Ciclo Celular e Controle do Ciclo

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Lição 03
Ciclo Celular e Controle do Ciclo
Genética básica e molecular
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1. Introdução
A menor unidade de um ser vivo é a célula. Todas as células que formam o nosso organismo foram
originadas a partir de uma única célula, fruto de um óvulo que foi fecundado por um
espermatozoide. Essa célula primordial se divide sucessivamente, até originar tecidos e órgãos que
formam um indivíduo.
As etapas da vida de uma célula são chamadas de ciclo celular. Diversas são as formas que a célula
tem para controlá-lo, de modo a organizar e possibilitar uma divisão celular segura, entretanto,
erros podem surgir no processo e gerar células filhas defeituosas.
Durante a unidade, iremos aprender quais são as etapas da divisão celular e como a célula as
controla, de modo a evitar danos ao DNA.
2. As Fases do Ciclo Celular
2. As Fases do Ciclo Celular
Como diria o cientista Rudolf Virchow (1855), “Onde surge uma célula, existia uma célula
anteriormente, assim como animais só podem existir de animais e as plantas de plantas”. Essa é a
base da teoria celular dos seres vivos, que afirma que todos somos formados a partir de unidades
menores e únicas, denominadas células.
As células irão se duplicar para formar novas células que irão substituir células que morreram ou
que apresentam algum defeito. Por outro lado, em indivíduos unicelulares, a divisão possibilita a
adoção de um novo indivíduo naquela comunidade. Sendo assim, somos gerados a partir de
sucessivos ciclos de divisões celulares que são necessários à formação de um novo ser. Não somente
para a formação de um novo indivíduo, mas também para a manutenção da vida, sucessivas
divisões são necessárias, de modo a manter sempre a jovialidade e a funcionalidade de um órgão. É
constante no organismo a morte celular: milhões de células morrem a cada instante sendo preciso
um ciclo constante de renovação celular.
O organismo de um indivíduo adulto, independente da espécie, está constantemente se renovando.
Nesse sentido, novas células são adicionadas ao sistema de modo a, especialmente, equilibrar as
que foram perdidas e reduzir os danos provocados pelos erros acumulados durante o tempo.
Para que esses objetivos sejam alcançados, é necessário que a célula passe por diversas etapas,
conhecidas como fases do ciclo celular. O ciclo é o que permite que à célula poder se dividir de
maneira correta e controlada, evitando assim, que erros durante a replicação do material genético
possam ser repassados para as células filhas. Esse controle intenso é o que impede que haja a
replicação desenfreada, como é o caso do câncer. 
A duração do ciclo celular pode variar bruscamente entre os tipos celulares, podendo ir desde
alguns minutos até algumas horas e dias. Há, inclusive, células que não se dividem de modo algum,
graças ao seu alto nível de complexidade. Essa separação se dá graças às características peculiares
dos nossos tecidos.
Aprendendo mais uma!
Alguns tipos celulares não geram cópias idênticas das células-mãe. É o caso das células
germinativas, que originam os gametas. Nesse grupo celular, corre a mistura do material genético
presente no núcleo celular, de modo a formar células novas, porém geneticamente diferentes. Essa
é a explicação pela qual irmãos, !lhos dos mesmos progenitores, não são geneticamente idênticos.
Com finalidade didática, nós iremos considerar um ciclo celular típico como tendo 24 horas.
Durante esse período, essa célula passa por quatro fases específicas: três das quais compreendem a
intérfase e uma que é a divisão celular. A intérfase é composta por três fases, chamadas de G1 (gap
1), S (síntese) e G2 (gap 2). A divisão celular compreende dois processos distintos, que ocorrem em
tecidos também diferentes, chamados de mitose e meiose. Ao fim do ciclo celular, há a formação de
duas ou quatro células-filhas, que são originadas a partir de uma única célula-mãe. Todo o processo
é caracterizado pela duplicação do material genético, garantindo, assim, que todas as células de um
indivíduo sejam replicadas de maneira segura. 
Como dito anteriormente, a interfase é organizada em três etapas que, em conjunto com a divisão,
propriamente dita, correspondem ao ciclo celular completo.
