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patologia geral Ciclo celular e fatores reguladores Ciclo celular- definição É uma série complexa de eventos altamente regulados que culminam na duplicação do DNA e divisão da célula. Contém a ação de fatores de crescimento que se ligam aos receptores da célula para mostrar à ela que ela precisa se dividir. Fatores de crescimento Cerca de 50 tipos de proteínas Liberados por vários tipos celulares diferentes De acordo com as necessidades do organismo Para cada fator de crescimento existe um receptor específico. A ação final da ligação do fator de crescimento no receptor é transcrição gênica. Exemplos: Ampla especificidade -> FGF, PDGF, EGF, VEGF, se ligam à células diferentes. Como ocorre? Célula somática duplica seu material genético e reparte igualmente entre duas células Ligação de um fator de crescimentoà membrana plasmática (receptor) Ativação do receptor Ativação de proteínas transdutoras de sinais que levam sinal até o núcleo para que este entenda que necessita iniciar divisão celular. Ativação de proteínas regulatórias Iniciação da progressão do ciclo celuar. Fases Principais Interfase-> Duplicação do DNA (preparação para mitose e divisão) Mitose-> Divisão célula propriamente dita. Fatores de crescimento Cerca de 50 tipos de proteínas Liberados por vários tipos celulares diferentes De acordo com as necessidades do organismo Para cada fator de crescimento existe um receptor específico A ação final da ligação do fator de crescimento no receptor é transcrição gênica. Exemplos: Ampla especificidade -> FGF, PDGF, EGF, VEGF, se ligam à células diferentes. Controladores positivos Estimulam a progressão do ciclo celular Estão dentro da célula Ex.emplos 1. Ciclinas: Conjunto de proteínas que atuam como fatores reguladores, sintetizadas em fases específicas do ciclo celular, destruídas após utilização e se ligam à Cdks para serem ativadas Não são produzidas em grande quantidade e de forma estável, são produzidas em momentos específicos. 2. Quinases dependentes de ciclinas (Cdks): Presentes durante todo o ciclo celular, ativadas apenas quando as ciclinas são produzidas que fosforilam proteínas Ciclinas Cdks Cdks ativadas Controladores negativos Parada do ciclo celular Enviar célula para apoptose CdksI – inibidores de cdks Interagem com complexo de ciclinas e cdks garantindo inativação Específicas: p15, p16, p18 e p19, atuando em G1 Inespecíficos:: p21,p27, p53 (capacidade de atuar ativando outros inibidores de Cdk, sendo o principal e de maior importante) e p57, atuam em diversos complexos ciclina-Cdks Complexo ubiquitina Capacidade de degradar ciclinas Impedindo a progressão do ciclo celular, por degradar as ciclinas e outras proteínas do ciclo celular. Fosfatases Capazes de remover grupamentos fosfatos, promovendo a desfosforilação, inativando proteínas. Check-points Pontos de verificação Monitoramento do ciclo celular -> Busca de mutações do DNA Impede a progressão no ciclo até a correção de erros Erros passíveis de correção -> Reparo Dano excessivo -> Apoptose IMPORTANTE Todas estruturas que estão no ciclo celular, são proteínas especificas, produzidas por genes específicos. Ciclo celular Interfase Tempo entre 2 mitoses Fase mais demorada- 90 a 95% Varia de uma célula pra outra com relação ao tempo (em geral 16 a 24 horas) Depende do ciclo celular 1. Fase G0: período de quiescência, célula ainda não iniciou proliferação, sem eventos que a preparam para a divisão. Ex.: neurônio. 2. Fase G1: Inicio do crescimento da célula (fase mais longa), célula responde à estímulos. Produção de moléculas necessárias para outras fases. Aumenta número de organelas, aumenta volume, sintetiza RNA e proteínas Quais controladores atuam? Ciclina D -. Primeira e mais importante, se liga a Cdk4 e Cdk6 que atuam na fosforilação da pRB Ciclina E Mais tardia, se liga à Cdk2 que atuam na fosforilação da pRB Célula em repouso. . . RB ligado a E2F, para que célula progrida, é necessário que RB se separe de E2F. E2F envia sinais de que pode progredir para a fase seguinte do ciclo. Quem faz essa separação são? Complexo Ciclina D Cdk4 ou 6 Complexo Ciclina E Cdk2 No final de G1 . . . Há um ponto de restrição, ponto R Prófase Metáfase Anáfase Telófase 3. Check point 1 é entre fase G1 e S CdkIs p21, p53, p27 que bloqueiam a atividade das quinases impedindo que a célula continue no ciclo, são suprssores tumorais. Repara erros ou encaminha célula para apoptose 4. Fase S: síntese de um novo DNA e cada cromossomo produz uma cromátide irmã Duplição dos centríolos e dos centrossomos Cdks que atuam na fase S: Diminuição da ciclina D Aumento do complexo Ciclina E- Cdk2 Inicio da produção da Ciclina A no final da fase S 5. Fase G2: Produção de RNA, proteínas, estruturas necessárias para divisão, inicio da condensação de cromatinas. Maturação dos centrossomos Complexos ciclinas-Cdks Ciclinas A e Ciclinas B que possuem capacidades de se ligar á Cdk 1. A Ciclina B possui ainda acapacidade de se ligar em Cdk 2 e quando isso ocorre, a célula entende que está capacitada para passar à mitose. 6. Check point 2 entre G2 e M Replicação de DNA está Ok? Parada no ciclo celular. Mitose Prófase Preparo da célula para o inicio da divisão Condensação da cromatina Desaparecimento do nucléolo Migração dos centríolos para os pólos da célula. Metáfase Fragmentação da carioteca Cromossomos dispostos na região central Ligação centrômeros – fibras do fuso Check point 3 – Mitose Avaliação do fuso mitótico e possibilidade de progressão Ligação dos cromossomos aos microtúbulos do fuso mitótico, se tudo estiver correto a célula pode prosseguir no ciclo. Anáfase Separação das cromátides Igração das comátides em direção aos pólos Telófase Descompactação dos cromossomos Formação de uma nova carioteca e nucléolos Citocinese Divisão completa das células duplicadas Inicia-se na anáfase e termina na telófase Proteínas atingem quantidade necessária Prosseguem para Fase S Proteínas NÃO atingem quantidade necessária Voltam para a fase G0 P53 Bloqueio Cdk 1- Ciclina B
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