Patologia - acúmulos intracelulares

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acumulos intracelulares
· Quando a célula acumula quantidades anormais de várias substâncias, podendo ser ela inofensiva ou associada a vários graus de lesão 
mecanismos principais
1-Remoção inadequada de uma substancia normal secundaria a defeitos nos mecanismos de acondicionamento e transporte, como na degeneração gordurosa (esteatose) no fígado
2- acumulo de uma substancia endógena anormal como resultado de defeitos genéticos ou adquiridos em seu dobramento, acondicionamento, transporte, ou secreção, como acontece com certas formas mutantes de alfa1-antitripsina
3- falha ao degradar um metabolito devido a deficiências enzimáticas hereditárias. Os distúrbios resultantes são chamados de doenças de deposito
4- Depósito e acúmulo de uma substância exógena anormal quando a célula não possui maquinaria enzimática para degradar a substância nem a habilidade de transportá-la para outros locais. Ex: acúmulos de partículas de carbono e sílica 
lipideos
· Esteatose: acúmulos anormais de triglicerideos dentro das células parenquimatosas
Causas: toxinas, desnutrição proteica, diabetes mellitus, obesidade e anoxia
As causas mais comuns de degeneração gordurosa são o abuso do álcool e doença hepática gordurosa não alcoolica 
· Colesterol e ésteres de colesterol
A maioria das células usa o colesterol para síntese das membranas celulares sem acumulo intracelular
Arterosclerose: células musculares e macrófagos- repletos de gordura, exibem aparência espumosa; ateromas amarelos carregados de colesterol.
· Xantomas: acumulo intracelular de colesterol, dentro dos macrófagos também é característico dos estados hiperlipidêmicos hereditários ou adquiridos- células espumosas se aglomeram em tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões 
· Colesterolose: acúmulos focais de macrófagos cheios de colesterol na lamina própria da vesícula biliar
· Doença de niemann- pick tipo c: condição genética hereditária , na qual não conseguem metabolizar corretamente o colesterol e outros lipídios
· Deposito lisossômico é causado por mutações que afetam uma enzima envolvida no transporte de colesterol, resultando em acumulo do colesterol em múltiplos órgãos
· Os sintomas incluem problemas nos movimentos dos olhos, dificuldades em engolir, fala arrastada e irregular, falta de controle muscular e declínio intelectual progressivo, que pode levar à demência.
proteinas
Geralmente aparecem como goticulas eosonofilicas arredondadas, vacúolos, ou agregados no citoplasma
Em alguns distúrbios, como em certas formas de amiloidose, proteínas anormais se depositam principalmente nos espaços extracelulares
Causas:
-Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais são observadas em doenças renais associadas à perda de proteína na urina
 - Plasmócitos envolvidos na síntese ativa de imunoglobulinas – corpúsculos de Russel.
 - Transporte intracelular e secreção defeituosos de proteínas fundamentais. - Acúmulo de proteínas do citoesqueleto.
 - Agregação de proteínas anormais
· Degeneração hialina: uma alteração dentro das células ou espaço extracelular, que confere uma aparência rósea, vítrea e homogênea
-Usada como termo descritivo histológico, e não indicador especifico de lesão celular
-Acumulo de proteínas
-Glicogênio: reserva de energia prontamente disponível 
· Depósitos excessivos- encontrados em pacientes com anormalidade no metabolismo da glicose ou glicogênio 
· Diabetes mellitus- principal exemplo de distúrbio no metabolismo da glicose
· Doenças de deposito de glicogênio ou glicogenoses –defeito enzimático na síntese ou degradação do glicogênio resultam em acumulo maciço causando lesão e morte celular
· Pigmentos: substancias coloridas, algumas são constituintes normais da célula- ex: melanina
Provenientes do próprio corpo (endógeno) ou de fora do corpo (exógeno)
· Pigmentos exógenos: carbono (poeira de carvão)- seu acumulo escurece os tecidos dos pulmões (antracnose) e os linfonodos 
· Pigmentos endógenos: hemossiderina-pigmento granular ou cristalino, amarelo e castanho dourado derivado da hemoglobina, principal forma de armazenamento do ferro
· Quando há excesso local ou sistêmico de ferro, a ferritina
calcificacao patologia
Deposição tecidual anormal de sais de cálcio, juntamente com quantidades menores de ferro, magnésio e outros minerais 
Duas formas de calcificação:
· Calcificação distrófica: encontrada em áreas de necrose, sejam do tipo coagulativa, liquefativa, ou caseosa; presente nos ateromas da aterosclerose avançada; valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas. - Aparecem macroscopicamente como grânulos ou grumos finos brancos;
· Calcificação metástica: deposição de cálcio em tecidos normais- hipercalcemia
· Acentua a calcificação distrófica
· Principais causas de hipercalcemia :
· - ↑ secreção de paratormônio (PHT) com subsequente reabsorção óssea.