A primeira etapa do ciclo é a fase G1 (Gap 1) que compreende o espaço de tempo entre a última
divisão celular e a próxima replicação do material genético. Essa é a fase de maior duração de
tempo e com a maior variação entre os tipos celulares, também chamada de etapa de pré-síntese,
pois compreende o período de tempo antes da síntese do DNA, que ocorre na fase S. Ela é
caracterizada por alta produção de RNA e síntese proteica.
Etapas do Ciclo celular. A Interfase compreende a soma das Fases G1 (Gap 1), S (Síntese) e G2 (Gap 2). Uma fase adicional,
conhecida como G0, existe em determinadas células. O Ciclo completo também compreende a etapa de divisão, que pode
ser de duas naturezas: mitose ou meiose.
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É nessa fase em que a célula realiza as suas atividades fim, ou seja, durante a fase G1, ela produz as
proteínas necessárias para o seu funcionamento. O DNA nuclear encontra-se na forma de
cromatina facilitando, assim, a leitura do DNA e a cópia dos genes.
Algumas células interrompem o ciclo celular em G1. Essas células, chamadas quiescentes,
permanecem em um estado conhecido como G0 (G-zero) Nesse estado, elas são totalmente ativas,
porém não se dividem. Algumas dessas células, as chamadas permanentes, são aquelas que não
se dividem de maneira alguma. Elas compreendem uma classe de células altamente especializada, o
que impede que todo o aparato celular seja copiado para uma nova célula. Desta maneira, a morte
dessas células gera dano tecidual grave, sendo impossível ao organismo a sua reposição. É o caso de
órgãos extremamente importantes, como coração (cardiomiócitos) e cérebro (neurônios), devido à
sua alta especialização. Essas células não podem ser replicadas, logo, quando qualquer célula
desses tecidos morre, não é possível a sua reposição.
Por outro lado, algumas células permanecem em G0 na maior parte da vida, porém, quando há um
estímulo externo, elas podem retornar a G1 e, assim, dar continuidade ao ciclo celular. Essas células
são chamadas de estáveis. Logo, quando há, por exemplo, lesão tecidual, elas podem se dividir e
minimizar o problema gerado. Esse é o caso típico de células como os hepatócitos, fibroblastos
entre outros. Deste modo, caso haja uma demanda tecidual, como por exemplo, alguma lesão,
iniciam a sua replicação.
Entretanto, em algumas linhagens celulares, a fase de G1 é extremamente curta, graças à alta
divisão celular notada nesses tecidos. Isso ocorre com grande frequência em células de tecido de
revestimento, onde a perda de células é constante, sendo preciso alta taxa de renovação celular.
Esses tecidos são aqueles que estão em contato com o ambiente, como a pele, ou em contato com o
sangue, como o endotélio vascular, ou ainda recobrem as partes ocas do nosso organismo (tubo
digestivo, trato respiratório): são todas recobertas por tecido epitelial que, por sofrer ação mecânica
intensa, necessita se renovar constantemente. Essas células, com essa capacidade de divisão
intensa, são chamadas de células lábeis.
As linhagens de células que se dividem, ou seja, as lábeis e as estáveis, precisam de um estímulo
para que o ciclo se inicie. Esse estímulo é dado por mitógenos, que são substâncias químicas,
hormônios entre outros, que são liberados pelas células vizinhas, por células diferentes das que irão
se dividir, ou ainda são levadas pelo sangue até o tecido que precisa se replicar. Existe uma gama
enorme de mitógenos, como fatores de crescimento derivados do endotélio (FCDE), derivados de
plaquetas (FCDP), fator de crescimento transformador beta (IGF-b), insulina-like (IGF) e até
mesmo o hormônio insulina. A característica deles em comum é que, uma vez liberados, promovem
o início do ciclo celular. 
Após o estímulo dos mitógenos, ocorreráa ativação do complexo pré-replicativo. Esse complexo é o
que promove à célula a identificação e o início da replicação do material genético. O complexo é
formado por proteínas reguladoras (CDC-6), proteínas de reconhecimento de origem e outras
proteínas acessórias. A ativação do complexo é feita pela S-CDK (proteína quinase dependente de
ciclina de fase S), que fosforila a CDC-6 e libera o complexo para marcar as origens de replicação, o
que inicia a cópia do DNA.
