Tolerância imunológica

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Tolerância imunológica 
 O sistema imune tem a capacidade de 
distinguir o que é próprio daquilo que é 
estranho. E em decorrência disso, ele não reage 
aos antígenos próprios (autoantígenos). Isso 
ocorre pois há uma tolerância imunológica. Essa 
tolerância imunológica é extremamente 
necessária, pois há alguns linfócitos que são 
capazes de reconhecer antígenos do próprio 
organismo, esses linfócitos são chamados de 
autorreativos. 
 Antígenos imunogênicos: são antígenos 
que geram uma resposta imune. 
 Antígenos tolerogênicos: são antígenos 
que não geram uma resposta imune, 
produzindo tolerância. 
 Em geral, os microrganismos são 
imunogênicos e os autoantígenos são 
tolerogênicos. 
 O que difere os tolerogênicos dos 
imunogênicos? Persistência. Os antígenos 
tolerogênicos ou próprios, existem no 
organismo sempre, enquanto que o 
imunogênico ou estranho, só está presente 
eventualmente no organismo. Além disso, os 
antígenos estão presentes em órgãos geradores 
(órgãos que formam novos linfócitos). Portanto, 
nesses órgãos há um mecanismo de controle 
que impede que um linfócito reagente a um 
antígeno próprio seja liberado. 
 A tolerância imunológica a diferentes 
antígenos próprios pode ser induzida quando os 
linfócitos em desenvolvimento encontram esses 
antígenos nos órgãos geradores, um processo 
denominado tolerância central, em órgãos 
linfóides primários: timo e medula óssea. 
Quando os linfócitos maduros encontram 
antígenos próprios em órgãos linfóides 
secundários ou em tecidos periféricos, é 
denominado tolerância periférica. 
Tolerância central de 
linfócitos T 
 Os principais mecanismos de tolerância 
central em linfócitos T, são: morte de células T 
imaturas e a geração de células TCD4+ 
reguladoras. Na medula óssea há formação de 
linfócitos imaturos que migram para o timo, 
onde ocorre a maturação dessas células. Se 
um linfócito imaturo interagir com um 
autoantígeno ligado a um MHC, esse linfócito 
recebe sinais que desencadeiam em 
apoptose. Esse processo é chamado de 
seleção negativa. Mecanismo importante de 
tolerância central que afeta as células T. 
!!! Os antígenos do timo são produzidos pelas 
células epiteliais medulares tímicas - MTECS. 
Essas células são controladas pela proteína 
AIRE. Uma mutação nessa proteína reguladora 
pode causar Síndrome Poliglandular autoimune 
tipo 1. Nessa disfunção, as células T imaturas 
autorreagentes não são eliminas nem se 
desenvolvem para células reguladoras. 
 A maioria dos linfócitos imaturos 
autorreagentes morrem durante a maturação. 
Porém, alguns poucos se diferenciam em 
linfócitos T CD4 reguladores e entram no 
tecido periférico. Então, caso algum linfócito 
periférico tenha afinidade com algum 
autoantígeno, os linfócitos T CD4 reguladores 
agem. 
Tolerância periférica de 
linfócitos T 
 A tolerância periférica é induzida 
quando as células T maduras reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos, 
levando a inativação funcional (anergia) ou 
apoptose. Para ativar uma resposta imune, os 
linfócitos T imaturos necessitam de dois sinais: 
1, antígeno e 2, sinal fornecido por 
coestimuladores que são apresentados pelas 
APCs. Quando os linfócitos reconhecem os 
antígenos próprios, não há os dois sinais, pois 
os autoantígenos não apresentam 
coestimuladores. Ou seja, as células dos 
autoantígenos não expressam proteína B7 
(coestimulador que se liga ao CD28 e estimula o 
segundo sinal para ativação do linfócito ou se liga 
ao CTLA-4 do linfócito T citotóxico, que bloqueia 
a ativação), entrando num estado anérgico. Caso 
isso não ocorra, a célula entra em apoptose. 
!!! Mutações no gene da CTLA-4 podem causar 
doenças autoimunes, como DM e doença de 
Graves. 
!!! Ac. Anti CTLA-4 usado para tratamento de 
tumores. Os anticorpos bloqueiam os receptores, 
levando a uma resposta imune antitumoral. Os 
receptores inibitórios bloqueiam os pontos de 
verificação, aumentando a resposta imune.
Mecanismos de anergia!
 Os antígenos próprios são geralmente 
apresentados com pouco ou nenhum nível de 
coestimuladores, o que leva a anergia. As células 
anérgicas sobrevivem, mas não são capazes de 
responder aos antígenos. 
