2 uni Resumo de reparo

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O reparo é a reparação da arquitetura e da função dos tecidos depois de uma lesão. A inflamação é extremamente importante para eliminar os MO´s e os tecido lesionados,bem como para conduzir ao reparo. O reparo pode-se acontecer de duas maneiras: 
1) Regeneração a partir de células tronco ou da proliferação de células não lesionadas
(residuais). 
 2) Cicatrização com a deposição de tecido conjuntivo.
Regeneração 
Alguns tecidos consegue retornar ao seu estado normal, porque tem a capacidade de substituir aquilo que foi danificado. Nos epitélios da pele e intestino, bem como órgãos como fígado aquelas células que não sofreram agressões podem se proliferar. Já em outros casos a regeneração é possível pela divisão das células-tronco. Apesar disso são poucos os tipos de tecidos que conseguem se recuperar plenamente. 
Cicatrização
Ocorre quando o tecido lesionado não consegue ter restituição ou quando a estrutura de suporte ficou muito lesionada. Trata-se de um processo apenas de devolver uma arquitetura, algumas vezes a função ficará comprometida. Embora a fibrose não seja algo normal fornece uma estrutura que permite um funcionamento. 
 
Proliferação celular
São vários tipos de células que vão proliferar em um tecido em reparo, além das células do próprio tecido, também haverá a divisão das células endoteliais para formação de novos vasos que levam os nutrientes necessários para o processo de reparo e os fibroblastos que vão depositar o tecido conjuntivo para cicatrização. 
Os tecidos podem ser classificados em relação a sua capacidade de divisão: 
a) Tecidos lábeis são aqueles que geralmente sofrem muito desgaste e por isso são continuamente substituídos pela maturação das células tronco e da proliferação de células maduras. 
EX: células da medula hematopoética, tecido epitelial, células cuboidais dos ductos das glândulas exócrinas.
 b) Tecidos estáveis suas células ficam em estado quiescente na fase G0 do ciclo celular, ou seja, em condições normais dividem-se de maneira mínima, mas que podem se proliferar diante de uma lesão ou da perda de grande massa de tecido. 
EX: fígado, rim, pâncreas, células endoteliais, fibroblastos e musculatura lisa. 
OBS1: Com exceção do fígado os demais tecidos desse grupo possui baixa capacidade de regeneração.
 c) Tecido permanentes suas células estão com o máximo de diferenciação, logo não proliferam, sendo que o reparo acontece basicamente por cicatrização. 
EX: neurônios e miocárdio. 
A proliferação celular é controlada pelos sinais dos fatores de crescimento e matriz extracelular. 
Os fatores de crescimento são produzidos por macrofagos ativos, células epiteliais e estromais. Eles podem coordenar a produção de proteínas que conduzem para a divisão celular ou podem controlar os pontos de checagem da divisão. 
As integrinas permitem a ligação com MEC, bem como podem estimular a proliferação celular. 
 No processo de regeneração a proliferação das células residuais é complementada pela maturação das células tronco que possuem como característica: 
· Capacidade auto-regeneração
· Replicação assimétrica, ou seja, quando duplica uma célula continua sendo célula Tronco e a outra se diferencia no tecido desejado. 
· Células pluripotentes embrionárias
· Podem ser células tronco do adulto ou teciduais 
Nos adultos as células tronco mais importantes para o processo de regeneração são as teciduais que vivem em nichos especializados e podem ser recrutadas para iniciarem sua proliferação e diferenciação em células maduras que podem repovoar o tecido. 
Mecanismo de regeneração 
Sua importância pode variar conforme o tecido e a gravidade da lesão. Nos tecidos lábeis a regeneração acontece rapidamente com a proliferação das células residuais e maturação e diferenciação das células-tronco, com a condição de que a membrana esteja intacta. O fator de crescimento de colônia conduz para restauração de hemácias.
Apesar de serem células estáveis a supra-renal, pâncreas e o rim tem uma certa capacidade de regeneração, mas limita-se. Sabe-se que quando depois da remoção cirúrgica de um rim o outro hipertrofia. Apenas quando o tecido residual está intacto é que pode haver o processo de regeneração, caso haja uma inflamação,abscesso no tecido residual a regeneraç não acontece e o reparo é feito por cicatrização. Isso ocorre até mesmo no fígado que tem alta capacidade de regeneração, se tiver abscesso e colapso da trama reticular não haverá regeneração. 