Ainda em G1, a célula passa por um ponto de verificação do ciclo celular, ou seja, ela faz a primeira
“checagem” da divisão, para verificar se é seguro seguir em frente. Durante essa verificação, a
célula avalia o ambiente, ou seja, confere se há tudo o que é preciso para que a divisão celular
ocorra. Nesse sentido, não basta à célula apenas a presença dos mitógenos, eles são importantes e
conferem o estímulo inicial para que o processo continue, entretanto, é preciso que haja nutrição e
espaço suficientes para que aquela célula continue a divisão.
Além disso, nesse momento, a célula realiza a verificação do DNA.
Quando todos esses passos ocorrem, a célula sai da fase G1 e passa para a fase S, denominada fase
de síntese. Essa fase refere-se à síntese do DNA, ou seja, a cópia completa do material genético
armazenado no núcleo celular.
O processo de replicação do material genético é um processo complexo que demanda a participação
de um conjunto de enzimas e proteínas acessórias. Esse tema será abordado detalhadamente no
próximo tópico da disciplina. Deste modo, precisamos compreender os aspectos globais da
replicação do material genético. Esse ponto é crucial para a correta divisão celular, uma vez que
modificações no material genético podem gerar impactos a todas as linhagens daquela célula
modificada.
Todo o processo de síntese do DNA é baseado na complementariedade de bases nitrogenadas.
Como aprendemos nos capítulos anteriores, o DNA é formado por uma dupla hélice de ácidos
nucleicos, unidos entre si por ligações de hidrogênio. A união entre essas bases é feita sempre de
maneira complementar, ou seja, uma Adenina sempre se liga a uma Timina, uma Citosina liga-se
sempre a uma Guanina. Caso haja qualquer erro no processo de complementariedade, haverá o
desenvolvimento de uma mutação. A célula possui formas de verificar se as mutações foram
geradas durante a cópia e, caso isso tenha acontecido, ela pode tentar reparar esses erros.
Outro ponto importante é que a replicação demanda a manutenção das cópias de DNA recém-
formadas unidas, até o momento apropriado na divisão. Essa união é mantida por uma proteína,
denominada coesina. Essa proteína auxilia, portanto, na organização das cromátides-irmãs que
agora permanecem unidas e serão separadas durante a anáfase, na divisão meiótica ou mitótica.
Como o processo de cópia é muito complexo, durante a fase S, a célula volta toda a sua energia para
a realização da cópia do DNA. A verificação de possíveis erros de cópia irá acontecer na próxima
fase do ciclo, ou seja, em G2.
Saiba mais sobre como os fatores de crescimento auxiliam no processo de cicatrização e
remodelamento neste link.
http://revistafoco.inf.br/index.php/FocoFimi/article/view/24/27
A fase de G2 (Gap 2), ou pós-síntese, é assim denominada pois compreende o período de tempo
após a total cópia do DNA e entre a divisão. Essa etapa é importante para a finalização do processo
de duplicação celular, ou seja, é o momento onde as outras partes celulares são duplicadas, como as
organelas, bem como é o momento onde a célula aumenta seu volume. Esse último aspecto é
extremamente importante, pois caso o aumento de volume não ocorra, a célula corre o risco de
diminuir o seu tamanho a cada divisão, o que afetaria diretamente a estrutura tecidual. Além disso,
durante G2, a célula faz uma nova etapa de verificação.
Outro detalhe é que nessa fase a cromatina aumenta o seu nível de condensação. Ainda não é
possível visualizar o cromossomo mitótico, porém, o aspecto da cromatina torna-se mais denso.
Isso é importante, pois a célula está se preparando para a divisão propriamente dita, logo, o
material genético precisa estar totalmente compactado, de forma a evitar possíveis erros durante a
divisão. Sendo assim, o DNA torna-se mais compactado e a síntese de RNA torna-se reduzida.