 Sinalização anormal pelo complexo TCR ou 
passagem de sinais inibitórios provenientes de 
receptores diferentes do complexo TCR: induz 
anergia. Quando os linfócitos T reconhecem os 
antígenos sem coestimuladores, o complexo TCR 
pode perder a capacidade de transmitir sinais de 
ativação. Para o reconhecimento de autoantígenos as 
células T também podem preferencialmente se ligar a 
um dos receptores inibitórios da família CD28, 
linfócitos T citotóxicos associado ao antígeno CTLA- 
4. 


Células T Reguladoras!
 Os linfócitos T reguladores desenvolvem-
se no timo ou nos tecidos periféricos a partir do 
reconhecimento de antígenos próprios. A maioria 
das células T reguladoras são CD4+ e expressam 
níveis elevados de CD25, cadeia alfa do receptor 
de IL-2. 
 A interleucina 2 é importante para a 
sobrevivência da célula T reguladora, pois ela 
promove respostas imunes por estimulação da 
proliferação de células T e inibe as respostas 
imunes através da manutenção funcional dos 
linfócitos T reguladores, aumentando a sobrevida 
dessas células. 
!!! A IL-2 pode ser alvo de medicações para 
evitar rejeição em transplantes. 
!!! Mutações na IL-2 pode causar enteropatias 
inflamatórias. 
 As citocinas IL-2 expressam um fator de 
transcrição denominado FoxP3, que é necessária 
para o desenvolvimento e função das células. As 
células T CD4 dependem do fator de transcrição da 
FoxP3 para se diferenciarem em células 
reguladoras. Estas células reguladoras inibem a 
ativação de linfócitos T imaturos e sua diferenciação 
em linfócitos T efetores por mecanismos 
dependentes de citocinas secretoras que inibem as 
respostas das células T. 
!!! Mutações no gene da FoxP3 causam 
doenças autoimune. 
 As células T reguladoras produzem TGTβ 
que são citocinas que inibem a função de células 
T efetoras e ativação de macrófagos, induz reparo 
tecidual (produção de colágeno e angiogênese). 
 As células T reguladoras também produzem 
IL-10, que inibem a ativação de linfócitos 
macrófagos ativados e células dendríticas. 
Tolerância central de 
linfócitos B 
 Os linfócitos B são criados e amadurecidos 
na medula óssea. Caso uma célula B imatura 
reconheça antígenos próprios, essas células 
sofrem uma edição de receptor ou sofre um 
processo de deleção por apoptose. 
Edição de receptor: as células B imaturas 
autorreagentes, podem sofrer uma edição nos 
genes que faz com que essa célula expresse um 
novo receptor que não reconheça mais um 
antígeno próprio. Este processo reduz a 
possibilidade de que linfócitos B autorreagentes 
saiam da medula. 
Morte por apoptose: caso a edição de 
receptores falhe, as células B que reconhecem 
antígenos próprios, recebem sinais de morte e 
morrem por apoptose. 
Anergia: quando as células B autorreativas estão 
com a expressão do receptor de antígeno 
reduzida, causando bloqueio da sinalização, e 
consequentemente uma célula anérgica. 
Tolerância Periférica de 
linfócitos b 
	 Os linfócitos B maduros que encontram 
autoantígenos nos tecidos linfóides periféricos 
são incapazes de responder a esse antígeno. 
Caso um linfócito B maduro seja autorreativo, 
essas células se tornam anérgicas, pois para 
ocorrer uma resposta imune, as células B 
necessitam da ajuda das células T auxiliares, e 
com o auto reconhecimento, não há essa ajuda, 
pois as células T auxiliares foram eliminadas ou 
são tolerantes. Basicamente, para o linfócito B 
ser ativado, são necessários dois sinais: 
reconhecimento e auxílio do linfócito T. Caso ele 
reconheça um antígeno próprio que não tenha o 
receptor de uma célula T auxiliar, esse linfócito B 
entra em anergia. As células B anérgicas podem 
sair dos folículos linfóides e morrer, pois não 
recebem estímulos de sobrevivência necessários.Exclusão dos folículos: nos linfonodos há regiões 
próprias para as células B chamados folículos. Os 
linfócitos B virgens são atraídos para os folículos 
por quimiocinas. No folículo, são produzidas 
citocinas que garantem a sobrevivência desse 
linfócito mesmo que ele não receba nenhum tipo 
de sinalização. Caso esse linfócito B no folículo 
reconheça um autoantígeno, ele recebe o primeiro 
sinal e sofre algumas modificações, como deixar 
de expressar o receptor que atrai para o folículo. 
Dessa forma, ele sai do folículo e fica na zona das 
células T, o qual não pertencem. Porém, como ele 
é um linfócito autorreativo, ele chega ali e não 
recebe o segundo sinal, que acaba não ativando a 
resposta. Mas, ele também não consegue retornar 
para o folículo, e ao mesmo tempo não está 
ativado, o que leva a uma apoptose. 
 As células B que reconhecem autoantígenos na 
periferia também podem sofrer apoptose, ou 
receptores inibitórios das células B podem ser 
ligados, impedindo assim a ativação.