Os fatores de crescimento são polipeptídeos que atuam como mediadores químicos que promovem o processo de sobrevivência e proliferação celular tanto nos mecanismos de regeneração como de cicatrização. Esses fatores de crescimento estimulam os protocogenes que tem papel no controle do crescimento, possuem um efeito pleiotrópico, ou seja, podem atuar de diversas formas( proliferação, migração e contratilidade), além disso podem atuar em apenas uma célula ou várias e também pode ter feitos opostos conforme a concentração a exemplo do TGF- beta. 
Podem cair na prova: 
EGF
VEGF
FGF-1
TGF-beta
Regeneração hepática pode acontecer de duas maneiras:
· proliferação dos hepatócitos remanescentes mesmo depois da ressecção de 90% do figado ese é capaz de regeneração Esse mecanismo demora um pouco porque tem que sair da fase G0 para G1 e é intermediado pela IL-6, geralmente quase todas as células participam da proliferação. Não sabe-se ao certo quem medeia o processo de parada,mas pode ser que seja o TGF-beta.
· Quando a capacidade regenerativa dos hepatócitos é prejudicada por uma lesão muito extensa ou devido a um processo de inflamação crônica o que ocorre é o processo de regeneração por células progenitoras. 
Etapas do processo: 
a) Angiogênese por estímulo do VEGF vai haver a produção de novos vasos sanguíneos permitindo que nutrientes e o oxigênio chegue até o local do reparo, como o VEGF também aumenta a permeabilidade vascular pode acontecer que haja o extravasamento desses vasos pelas junções interendoteliais incompletas, assim pode surgir no local do reparo um edema. 
b) Formação do tecido de granulação é resultado da migração e proliferação de macrofagos que depositam teceido conjuntivo frouxo no lugar da lesão, seu aspecto é róseo, granular e macio, além do t. conjuntivo nesse tecido de granulação também existem os vasos sanguíneos e os leucócitos. 
c) Remodelação consiste na maturação e reorganização do tecido, sendo que também haverá aumento da quantidade de tecido de conjuntivo no de granulação. 
 Macrófagos
F. de crescimento que estimulam a proliferação .
citocinas que estimulam a proliferação de fibroblastos e síntese de tecido conjuntivo. 
eliminação do agente agressor e do tecido morto. 
O processo de reparo começa com a inflamação caso não haja o processo de resolução 24horas após haverá a formação do tecido de granulação.Depois de 3 a 5 dias já temos um tecido de granulação bastante evidente. 
Vale resaltar que os macrofagos qeu fazem a eliminação dos agentes agressores e do tecido morto é M1, as demais funções é pelos macrofagos ativados alternadamente, ou seja, M2. 
Detalhamento da formação da angiogênese
 Trata-se da produção de vasos a partir de vasos pré-existentes. 
· Vasodilatação é induzida pela NO
· Aumento da permeabilidade pela VEGF
· Quebra do contato das células endoteliais pela FAP
· Migração e proliferação estimulada pelo VEGF
· A proliferação das células endoteliais pela FGF, bem como migração de macrófagos, fibroblastos e células epiteliais para cobrir a ferida. 
· PDGF e TGF-beta são importantes para processo de estabilização e maturação, pois o primeiro estimula a vinda de células da musculatura lisa e o TGF-beta inibe a migração e proliferação de células endoteliais e estimula a produção de proteínas. 
· As MMP´s têm a capacidade de degradar a membrana basal e possibilitar o remodelamento e a extensão do tubo vascular. Também é citado que esse fator pode permitir a formação o broto vascular. 
 
Então após a formação dos novos vasos vai ocorre o remodelamentopara tubos capilares e o recrutamento de células periendoteliais para formar um vaso maduro. E, por fim a supressão da proliferação com migração endotelial e deposição da membrana basal. 