Caso tudo esteja correto, a célula sai da fase de G2 e dirige-se à próxima fase do ciclo celular, que é
a divisão. Essa etapa pode compreender duas formas: a divisão mitótica dita equacional, onde há a
formação de células geneticamente idênticas, e a meiose, que é uma divisão reducional e tem como
produtos células geneticamente diversas. Ambas as formas de divisão são importantes para o
correto funcionamento do organismo, independente da espécie. O que irá diferenciar se uma célula
realiza uma ou outra forma de divisão é a sua origem embrionária. As células somáticas, que
formam a maior parte das células do organismo, dividem-se sempre por mitose, enquanto as
células germinativas que são responsáveis por originar os gametas masculino (espermatozoide) ou
feminino (óvulo) dividem-se por meiose.
Durante a divisão, propriamente dita, ocorre ainda uma nova verificação do ciclo celular. Nessa
etapa, no correto emparelhamento cromossômico, que ocorre durante a metáfase em ambas as
formas de divisão, a célula novamente verifica se está tudo correto para que ela possa se dividir.
Caso não esteja, ainda há a oportunidade de o ciclo ser interrompido e a célula iniciar o processo de
morte celular, não permitindo que erros se propaguem entre as próximas gerações.
Independentemente da linhagem celular, todas as células do organismo possuem um número
máximo de divisões celulares as quais podem se submeter. Ao atingir esse nível, as células entram
em um processo denominado senescência e evoluem, impreterivelmente para a morte.
Podemos perceber como é importante para a célula o controle correto do ciclo celular. Em três das
quatro etapas da sua divisão, ela consegue realizar a verificação do que está acontecendo e, assim,
impedir que erros sejam repassados para as próximas células filhas. O controle desses erros é
realizado por meio da ativação da morte celular, sempre por apoptose. Essa morte celular também é
conhecida como “morte celular programada”, devido à capacidade da célula de realiza-la de forma
ordeira e controlada.
Destaque das diferentes etapas do ciclo celular, destacando os pontos de veri!cação do ciclo.
3. O Controle do Ciclo Celular
Como adiantado no capítulo anterior, durante os pontos de checagem, há a avaliação do processo
de replicação celular, de modo que a célula possa detectar possíveis erros nas etapas e, assim,
controlá-los.
A verificação ocorre durante as fases G1, G2 e durante a divisão. Em G1, a célula verifica as
condições do ambiente para se dividir, ou seja, a presença ou não de mitógenos para que haja a
divisão celular, bem como se há condições nutricionais para o processo ocorra. Além disso, em G1,
ocorre o principal ponto de verificação do DNA. Durante essa etapa, ocorre a conferência do
material genético e detecção, por parte da célula, da existência de erros no DNA. Essa verificação
impede, portanto, que haja a transmissão desses erros para as novas células. Em G2, há a
verificação se a replicação do material genético foi feita de maneira correta, ou seja, a célula checa
se todos os seus cromossomos foram corretamente copiados. Caso isso não tenha ocorrido, ela não
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permite que a célula prossiga com a divisão. Ainda em G2, a célula verifica se o seu tamanho está
correto e se todo o resto do seu conteúdo intracelular também foi finalizado. Por fim, durante a
divisão, há a última verificação, onde a célula confere o posicionamento dos cromossomos durante
o fuso mitótico e se a separação das cromátides ocorrerá de forma correta.
As formas de controle intracelular ocorrem de duas maneiras: existem as proteínas ativadoras do
ciclo e as inibidorasdo mesmo.
As proteínas ativadoras do ciclo celular são as CDKs, ou proteínas quinases dependentes de ciclina.
As CDKs estão presentes em todas as etapas da divisão e são elas que indicam a célula que é
possível a passagem de uma etapa para a outra do ciclo.
As CDKs são proteínas quinases, ou seja, sua função é fosforilar (adicionar fosfato) em proteínas
alvo citosólicas. As CDKs, como o próprio nome diz, somente estão ativas quando ligadas à outra
proteína que são as ciclinas que, portanto, regulam a atividade das CDKs. Uma vez conectadas, as
CDKs têm a capacidade de fosforilar proteínas específicas durante o ciclo celular, de modo a
controlá-lo e direcioná-lo.
Ciclinas presentes nas diferentes fases do ciclo celular. Uma vez conectadas com as proteínas quinases, o complexo de
proteínas quinases + ciclinas (CDKs) indica a célula que ela deve dar continuidade ao ciclo celular.
