Ciclo de Krebs

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Ciclo de Krebs 
 
❖ A acetil-CoA é a forma como o ciclo do ácido 
cítrico aceita a maior parte de seu 
combustível e provém de lipídios e da 
oxidação de ácidos graxos 
❖ Faz parte do metabolismo aeróbico 
❖ Permite a obtenção de 30 a 32 moléculas de 
ATP 
❖ Pertence a uma via anfibólica, que pertence 
tanto ao catabolismo quanto ao anabolismo 
❖ Ocorre dentro da mitocôndria 
❖ Em eucariontes, ocorre na matriz mitocondrial 
❖ 1 molécula de glicose gera 2 moléculas de 
piruvato e os 2 acetil-CoA participam do ciclo 
❖ O ciclo, o transporte de elétrons e a 
fosforilação oxidativa operam em conjunto 
❖ Etapa 1 – Condensação com formação de 
Citrato: 
▪ Começa com a condensação do acetil-
CoA ao oxaloacetato 
▪ Retirada da CoA-SH 
▪ Forma o citrato (ácido cítrico) 
▪ Catalisada pela enzima citrato sintase 
▪ Reação irreversível 
❖ Etapa 2 – Isomerização do Citrato a Isocitrato: 
▪ O Citrato formado será desidratado para 
em seguida ser hidratado novamente, 
com o objetivo de trocar a posição do H 
e do OH na molécula, fazendo uma 
isomerização e formando o Isocitrato 
▪ Catalisada pela enzima aconitase 
(aconitato hidrolase) em ambos os 
procedimentos 
▪ Reação reversível 
❖ Etapa 3 – Descarboxilação oxidativa do 
Isocitrato e formação de alfa-Cetoglutarato e 
CO2: 
▪ O Isocitrato sofrerá uma descarboxilação, 
havendo a liberação de CO2, e em 
seguida uma oxidação, havendo a 
redução do NAD(P)+, formando NAD(P)H 
▪ Forma o alfa-cetoglutarato 
▪ Essa oxidação ocorre na liberação de dois 
elétrons 
▪ NAD(P)H está relacionado a reações de 
síntese 
▪ Catalisada pela enzima isocitrato 
desidrogenase, que requer Mn2+ para 
exercer sua atividade 
▪ Reação reversível 
❖ Etapa 4 – Descarboxilação oxidativa do alfa-
Cetoglutarato e formação de Succinil-CoA e 
CO2: 
▪ O alfa-Cetoglutarato sofrerá uma 
descarboxilação, com liberação de CO2, 
seguido de uma oxidação, ao retirar dois 
íons hidreto para formar o NADH 
▪ Catalisada pelo complexo da alfa-
cetoglutarato desidrogenase, sendo quase 
idêntico ao complexo da piruvato 
desidrogenase, havendo a possibilidade de 
ambos surgirem de um ancestral comum 
▪ Há a adição de CoA-SH 
▪ Formação do Succinil-CoA 
▪ Reação irreversível 
❖ Etapa 5 – Formação de Succinato: 
▪ Há a quebra da ligação do CoA-S com o 
composto, gerando muita energia, que é 
captada pela enzima para a fosforilação 
do GDP, formando o GTP, que será 
convertido em ATP 
▪ Há a formação do Succinato 
▪ Catalisada pela enzima succinil-CoA 
sintetase 
▪ Reação é reversível 
❖ Etapa 6 – Formação de Fumarato: 
▪ Succinato será transformado em 
Fumarato através da retirada de dois 
hidrogênios e a consequente redução do 
FAD em FADH2 
▪ Fumarato possui uma configuração trans 
▪ Catalisada pela enzima succinato 
desidrogenase, sendo a única que não 
está circulando livre na matriz 
mitocondrial, estando presa à membrana 
interna da matriz 
▪ A enzima possui 3 grupamentos Fe-S e 