 
A sinalização Notch chamada também de cruzada permite que por meio do VEGF regule-se o brotamento e a formação de ramos de vasos novos, assim garantindo que os neovasos terão o espaçamento adequado para oferecer sangue. Além disso, as proteínas da MEC podem interagir com as integrinas das células endoteliais fornecendo suporte para os vasos. 
Deposição tecido conjuntivo
Esse processo acontece em duas: 
1) Migração e proliferação de fibroblastos para local de lesão 
2) Deposição de proteínas da MEC.
As principais PDGF, FGF e TGF-beta são as principais citocinas envolvidas na deposição de colágenos, sendo que os macrofagosdo tipo M2. Sendo que o TGF-beta é o mais importante sendo que estimula a proliferação e migração de fibroblastos, aumento da deposição colágeno e fibronectina, bem como a inibição da MEC por bloquear as Metaloproteinases. Além disso, trata-se uma citocina anti-inflamatória. Com progredir do reparo a quantidade de fibroblastos e de vasos diminui, mas os fibroblastos assumem uma forma mais sintética. 
OBS2: O colágeno é importante para resistência da ferida 
OBS3: Para que haja acúmulo do colágeno é necessário que a síntese esteja aumentada, mas também que sua degradação diminua. 
O processo de deposição de colágeno inicia com 3 a 5 dias e pode progredir para semanas a depender do tamanho da lesão, sendo que no final terá fibroblastos fusiformes, colágeno denso e fragmentos de tecido elástico, com o amadurecimento da cicatriz passa de um tecido vascular para uma cicatriz pálida e quase avascular, pode também ser visto miofibroblastos que fazem na contração da ferida. 
Remodelação do tecido conjuntivo 
É o equilíbrio entre a síntese e a degradação dos componentes da MEC. 
A MEC é importante para adesão, proliferação e migração das células. Tem uma grande interação com elas influenciando inclusive na sua forma e função. Dentre seus componentes mais fundamentais estão: as glicoproteínas, proteoglicanos e as proteínas estruturais como o colágeno e a elastina. As MMP´s tem a capacidade de destruir a fibronectina, os proteoglicanos, colágeno amorfo e a laminina. As MMP`s estão na forma de zimogênios devendo ser ativados pela quebra para entrar em atividade, sendo que essa atividade é controlada pela TIMP produzida por estímulo do TGF-beta. 
Fatores que influenciam a cicatrização 
>Desnutrição principalmente a ausência de vitamina C, mas a falta de proteínas pode influenciar na produção do colágeno. 
>Condições metabólicos ex: diabetes melito
 ERO NO e fatores de crescimento
> Diminuição da perfusão por causa da aterosclerose, diabetes e retorno venoso prejudicado pela formação de varizes varicosas.
>Condição circulatório ex: aterosclerose
>Uso de corticoíde
Essas drogas têm efeitos anti-inflamatórios, além de diminuir a produção de proteínas e colágeno também reduz a proliferação, neoformação e produção de matriz, pode também retardar a migração de fibroblastos, neutrófilos e macrófagos. além disso, reduz a produção de TGF-beta e a fibrose. 
> Infecção
>Fatores mecânicos pressão sobre a cicatriz pode fazer com que ela abra
> Corpos estranhos como suturas 
> Tamanho quanto maior a lesão maior a possibilidade da regeneração ser incompleta, localização e o tipo de ferida. 
Cura de feridas cutâneas 
A pele é o maior órgão humano, desempenha importante papel na proteção contra infecções, perda de líquido e regulação da temperatura, além de ter capacidade sensorial e imunológica. A quebra desta barreira cutânea expõe o organismo a uma série de lesões, tal como infecção bacteriana e perda de líquido. 
 
Trata-se de uma regeneração epitelial combinada da cicatrização de tecido conjuntivo.