3.1. Os Inibidores do Ciclo Celular (Controle
Negativo)
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Além da presença ou não de CDKs, o controle também é feito por outros mecanismos, que têm
como funcionalidade impedirem o andamento do ciclo celular. Em G1, importantes inibidores, que
são p21, p53 e a proteína do retinoblastoma (pRb). Esses são exemplos de proteínas que têm como
função impedirem que o ciclo celular progrida, por isso, recebem o nome de proteínas supressoras
de tumor. A descoberta das suas funções se deu, principalmente, pela detecção de defeitos em sua
expressão em células cancerígenas.
A pRb, por exemplo, tem como função regular globalmente o ciclo, impedindo a entrada da célula
na fase S. A sua inibição é realizada, em condições normais, por CDKs, que permitem que o ciclo
celular evolua. Logo, em condições favoráveis, ocorre uma cascata de eventos que levam a célula a
impedir a ação da pRb e, assim, iniciar o processo de cópia do material genético.
Devido à sua ação, essa proteína é considerada uma supressora de tumor. A descoberta do seu
papel como inibidor da replicação do material genético se deu pelo estudo de um câncer raro, o
retinoblastoma, que afeta principalmente crianças e é causado por pequenas mutações em células
presentes na retina imatura. Nesses indivíduos, onde a pRb não faz a sua ação, ocorre um
crescimento descontrolado das células. Então, mesmo células com algum defeito se dividem e
progridem no ciclo celular, levando ao desenvolvimento do câncer.
Além da pRb, a proteína p53 tem papel crucial no controle do ciclo celular. Por se tratar de uma
proteína supressora de tumor, ela tem como função coordenar a verificação do DNA após a
replicação do material genético e trabalha em consonância com a p21. Os nomes designam o peso
molecular das proteínas em kDa, ou seja, a p53 pesa 53 kDa e a p21 pesa 21 kDa. Elas atuam
durante a verificação em G1 e ainda na verificação em G2. A p53, especialmente, atua coordenando
a verificação de danos ao material genético. Ainda em G1, a proteína p53 ativa a proteína p21 que,
por sua vez, impede a ativação de CDK por ciclina, logo, há a interrupção do ciclo celular. Deste
modo, é possível que o DNA seja verificado. Neste momento, há a ativação de proteínas de
verificação, que checam se há erros de pareamento no DNA ou outras formas de dano no material
genético. Caso sejam detectados erros no DNA, proteínas de reparo são ativadas de modo que os
erros sejam corrigidos. Caso isso ocorra, a proteína p53 tem sua expressão reduzida na célula e,
consequentemente, todas as ações por ela coordenadas cessam e a célula entra na fase S. Porém,
uma finalidade alternativa pode ocorrer. Caso não seja possível realizar o reparo dos danos no
DNA, a p53 irá iniciar o processo de apoptose, também conhecido como morte celular programada. 
Você sabia que diversos tumores presentes em humanos e animais são decorrentes de erros de
veri!cação do ciclo celular?
Deste modo, as proteínas supressoras de tumor impedem que microerros que por ventura
apareçam no DNA sejam repassadas às células filhas. Defeitos genéticos na proteína p53 são os
principais responsáveis pelo desenvolvimento de tumores em humanos.
Defeitos: caso os erros detectados não possam ser eliminados pelas proteínas de reparo, a célula
inicia um processo denominado apoptose.
Mecanismo de ação da p53.
Vamos aprofundar um pouco sobre como os genes podem modi!car o desenvolvimento de um
câncer? No artigo, você vai entender mais sobre os genes supressores de tumor, os oncogenes e
como esses fatores genéticos predispõem o indivíduo ao desenvolvimento de câncer. Leia neste
link.
https://cead.uvv.br/conteudo/wp-content/uploads/2019/02/aula_genbas_top03_img-13-01-01-01-01.jpg
http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n4/12790.pdf
4. Apoptose
A morte celular é comum e importante para a célula. De modo geral, a célula pode entrar em morte
de duas principais formas, que são a necrose e apoptose. Dessas, a apoptose se destaca por ser o
principal mecanismo utilizado pelas células para controlar crescimento e proliferação de lesões no
DNA. Além disso, a apoptose é importante para a manutenção do tamanho dos tecidos. Durante a
embriogênese, o processo de apoptose é essencial para que haja o desenvolvimento correto dos
tecidos, deste modo, podemos concluir que a apoptose não é um evento maléfico à célula e sim,
totalmente benéfico, quando ocorre da maneira correta.
