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INSENSIBILIDADE A SINAIS INIBIDORES DE CRESCIMENTO
Ana Beatriz dos Santos Mendes
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de múltiplas alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado. Neoplasias malignas têm vários atributos fenotípicos, como crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de formar metástases distantes. Além disso, é bem estabelecido que, durante algum tempo, muitos tumores se tornam mais agressivos e adquirem maior potencial maligno, fenômeno referido como progressão tumoral. 
Apesar da natureza pleiotrópica de tumores, várias características são compartilhadas por quase todas as doenças malignas, sendo elas: a autossuficiência em sinais de crescimento, evasão de apoptose / imunovigilância, insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento, potencial replicativo ilimitado, angiogênese sustentada e invasão de tecidos / metástases, bem como stress metabólico, mitótico, oxidativo e os danos no DNA.
Assim como há sinais que estimulam a proliferação celular, há sinais que freiam o crescimento e a proliferação celular. As células cancerígenas são capazes de interromper ou ignorar essas mensagens inibitórias. Geralmente, isso é resultado de mutações ou alterações nos genes conhecidos como genes supressores de tumores, que normalmente controlam a resposta de uma célula a pistas externas e internas para sair do ciclo de divisão celular. Assim, pode-se afirmar que os fatores inibidores de crescimento atuam no sentido de interromper a proliferação celular. Esses sinais inibidores de crescimento, como seus equivalentes de ação positiva, são recebidos por receptores transmembranares da superfície celular acoplados a circuitos de sinalização intracelular. Similarmente aos fatores de crescimento, na superfície celular existem receptores específicos para esses fatores.
Enquanto os genes codificam proteínas que promovem o crescimento celular, os produtos dos genes supressores de tumor aplicam freios à proliferação celular. A quebra de tais genes torna as células refratárias à inibição de crescimento e simula os efeitos promotores de crescimento dos oncogenes. 
Dentre os genes supressores de tumor, cita-se o RB (retinblastoma). O retinoblastoma desenvolve-se quando o gene RB normal se perde nos retinoblastos em consequência de mutação somática. Neste ponto, algum esclarecimento de terminologia é válido: uma célula heterozigótica no lócus RB não é neoplásica. Os tumores se desenvolvem quando a célula perde sua cópia de gene RB normal e, assim, se torna homozigótica para o alelo mutante. Em tese, os sinais anticrescimento podem impedir a proliferação celular por vários mecanismos complementares. O sinal pode causar divisão das células para entrar em G0 (quiescência), onde eles permanecem até que pistas externas estimulam sua reentrada no pool proliferativo. De modo alternativo, as células podem entrar em um pool pós-mitótico diferenciado e perdem o potencial replicativo. A senescência não replicativa, é outro mecanismo de escape decorrente do crescimento celular contínuo. E, como último recurso, as células podem ser programadas para a morte por apoptose.
Um dos fatores inibidores de crescimento mais conhecidos é o TGF-β. Quando TGF-β encontra-se presente no meio intercelular, a sua ligação com os receptores específicos na superfície da célula leva a expressão de genes que codificam proteínas do grupo Smad que, por sua vez, ativam a expressão de genes que interrompem o ciclo celular como p15 e p21.
Existem distintas formas através das quais o câncer pode se tornar insensível a sinalização inibidora. A diminuição da quantidade de receptores específicos na superfície celular ou a produção de receptores disfuncionais é um exemplo. Mutações em genes pertencentes as rotas que transmitem a sinalização dos fatores inibidores também é uma possibilidade. Sinais anti-crescimento podem bloquear a proliferação por dois mecanismos distintos. As células podem ser forçadas a sairem do ciclo proliferativo ativo na quiescente (G0) de estado a partir do qual eles podem reaparecer em alguma ocasião futura quando sinais extracelulares permitir. Alternativamente, as células podem ser induzidas a renunciar permanentemente ao seu potencial proliferativo, sendo induzidas a entrar em estados pós-mitóticos, geralmente associadas à aquisição de características associadas à diferenciação específicas.
As células cancerígenas incipientes devem evitar esses sinais antiproliferativos para poder prosperar. Grande parte dos circuitos que permitem que células normais respondam a sinais inibidores de crescimento está associada ao relógio do ciclo celular, especificamente aos componentes que governam o trânsito da célula pela fase G1 do seu ciclo de crescimento. As células monitoram seu ambiente externo durante esse período e, com base nos sinais detectados, decidem se devem proliferar, permanecer inativas ou entrar em um estado pós-mitótico. No nível molecular, muitos e talvez todos os sinais antiproliferativos são canalizados através da proteína retinoblastoma (pRb) e seus dois parentes, p107 e p130. A interrupção da via pRb libera E2Fs e, portanto, permite a proliferação celular, tornando as células insensíveis aos fatores inibidores de crescimento que normalmente operam ao longo dessa via para bloquear o avanço na fase G1 do ciclo celular.
REFERÊNCIAS
KUMAR, et al. Robbins Patologia básica. 10 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2018. 952p.
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SAMARASINGHE, B. The Hallmarks of Cancer: 2 – Insensitivity to Antigrowth Signals. Scientific American, 2013. Disponível em: https://blogs.scientificamerican.com/guest-blog/the-hallmarks-of-cancer-2-insensitivity-to-antigrowth-signals/. Acesso em: 23 abr 2020.
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