· - Destruição do tecido ósseo, decorrente de tumores primários na medula óssea (ex. mieloma múltiplo) ou metástases esqueléticas difusas (ex. câncer de mama). - Distúrbios relacionados à vitamina D. - Insuficiência renal.
inflamacao aguda
visao geral da inflamação 
· Resposta dos tecidos vascularizados a infecções ou tecidos lesados
· Consiste em recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro
· Livrar o organismo tanto das causas quanto das consequências da lesão celular
· Mediadores de defesa: leucócitos, fagócitos, anticorpos e proteínas do complemento
· Resposta inflamatória 
· 3 componentes principais:
· Aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação)
· Aumento permeabilidade celular- proteínas e células vao para espaço extracelular
· Emigração de neutrófilos
· Causas da inflamação aguda
· Infecções (microorganismos)
· Receptores: produtos microbianos- receptores do tipo Toll (TRLs)
· Necrose tecidual
· Qualquer causa; incluindo isquemia, trauma, injurias físicas ou químicas
· Moléculas liberadas das células necróticas: ac úrico, trifosfato de adenosina
· Corpos estranhos 
· Lascas de madeira, sujeira, suturas
· Induzem a inflamação pois causam injuria tecidual traumática 
· Reações imunes ou de hipersensibilidade
· Contra substancias ambientais ou contra próprios tecidos
· As reações autoimunes tendem a ser persistentes e dificultar a cura; associados com inflamação crônica
· O termo doença inflamatória imunomediada é usados para se referir a esses grupo de desordens
2 tipos de receptores
· Toll (TLRs): estão localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos, e são capazes de detectar microrganismos extra e intracelulares. Eles são complementados por moléculas de membrana e citoplasmáticas, de várias outras famílias, que também reconhecem produtos bacterianos principalmente com microorganismos, quando se liga ao receptor aciona cascata de inflamação pra chegar ao local e eliminar o agente agressor
Tlr: liberação da citocina 
· Inflamassoma: complexo citoplasmático multiproteico que reconhece principalmente em bacterias e fungos. Esta presente dentro da célula ea ativação do inflamossomo resulta na ativação de uma enzima chamada caspase 1, que cliva as formas precursoras da citocina inflamatória interleucina 1b(IL-1b) em sua forma biologicamente ativa
reacao dos vasos sanguineos
· Exsudato: responsável por edema, muita proteína e em estagio inflamatario
· Tem restos celulares
· Aumento da permeabilidade vascular e aumento de proteínas teciduais
· Transudatdo: baixa concentração de proteína e em estágios não inflamatórios
· Exsudação: liquido com muita proteína, escape de fluidos, proteínas e células sanguíneas 
· Presente em processo inflamatório
· Transudato: fluido com baixo conteúdo proteico
· Edema: excesso de fluido 
· Pus: exsudato purulento: rico em leucócito(principalmente neutrófilo), restos de célula morta e microbrios 
mudanca no fluxo e calibre vascular
· Vasodilatação: inicial mediado por histamina e acido nitrico
· Calor e vermelhidão 
· Aumento de permeabilidade vascular: faz com que extravase o fluido 
· Mecanismos:
· Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliaias aumentados, escapando fluido, reposta transitóriae imediata, ocorre rapidamente após a exposição
· Injuria endotelial resultando em necrose da cel endotelial: dano direto no endotélio que faz com que ela se desprenda e deixe livre o fluido pra passar, liquido sai direto e pode ser mantido por horas ate a reparação endotelial 
· Transcitose: transporte aumentado de fluidos e proteínas, através da célula endotelial. Esse processo pode envolver canais- organelas vesiculosas, próximos as junções intercelulares
resposta dos vasos linfaticos
· Aumento do fluxo da linfa causa fluidos
· Vasos linfáticos se proliferam durante reações inflamatórias para lidar com a carga aumentada
· Os linfáticos podem se tornar secundariamente inflamados (linfangite) como os linfonodos de drenagem (linfandenite)
· A presença de listras vermelhas perto de um ferimento na pele é um sinal revelador de infecção no ferimento; essas listras seguem o curso dos canais linfáticos – linfangite – podem ser acompanhadas por alargamento doloroso dos linfonodos de drenagem – linfadenite.
