalas ou imaturas dentro da medula óssea. Na maioria dos pacientes com leucemias agudas, o mielograma caracteriza-se pela hipercelularidade medular com predomínio de mieloblastos, monoblastos ou linfoblastos, dependendo da linguagem acometida. Na leucemia mieloide crônica, por exemplo, a hiperplasia se dá principalmente no setor granulocítico, podendo ocorrer discreto aumento de mieloblastos. Ao contrário das outras leucemias, a realização do mielograma na leucemia linfoide crônica não é imprescindível para o diagnóstico e usualmente revela aumentodo número de linfócitos. 
A interpretação conjunta da análise medular e do sangue periférico permite o diagnóstico correto da maioria dos subtipos de leucemia. No entanto, em certas ocasiões, a identificação morfológica das células imaturas, notadamente a determinação da linhagem dos blastos, é insuficiente para confirmação diagnóstica, justificando a realização de testes complementares como a citoquímica e a imunofenotipagem. 
Citoquímica: é um recurso diagnóstico prático e útil na diferenciação da linhagem de células leucêmicas, notadamente de blastos indiferenciados. 
Imunofenotipagem: a análise das células do sangue periférico ou da medula óssea por citometria de fluxo é um excelente recurso diagnóstico para determinar a linhagem das células leucêmicas e o subtipo da leucemia, além de auxiliar na detecção de doença residual mínima. Vale ressaltar que esta técnica permite não só detectar a presença de vários marcadores específicos na membrana, citoplasma ou núcleo das células leucêmicas, como também a quantificação da expressão desses marcadores em cada célula. 
Citogenética: a análise das alterações cromossômicas nas leucemias, além da utilidade diagnóstica, tem sido também fundamental na determinação do prognóstico de certos tipos de leucemias. Assim, mesmo que o diagnóstico seja firmado pela morfologia, o estudo citogenético é obrigatório em praticamente todos casos para se definir a estratégia terapêutica mais adequada para cada paciente. 
Biologia molecular: a pesquisa de mutações e alterações genéticas vem ganhando cada vez mais espaço na rotina de investigação e monitoramento das leucemias. Assim, por exemplo, estudos mutacionais para os genes NPM1, CBPA e FLT3, são recomendáveis nos casos de leucemia mieloide aguda com citogenética normal ao diagnóstico, pois apresentam importantes implicações prognósticas. Da mesma forma, a análise periódica dos transcritos do gene BCR-ABL representa um excelente método de monitoramento de resposta ao tratamento para portadores de leucemia mieloide crônica em uso de inibidor de tirosino-quinase.
Leucemia mieloide aguda: 
A LMA representa 1/3 de todas as leucemias e corresponde a 80% das leucemias agudas do adulto, sendo que a média de idade ao diagnóstico é de 64 anos. Sintomas como cansaço, infecções ou sangramentos recentes estão geralmente presentes ao diagnóstico. A principal característica do hemograma na maioria dos casos é a leucocitose de moderada a acentuada intensidade com predomínio de mieloblastos, geralmente associada à neutropenia. Como a produção das outras séries é também afetada, observam-se com frequência anemia normocítica/normocrômica e plaquetopenia significativas. Quando à análise citológica, os mieloblastos são células de tamanho aumentado com núcleo exibindo cromatina frouxa com presença de um ou mais nucléolos, além de citoplasma basofílico, podendo apresentar alterações características como granulação (mieloblasto granular) e bastonetes de Auer. A ausência de granulação citoplasmática (mieloblasto agranular) torna difícil ou mesmo impossível a distinção entre mieloblastos e linfoblastos. A confirmação do diagnóstico de LMA exige a realização do mielograma para a melhor detalhamento e classificação morfológica, além da citoquímica e notadamente da imunofenotipagem para determinação da linhagem acometida, enquanto a citogenética é fundamental na definição do prognóstico. 
Leucemia promielocítica aguda: 
Embora considerada um subtipo de LMA, a leucemia promielocítica aguda (LPA) é geralmente abordada separadamente em virtude de sua etiologia, aspectos laboratoriais, clínicos e terapêuticos peculiares. Essa doença resulta da translocação entre os cromossomos 15 e 17, que funde os genes PML, relacionados à hiperproliferação celular, e RAR, que bloqueia a diferenciação além do estágio de promielócitos. O resultado é a proliferação e acumulo de grande quantidade de promielócitos anômalos na medula óssea com núcleo bilobado ou fendido, zona de golgi pouco evidente, além de intensa granulação citoplasmática, sendo frequente a presença de células com numerosos bastonetes de Auer (faggot cell). Apesar da hipercelularidade medular, o hemograma usualmente revela pancitopenia, embora seja comum a presença de promielócitos anômalos circulantes. Vale ressaltar que alguns pacientes, especialmente os portadores da variante microgranular (granulação não visível à microscopia ótica), podem apresentar leucocitose. A principal complicação da LPA é a coagulação intravascular disseminada, induzida pela liberação do conteúdo pró-coagulante dos grânulos dos promielócitos anômalos, e caracterizada por hemorragias graves e alterações laboratoriais típicas como alongamento dos tempos de protrombina e tromboplastina parcialmente ativada, além de hipofibrinogenemia e elevação das concentrações dos produtos de degradação da fibrina e dos dímeros-D. A inclusão do ácido all-transretinoico no tratamento desses pacientes fez com que a LPA, antes caracterizada pela rápida evolução e alta mortalidade, se tornasse atualmente a mais curável das leucemias do adulto. 
 
Leucemia linfoide aguda: 
A leucemia linfoide aguda é a neoplasia mais frequente na infância e corresponde a 80% das leucemias agudas nessa faixa etária, com pico de incidência entre 2 e 4 anos. No hemograma, a principal apresentação é a de bicitopenia ou pancitopenia grave, sendo que metade dos pacientes apresenta leucometria inferior a 10x106/dl e apenas 20% cursam com valores acima de 100x106/dl. Linfoblastos circulantes podem ser observados com frequência e a anemia, quando presente, é normocítica e normocrômica, e a plaquetometria geralmente está abaixo de 50x103/mm3. No mielograma, geralmente observam-se mais de 25 a 30% de linfoblastos. Há três subtipos morfológicos de linfoblastos na LLA: L1 (linfoblastos pequenos, com alta relação nucleocitoplasmática, cromatina parcialmente condensada e sem nucléolos evidentes), L2 (linfoblastos grandes e pleomórficos, com citoplasma abundante e núcleo exibindo cromatina frouxa com nucléolos evidentes) e L3 ou tipo Burkitt (linfoblastos com características imaturas, apresentando vacuolização exuberante e intensa basofilia citoplasmática). A imunofenotipagem por citometria de fluxo é fundamental para determinar a linhagem e o estágio de maturação das células na LLA, e revela a imunofenótipo B em 80% dos casos. Com relação ao quadro clínico, são comuns as manifestações como febre, dor óssea, fadiga, equimoses, hepatoesplenomegalia e adenomegalias. Outra característica importante dessa doença é o alto risco de invasão do sistema nervoso central, tornando obrigatória a pesquisa de células neoplásicas no líquor de todos os casos diagnosticados. Dentre os fatores de mau prognóstico na LLA destacam-se a idade (adultos têm pior evolução), o imunofenótipo e determinadas alterações citogenéticas, notadamente a presença do cromossomo Filadélfia.