A apoptose, também conhecida como “morte celular programada” é um processo ativado e
controlado pela célula. O seu início é controlado por fatores intrínsecos ou extrínsecos à célula e
sua progressão depende da ativação de diversas proteínas e enzimas, que irão coordenar o
processo. Por ser um evento complexo, a apoptose é controlada e demanda diversas ativações para
que ocorra.
Essencialmente, existem algumas famílias de proteínas denominadas BAX e BCL. Essas proteínas
têm função distinta na ativação da apoptose. As BCL são proteínas envolvidas negativamente na
apoptose, enquanto as BAX são proteínas envolvidas positivamente. Desta forma antagônica, elas
Tipos de morte celular.
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auxiliam no controle dos eventos que iniciam e levam a progressão da apoptose.
Sendo assim, ao detectar alguma falha na cópia do material genético, a p53 participa da ativação da
apoptose, a fim de inibir as BCL e ativar as BAX. Dentre as ações dessas proteínas está o aumento
da permeabilidade mitocondrial. Como sabemos, a mitocôndria é uma organela essencial à vida,
responsável pela síntese de ATP e pela cadeia respiratória. Logo, o aumento da permeabilidade da
membrana mitocondrial faz com que o citocromo c (componente da cadeia respiratória) vá para o
citoplasma, sinalizando a célula que ela deve iniciar a apoptose.
Dentre as ações do citocromo c está a ativação de uma superfamília de enzimas, as caspases.
Existem diversas isoformas de caspases e, quando elas são ativadas, há uma desestruturação celular
generalizada, o que culmina na fragmentação celular e consequente formação dos corpos
apoptóticos, que serão, posteriormente, englobados por células do sistema de defesa.
Mecanismos intracelulares de ativação da apoptose.
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5. Conclusão
Ao fim desta unidade, podemos perceber que o ciclo celular é uma sequência de eventos que
preparam a célula para a divisão celular. Ele possui diversas etapas de controle, de modo a evitar
que erros durante o ciclo levem ao desenvolvimento de células defeituosas. Também entendemos
como o organismo controla o ciclo, tanto para estimulá-lo quanto para bloqueá-lo. Vimos que
sempre que há algum erro nesse controle. Pequenos danos no DNA podem não ser eliminados, o
que pode levar ao desenvolvimento de doenças. Na unidade, conhecemos também as proteínas
supressoras de tumor e compreendemos como elas estão conectadas à apoptose.
Para re!etir!
O ciclo celular é ou não importante para a manutenção das funções corretas de umacélula e/ou
tecido?
6. Referências
MORAIS, Danyelle Cristine Marini de; BARROS, Patricia Olivo; TAMOS, Evania Fraçoso; ZUIM,
Nádia Regina Borim. Ação cicatrizante de substâncias ativas: D-pantenol, óleo de girassol, papaína,
Própolis e fator de crescimento de Fibroblastos. Revista Foco, Ano 4, ed. 4, 2013. Disponível em:
<http://revistafoco.inf.br/index.php/FocoFimi/article/view/24/27> Acesso em: 06 jan. 2019.
WARD, L. S. Entendendo o processo molecular da tumorogênese. Arquivos Brasileiros de
Endocrinologia & Metabologia. Vol 46, nº 4, agosto, 2002.
BARTLETT, Zane. Apoptosis in Embryonic Development. 2017. Disponível em:
<https://embryo.asu.edu/pages/apoptosis-embryonic-development> Acesso em 06 jan. 2019.
YouTube. (13, agosto, 2015).
Biologia Celular e Molecular NF. Controle do Ciclo Celular (HD Animation Legendado).
1min44. Disponível em: <https://www.youtube.com/watch?v=awLH5bhgmWo> Acesso em 06 jan.
2019.