Resumo Ciclo Celular

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Resumo Tópico 3 Genética – Ciclo Celular e Controle do Ciclo
As fases do Ciclo Celular
Além das sucessivas divisões formarem novos seres, elas são importante para a manutenção da vida, mantendo a jovialidade e a funcionalidade de um órgão. 
Constantemente milhões de células morrem, sendo preciso um ciclo constante de renovação celular. Assim, as novas células equilibram as perdidas e reduzem os danos provocados pelos erros acumulados durante o tempo. 
Para isto, as células passam por diversas etapas, as fases do ciclo celular, que permite à célula se dividir corretamente e de maneira controlada, evitando erros durante a replicação do material genético que podem ser passados para as células filhas. Esse controle intenso é o que impede que haja a replicação desenfreada, como no câncer.
Há células que não geram cópias idênticas a da célula mãe, como as células germinativas que originam os gametas. Nesse grupo, ocorre a mistura do material genético presente no núcleo celular, formando novas células, mas geneticamente diferentes. Por isto irmãos não são sempre iguais. 
Duração do ciclo celular: pode variar bastante, devido às características peculiares dos nossos tecidos. Inclusive há células que não se dividem por serem muito complexas. 
Para estudar, vamos considerar um ciclo de 24h, com 4 fases, sendo 3 da interfáse e uma que é a divisão celular. 
Intérfase: 
G1 (gap 1)
S (síntese)
G2 (gap 2)
A divisão celular compreende dois processos diferentes que ocorrem em tecidos diferentes: a mitose e a meiose
Ao fim do ciclo, há formação de 2 ou 4 células filhas, originadas de uma única celula mãe. 
Todo esse processo é caracterizado pela duplicação do material genético, garantindo que todas as células de um individuo sejam replicadas de maneira segura. 
A imagem nos mostra as etapas do ciclo celular: a interfase composta pela G1, S e G2 (tem a fase G0 em algumas células). O ciclo completo também conta com a etapa da divisão, que pode ser por mitose ou por meiose.
G1 (gap 1): é o tempo entre a ultima divisão celular e a próxima replicação do material genético. É caracterizada por alta produção de RNA e síntese proteica. Tem maior duração, e varia mais entre os tipos celulares. Também é conhecida como etapa de pré síntese, pois compreende o período de tempo antes da síntese do DNA, que ocorre na fase S. 
Durante a fase G1 a célula produz as proteínas necessárias para o seu funcionamento. O DNA nuclear está na forma de cromatina, facilitando a leitura do DNA e a cópia dos genes. 
As células, chamadas quiescentes, interrompem o ciclo celular em G1
e permanecem no estdo G0, onde são totalmente ativas mas não se dividem.
Algumas delas são chamadas de células permanentes, pois são altamente especializadas impedindo que o aparato celular seja copiado para uma nova célula, e não se dividem de maneira nenhuma. Assim, se elas morrerem há dano tecidual grave, sendo impossível ao organismo a sua reposição.
Isso ocorre em órgãos extremamente importantes, como coração (cardiomiócitos) e cérebro (neurônios). 
Outras células são as células estáveis, que permanecem em G0 mas quando há um estímulo externo podem voltar a G1 e dar continuidade ao ciclo celular. 
Os hepatócitos, fibroblastos e outros, quando há lesão tecidual, podem se dividir e minimizar o problema gerado, iniciando a replicação. 
As células lábeis são aquelas com fase G1 extremamente curta, devido à alta divisão celular desses tecidos. Isso ocorre muito em células de tecido de revestimento, onde há perda de células constantemente precisando de renovação celular.
Tecidos que estão em contato com o ambiente (pele) ou com o sangue (endotélio vascular), ou que recobrem as partes ocas do organismo (tubo digestivo, trato respiratório), são recobertas pode tecido epitelial que estão em constante renovação. 
As células que se dividem, as lábeis e as estáveis, precisam de um estímulo para o ciclo iniciar.
Primeiro, Os mitógenos, substancias químicas, hormônios, etc, são liberados por células vizinhas (sempre por células diferentes daquelas que vão se dividir) ou levadas pelo sangue até o tecido que precisa se replicar.
Há vários mitógenos, como: 
FCDE: fatores de crescimento derivados do endotélio;
FCDP: fator de crescimento derivados de plaquetas;
IGF-b: fator de crescimento transformador beta
IGF: insulina-like
E até o hormônio insulina. 
Uma vez liberados, promovem o início do ciclo celular.
Segundo, após o estímulo dos mitógenos, há a ativação do complexo pré-replicativo, que promove à célula a identificação e o inicio da replicação do material genético.
Ele é formado por proteínas reguladoras (CDC-6), proteínas de reconhecimento de origem, e outras proteínas acessórias. 
A S-CDK (proteína quinase dependente de ciclina de fase S) ativa o complexo, que fosforila a CDC-6 e libera o complexo pra marcar as origens de replicação, o que inicia a cópia do DNA. 