Cura por primeira intenção: 
Esse processo acontece apenas quando temos morte de poucas células, bem como quando tem apenas descontinuidade da membrana basal, inicialmente ocorre a formação do coágulo que impede a perda de sangue. A liberação de VEGF leva o aumento da permeabilidade vascular causando edema. No prazo de 24 horas haverá a chegada de neutrófilos que liberam enzimas que limpam o região, depois de 24 a 48 horas serão substiuidos pelos macrofagos que são muito importantes porque além de também promover a limpeza, vai induzir a angiogênese e a deposição da MEC. Deve-se falar que enquanto isso está havendo a proliferação das células epiteliais. Com quinta dia a neovascularização atinge seu auge e o tecido de granulação encontra-se edemaciado, porque os vasos neoformados tem permeabilidade permitindo a saída de líquido e proteínas. Os fibroblastos são atraídos para região por várias citocina produzidas pelo macrofagos e plaquetas, sendo FGF e VEGF importantes para proliferação dos fibroblastos e deposição dos componentes da MEC. Por volta de duas semanas tem um acúmulo de colágeno somado a uma redução do edema, leucócitos e vasos sanguíneos. A região já está coberta por ceratina. Depois de um mês está finalizado a cicatrização, mas lembre-se que os apêndices do tecido epitelial foram perdidos de maneira permanente. Essas feridas tem baixa contração. 
Cura de segunda intenção
Quando ocorre grandes lesões, ulceração, necrose isquêmica geralmente esse é o tipo de cura que acontece, sendo que haverá uma grande produção de tecido de granulação, grande cicatriz e uma contração da ferida bastante considerável pela ação dos miofibroblastos
O coágulo geralmente é maior e tem exsudato e necrose no local, sendo que o processo de inflamação é muito mais intenso com a formação de grande abscesso e necrose que depois serão removidos, a quantidade de tecido de granulação é maior para que haja um estrutura base para reepitelização, sendo que este será substituído por uma cicatriz maior. Inicialmente predomina colágeno tipo III, fibronectina e fibrina que serão substituídos por colágenos tipo I. O tecido de granulação é trocado por uma cicatriz com fibroblastos fusiformes, colágeno denso e fibras de tecido elástico, sendo avascular e pálida. 
A contração promovida pelos miofibroblastos é importante para que haja o fechamento da ferida, bem como para reduzir o espaço entre as margens e área de superfície. 
A resistência da ferida pode chegar a 70% quando são feitas boas suturas, dentre os motivos que levam a isso temos uma produção de colágeno superior a degradação, bem como uma formação de ligações cruzadas e aumento do tamanho das fibras. 
O termo fibrose geralmente é utilizado para deposição anormal de colágeno em doenças crônicas. trata-se de um processo patológico diante de uma lesão persistente. Quando ocorre apoptose e necrose liberam ERO que induzem o produção e secreção de TGF-beta que é a principal citocina do processo de cicatrização. A lesão persistente de tecido leva à inflamação crônica e à perda da arquitetura tecidual, as citocinas liberadas pelos macrofagos e outras céulas inflamatórias estimulam a proliferação de fibroblastos e miofibroblastos, além da deposição de colágeno e outras proteínas da MEC. Assim, o tecido normal mais lesionado será substituído pela fibrose. 
Anormalidades no reparo de tecidos
· Formação deficiente da cicatriz ou produção inadequada do tecido de granulação
· Deiscência| ruptura da ferida acontece com mais frequência na região abdominal depois de um aumento da pressão devido a vômito, tosse ou outros estresses mecânicos. 
· Úlceras que acontecem devido a deficiência na vascularização pode ocorrer em pessoas diabeticas ou com doença vascular periférica. 
· Produção excessiva dos componentes de reparação podem dar origem a queloide quando ultrapassa as margens, têm uma predisposição pessoal e é por causa da produção excessiva de TGF-beta. Quando não ultrapassa a margem mais há produção em excesso de colágeno também chama-se de cicatriz hipertrófica, geralmente, acontece em lesões térmicas que envolvem camadas profundas. 
· Granulação excessivaacontece quando há produção excessiva do tecido de granulação impedindo o processo de reepitelização. 
· Contraturas acontece com mais frequência depois de queimaduras graves e pode comprometer as articulações é mais comum que ocorra na planta dos pés, palma das mãos e região anterior do tórax, a contração é formal ajuda a fechar a ferida, diminuir a área de superfície, mas as contraturas são resultado da contração. excessiva. Acaba provocando deformidade da ferida e do tecido em volta. 
Bons estudos! 
¨Todo mundo deseja a boa sorte, mas para ser afortunado o homem precisa semear o bem¨
 ( Meishu- Sama) 
 
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