reacao dos leucocitos
Recrutamento do sangue para dentro dos tecidos extravasculares
 ▪ Reconhecimento dos micróbios e tecidos necróticos; ▪ Remoção do agente agressor;
· Recrutamento dos leucócitos:
1. Na luz: marginação, rolamento e adesão ao endotélio;
2. Migração através do endotélio e parede do vaso;
3. Migração aos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos 
· Fluxo sanguíneo lento-estase- alteração de condições hemodinâmicas 
· Aumento de leucócitos assumem posição periférica; processo de redistribuição: marginação 
· Rolamento na parede no vaso, chegam ao repouso- adesão
· Rolamento: interações iniciais mediadas por proteínas selectinas
* L- selectina: expressa nos leucócitos
* E- selectina: endotélio
* P- selectina: plaquetas e endotélio
· Ligantes selectinas: oligossacarídeos 
· Expressão selectina e ligants reguladas por citocinas- produzidas em resposta a infecção e injuria
· Macrófagos, mastócito e cel endoteliaias- secretam varias cirocinas 
· TNF E IL-1: induzem a expressão de inúmeras moléculas de adesão 
· Histamina, trombina e PAF: estimulam a redistribuição da P-lectina
· Fime adesão: proteínas heterodimericas- integrinas
· Adesão : mediada por moléculas de adesão: faz com que leucócito se liguem firmemente ao endotélio- integrinas
· Migração: ocorre principalmente nas vênulas pos-capilares
· Quimiocinas estimulam as células a migrarem- espaços interendoteliaias- direção ao gradiente de [] químico
· PECAM-1 OU CD31
· QUIMIOTAXIA: saída do leucócito da circulação- emigração para os teciso em direção ao local de injuria
· Locomoção originada ao longo de um gradiente químico
· Quimioatraentes- substancias endógenas ou exógenas
· Neutrófilos: predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 ou 24h
· Substituição pelos monócitos em 24 ou 48h
· Neutrófilo: infecções bacterianas
· Linfócitos: infecções virais
· Eosinófilo: reações de hipersensibilidade
· Selectina: rolamento
· Integrinas e ligantes: adesão 
· CD31: passagem (diapedese)
reconhecimento do agente agressor
· Após a chegada no local, precisam ser ativados passos sequenciais: (1) Reconhecimento dos agentes agressores, os quais liberam sinais que (2) ativam os leucócitos para ingerir e destruir os agentes agressores e amplificar a reação inflamatória
· Reação dos leucócitos (receptores)
· Produtos microbianos : TLRs: superfície celular e vesículas endossomicas
· Acoplados a proteína G: pequenos peptídeos bacterianos contendo resíduos de N-formilmetionil;
· Opsoninas: anticorpos, lectinas e proteínas de acoplamento 
· Citocinas: Interferon-γ (IFN-γ), secretado pelas células Natural killer – principal citocina ativadora de macrófagos
Remocao dos agentes agressores
· 1-reconhecimento e ligação
· 2- englobamento e liberação da enzima pra degradas
· 3-morte e degradação
lesao tecidual induzida por leucocitos
· Resposta do hospedeiro causa lesão tecidual
· Defeito na função dos leucócitos: pode ser adquirido ou genético
termino da resposta inflamatoria
· A inflamação declina pois os mediadores da inflamação são produzidos em rápidas ‘’explosoes’’
· A medida que a inflamação se desenvolve, o processo também dispara uma variedade de sinais de parada
· Mecanismos de terminação : mudança do tipo de metabolito do ac araquidônico: leucotrienos pro inflamatórios, citocinas anti-inflamatorias, lipoxinas anti-inflamatórias 
· Resultados da inflamação aguda
· 1. Eliminação do estimulo nocivo e eliminação dos mediadores, células com função normal
· 2. Fibrose: perda da função e deposição de colágeno
· 3.inflamacao crônica: persistência do agente agressor 
· Inflamação aguda
· Resolução completa: remoção do exsudato- da arquitetura normal- normalidade histológica e funcional
· Reparo por cicatrização: extensas destruições teciduais
· Progressão para inflamação crônica: persistência
· Padrões morfológicos da inflamação aguda: dilatação dos pequenos vasos, lentificação do fluxo sanguíneo e acúmulos de leucócitos e fluidos no tecido extravascular 
Inflamação serosa
· Marcada pelo derramamento de fluido aquoso derivado do plasma ou secreção de células