Ainda em G1, a célula passa por um ponto de verificação do ciclo celular a fim de checar se a divisão está segura e pode seguir em frente.
Durante a verificação a célula avalia o ambiente, garantindo se há tudo o que é preciso para que a divisão celular ocorra. 
Portanto não basta a presença de mitógenos, apesar de eles darem o estímulo inicial para a replicação, é preciso nutrição e espaço suficientes para a célula continuar a divisão.
Nesse momento, a célula também verifica o DNA.
Depois, a célula sai de G1 e vai para a fase:
Fase S (fase de síntese): há síntese do DNA: cópia do material genético armazenado no núcleo celular. 
A replicação do material genético demanda a participação de enzimas e proteínas acessórias, e é crucial para a correta divisão celular, pois modificações no material genético podem impactar todas as linhagens daquela célula modificada.
A síntese do DNA é baseada na complementariedade das bases nitrogenadas: a adenina sempre se liga a timina, e a citosina a guanina. 
Se houver erro nessa complementariedade, há o desenvolvimento de uma mutação.
A célula consegue verificar se houve mutações durante uma copia, e se ela perceber, pode tentar reparar esses erros.
A replicação demanda a manutenção das copias de DNA recém-formadas unidas, até o momento da divisão.
Essa união é mantida pela proteína coesina, que ajuda na organização das cromátides-irmãs que agora permanecem unidas, e serão separadas durante a anáfase, na divisão meiótica ou mitótica. 
O processo de cópia do DNA é muito complexo, direcionando toda a energia da célula para ele, portanto a verificação de possíveis erros de cópia irá acontecer na próxima fase, a G2.
Fase G2 (gap ou pós-síntese): compreende o período de tempo após a total cópia do DNA e entre a divisão. 
É importante para a finalização do processo de duplicação celular (é o momento onde a célula aumenta seu volume e as outras partes celulares são duplicadas, como as organelas). 
Caso o aumento de volume não ocorra, a célula pode diminuir seu tamanho a cada divisão, afetando a estrutura do tecido. 
Durante a G2 há outra etapa de verificação.
Nessa fase a cromatina aumenta o nível de condensação, mas ainda não dá para visualizar o cromossomo mitótico. Isso é importante pois a célula está se preparando para a divisão e precisa do seu material genético totalmente compactado, evitando erros durante a divisão. 
G2: DNA mais compactado e síntese de RNA reduzida.
Caso tudo esteja correto, a célula vai para a fase:
Divisão, que pode ser:
Mitótica: divisão equacional, há formação de células geneticamente idênticas 
Meiose: divisão reducional, com formação de células geneticamente diversas.
Ambas são importantes para o funcionamento do organismo, o que diz se a divisão será mitose ou meiose é a sua origem embrionária.
As células somáticas, que formam a maior parte das células, dividem-se sempre por mitose.
As células germinativas, responsáveis por originar os gametas masculinos (espermatozoides) e os gametas femininos (óvulos), dividem-se por meiose.
Nessa etapa, com o correto emparelhamento cromossômico (ocorre durante a metáfase em ambas formas de divisão),a célula verifica se está tudo correto para se dividir. Se não está, o ciclo pode ser interrompido e a célula iniciar o processo de morte celular, impedindo que erros se propaguem para as próximas gerações.
Independente da linhagem celular, todas as células possuem um número máximo de divisões celulares que podem se submeter. Ao chegar nesse nível, as células entram num processo chamado senescência e evoluem para a morte.
Em 3 das 4 divisoes há verificação, impendindo que erros sejam repassados. O controle desses erros é realizado pela ativação da morte celular, sempre por apoptose. 
Essa morte celular também é conhecida como “morte celular programada” devido à capacidade da célula de realizá-la de forma ordeira e controlada. 
O Controle do Ciclo Celular
A verificação ocorre durante as fases:
G1: a célula verifica condições do ambiente para se dividir (se há mitógenos para que haja a divisão celular, e se há condições nutricionais para que o processo ocorra). Em G1 há o principal ponto de verificação do DNA, pois nesta etapa há a conferencia do material genético e detecção, pela célula, se há erros no DNA. 
G2: a célula checa se a replicação do material genético foi feita de maneira correta, ou seja, se todos os cromossomos foram corretamente copiados. Se isso não ocorreu, ela impede as próximas fases da divisão. 
Ainda em G2 a célula verifica se o seu tamanho está correto e se o resto do conteúdo intracelular, como outras organelas, também foi finalizado. 
Divisão: a célula confere o posicionamento dos cromossomos durante o fuso mitótico, e se a separação das cromátides ocorrerá de forma correta. 
Formas de controle intracelular: ocorrem pelas proteínas ativadoras e inibidoras do ciclo. 
Proteínas ativadoras do ciclo: as CDKs, ou proteínas quinases dependentes de ciclina. Estão presentes em todas as etapas da divisão e dizem às células que é possível passar para a próxima etapa do ciclo.
As CDKs são proteínas quinases (tem função de fosforilar: adicionar fosfato, em proteínas alvo citosólicas). 