uma molécula de FAD ligada 
covalentemente, por onde os elétrons 
retirados do Succinato passam antes de 
entrarem na CTE 
▪ Reação é reversível 
❖ Etapa 7 – Formação de L-Malato: 
▪ Há introdução de uma molécula de água 
ao Fumarato, formando o L-Malato 
▪ Catalisada pela enzima fumarase 
(fumarato hidratase), que é altamente 
estereoespecífica 
▪ Reação é reversível 
❖ Etapa 8 – Formação de Oxaloacetato: 
▪ Há a retirada de um íon hidreto e de um 
hidrogênio do L-Malato, havendo uma 
oxidação do composto e uma redução 
do NAD+, formando NADH + H+ 
▪ Há a formação do Oxaloacetato, havendo 
o fechamento do ciclo 
▪ Catalisada pela enzima malato 
desidrogenase 
▪ Reação é reversível 
❖ Saldo final de uma volta por molécula de acetil-
CoA: 3 NADH, 1 FADH2 e 1 ATP ou 1 GTP 
❖ Saldo energético: saldo final + NADH 
produzido com a conversão do piruvato em 
acetil-CoA = 4 NADH, 1 FADH2 e 1 ATP ou 1 
GTP 
❖ Cada NADH geral 2,5 ATP 
❖ Cada FADH2 gera 1,5 ATP 
❖ 4 NADH geram 10 ATP + 1 FADH2 gera 1,5 
ATP + 1 ATP ou 1 GTP = 12,5 ATP 
❖ Como uma glicose gera 2 piruvatos, 12,5 ATP 
x2 = 25 ATP 
❖ Saldo da glicólise: 2 NADH geram 3 a 5 ATP 
+ 2 ATP = 5 a 7 ATP (na presença de 
oxigênio) (dependendo do caminho que o 
NAD usa para entrar na célula, há a margem 
de 3 a 5 ATP) 
❖ Saldo energético por glicose (saldo total 
respiração): 25 ATP + 5 ou 7 ATP = 30 a 
32 ATP 
❖ Muitos compostos são retirados do ciclo com 
destino a vias de biossíntese: 
▪ Retirada do Citrato para síntese de 
gordura 
▪ Retirada do alfa-Cetoglutarato para 
síntese de glutamato, que serve para a 
síntese de outros aminoácidos 
▪ Retirada do Succinil-CoA para síntese de 
anéis porfirínicos e de clorofila 
▪ Retirada do Oxaloacetato para síntese de 
aspartato, que serve para a síntese de 
outros aminoácidos 
❖ Reações anapleróticas: reações de reposição 
dos intermediários do ciclo de Krebs quando 
estes são removidos para as vias biossintéticas 
❖ Regulação: 
▪ Disponibilidade de substratos 
▪ Inibição por acúmulo de produtos 
▪ Inibição alostérica e modificação covalente 
▪ Principais pontos de regulação: 
✓ Complexo da piruvato 
desidrogenase 
✓ Reação da citrato sintase 
✓ Reação da isocitrato desidrogenase 
✓ Reação da alfa-cetoglutarato 
desidrogenase 
❖ O complexo da piruvato desidrogenase possui 
controles alostéricos, ou seja, moléculas que 
se ligam a ele para ativação (AMP, CoA, NAD+ 
e Ca2+) e para inibição (ATP, acetil-CoA, 
NADH e ácidos graxos) 
❖ Além disso, o complexo da piruvato 
desidrogenase possui controles por 
modificação covalente, estando inativo quando 
está fosforilado em E1 por meio da enzima 
piruvato desidrogenase quinase e estando 
ativo quando a enzima piruvato desidrogenase 
fosfatase retira esse grupamento fosfato 
▪ Quando há muito ADP, piruvato e cálcio, 
há a inibição da enzima piruvato 
desidrogenase quinase, para a ativação do 
complexo 
▪ Quando há muito NADH e acetil Co-A, há 
a ativação da enzima piruvato 
desidrogenase quinase, para a inativação 
do complexo