· Acúmulos de fluidos- efusão 
Inflamação fibrinosa
· Consequência de inflamação mais grave
· Aumento da permeabilidade vascular: grandes moléculas passam a barreira vascular
· Exsudato fibrinoso: inflamação no revestimento de cavidades
Inflamação purulenta: abscessos
· Caracterizado pela grande quantidade de pus ou exsudato purulento
· Consistindo em neutrófilos, necrose liquefativa e fluido de edema
· Bactérias piogênicas produzem supuração 
Ulceras 
· Defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido, causada pelo desprendimento do tecido necrótico 
· Encontrado
· 1.necrose inflamatória da mucosa da boca,estomago intestino ou trato genituriario
· 2. Tecido necrótico
· Histamina: vasodilatação
· Serotonina: vasoconstricao
· Prostaglandinas: vasodilatação
· Leucotrienos: aumento permeabilidade vascular
· Fator ativador plaquetario: vasodilatação
· Espécies reativas de oxigênio: destruição de micróbios
· Oxido nítrico: relaxamento musculo liso
· Citocinas e quimiocinas
mediadores da inflamacao
· São produzidos em resposta a vários estímulos
· Pode estimular a resposta de outros mediadores
· Variam em seus alcances de alvos celulares
· Uma vez ativados e liberados nas células, a maioria tem meia vida curta
aminas vasoativas
 -histamina: causa dilatação das arteríolas e é o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular,produzindo a contração do endotélio venular e as lacunas interendoteliais
-serotonina: Induz a vasoconstrição durante a coagulação. É produzida principalmente em alguns neurônios e células enterocromafins, é um neurotransmissor e regula a motilidade intestinal
· São armazenados nos mastócitos e em outras células
inflamacao cronica
· Causas
· Infecções persistentes: microorganismos difíceis de erradição
· Doenças inflamatórias imunomediadas: ativação excessiva ou inapropriada do sistema
imune; resultado de respostas imunes não reguladas contra micróbios (ex. doença intestinal inflamatória).
· Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos: sílica
particulada (silicose); componentes lipídicos (aterosclerose).
· Infiltração com células mononucleares: macrófagos, linfócitos e células plasmáticas
· Destruição tecidual: induzida pelo agente persistente ou pelas células inflamatórias
· Características morfológicas: tentativas de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo realizados pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogenese) e em particular fibrose
· Participação dos macrófagos
· Predominante na inflamação crônica
· Compõem o sist. Mononuclear fagocitico
· Participacao dos macrófagos, linfócitos, plasmocito, eosinófilo e mastócitos
Inflamação granulomatosa
· Padrão distinto de inflamação crônica: encontrado em um numero limitado de condições infecciosas e não infecciosas
· Granuloma: esforço celular para conter um agente agressor difícil de erradicar- foco deinflamação crônica-Ex: tuberculose, sífilis
Efeitos sistêmicos: 
· As mudanças sistêmicas são reações as citocinas cuja produção é estimulada por produtos tais como LPS e outros estímulos inflamatórios
· Febre: caracterizada por uma elevação de temperatura corporal, é uma das
manifestações mais proeminentes da resposta de fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada a infecção. É produzida em resposta às substâncias chamadas pirogênios que agem pela estimulação da síntese de prostaglandinas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo.
· Proteínas de fase aguda: proteínas do plasma, sintetizadas no fígado, concentrações plasmáticas podem aumentar varias centenas de vezes como parte da resposta e estímulos inflamatórios
· Proteína C reativa (CRP ou PCR), fibrinogênio e proteína serica amiloide A 
· Síntese regulada positivamente pelas citocinas, especialmente IL-6 (PCR e fibrinogênio) e IL-1 ou TNF
· Leucocitose: aumento no numero de leucócitos totais, reações inflamatórias (especialmente bacterianas) 
· Ocorre principalmente pela liberação acelerada das células, a partir do estoque de reserva pós mitótica da medula óssea (causados por citocinas – TNF e IL-1)