As CDKs só ficam ativas quando ligadas às proteínas ciclinas, assim as proteínas ciclinas regulam a atividade das CDKs. 
Quando há essa ativação, as CDKs fosforilam proteínas especificas durante o ciclo celular, de modo a controlá-lo e direcioná-lo. 
Os Inibidores do Ciclo Celular (Controle Negativo): 
Além da presença ou ausência de CDKs, o controle do ciclo também é dito por alguns inibidores que podem impedir o andamento do ciclo celular:
Em G1, há os inibidores p21, p53, e a proteína do retinoblastoma (pRb), que impedem que o ciclo progrida, recebendo também o nome de proteínas supressoras de tumor (podem detectar células cancerígenas). 
pRb: tem função de regular globalmente o ciclo, impedindo a entrada da célula na fase S. Geralmente é inibida por CDKs, que dizem que o ciclo pode continuar.
Em condições favoráveis, eventos levam a celula a impedir a acao da pRb, permitindo o processo de cópia do material genético. 
Essa proteína é considerada supressora de tumor. Quando a pRb não faz sua ação, células com algum defeito conseguem se dividir e progridem no ciclo celular, levando ao desenvolvimento do câncer. 
P53: também é proteína supressora de tumor, pois sua função é coordenar a verificação do DNA após a replicação do material genético, e ela trabalha junto com a p21. 
Ainda em G1, a p53 ativa a p21 que impede a ativação de CDK por ciclina, interrompendo o ciclo celular. Assim, é possível a verificação do DNA. 
Nesse momento, há a ativação de proteínas de verificação, que checam se há erros no pareamento do DNA ou outras formas de dano no material genético. 
Se houverem erros no DNA, proteínas de reparo são ativadas de modo que os erros sejam corrigidos. 
Se isso acontecer, a p53 tem sua expressão reduzida na celula, assim suas acoes cessam e a celula entra na fase S.
Mas, se não for possível realizar reparos dos danos no DNA, a p53 irá iniciar o processo de apoptose (morte celular programada). 
A p21 e a p53 tem o nome devido ao seu peso molecular de 21 e 53kDa. Elas atuam durante a verificação em G1 e G2. 
As proteínas supressoras de tumor impedem que microerros do DNA sejam repassados às células filhas. Defeitos genéticos na proteína p53 são os principais responsáveis pelo desenvolvimento de tumores em humanos. 
Apoptose
Caso os erros detectados não possam ser eliminados pelas proteínas de reparo, a célula inicia um processo denominado apoptose. 
A morte celular é comum e importante para as células. A célula pode entrar em morte em necrose ou apoptose. 
A Apoptose é o principal mecanismo usado pelas células para controlar crescimento e proliferação da lesões no DNA, e não é maléfico e sim benéfico quando ocorre da maneira correta. 
Além disso, é importante para a manutenção do tamanho dos tecidos, assim como na embriogênese. 
A apoptose, conhecida como “morte celular programada” é um processo ativado e controlado pela célula. 
O início é controlado por fatores intrínsecos ou extrínsecos à célula e sua progressão depende da ativação de diversas proteínas e enzimas, que irão coordenar o processo.
Por ser complexo, a apoptose é controlada e demanda diversas ativações para que ocorra. 
Proteínas com funções distintas tem função na ativação da apoptose, a BAX e a BCL.
BCL: proteínas envolvidas negativamente na apoptose.
BAX: proteínas envolvidas positivamente na apoptose.
De forma antagônica, elas auxiliam no controle dos eventos que inicial e levam a progressão da apoptose. 
Assim, ao detectar alguma falha na cópia do material genético, a p53 participa da ativação da apoptose, a fim de inibir as BCL e ativar as BAX.
As proteínas também aumentam a permeabilidade mitocondrial. 
A mitocôndria é uma organela essencial à vida, responsável pela síntese de ATP e pela cadeia respiratória.
Logo, o aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial faz com que citocromo c (componente da cadeia respiratória) vá para o citoplasma, sinalizando a célula que ela deve iniciar a apoptose.
Dentre as acoes do citocromo c esta a ativação de uma superfamília de enzimas, as caspases.
Há diversas isoformas de caspases, e quando são ativadas, ocorre desestruturação celular generalizada, o que culmina na fragmentação celular e consequente formação dos corpos apoptoticos, que serão posteriormente englobados por células do sistema de defesa.
Conclusão
Ao fim desta unidade, podemos perceber que o ciclo celular é uma sequência de eventos que preparam a célula para a divisão celular. Ele possui diversas etapas de controle, de modo a evitar que erros durante o ciclo levem ao desenvolvimento de células defeituosas. Também entendemos como o organismo controla o ciclo, tanto para estimulá-lo quanto para bloqueá-lo. Vimos que sempre que há algum erro nesse controle. Pequenos danos no DNA podem não ser eliminados, o que pode levar ao desenvolvimento de doenças. Na unidade, conhecemos também as proteínas supressoras de tumor e compreendemos como elas estão conectadas à apoptose.