Resumo de inflamação aguda 1

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A inflamação aguda tem três componentes principais:
 
(1) dilatação de pequenos vasos para o aumento no fluxo sanguíneo; 
(2) aumento de permeabilidade da microvasculatura, que permite que as
proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação 
(3) emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar o agente agressor 
Quando um organismo encontra um agente lesivo, como um microrganismo infeccioso ou células mortas, os fagócitos que residem em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo, os fagócitos e outras células do tipo sentinela nos tecidos reconhecem a presença da substância estranha ou anormal e reagem por meio da liberação de citocinas, mensageiros lipídicos e outros mediadores da inflamação. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos no entorno, promovendo o efluxo de plasma e o recrutamento de leucócitos circulantes para o sítio no qual o agente agressor está localizado.
Para que mais células inflamatórias e proteínas plasmáticas chegam ao local lesionado é necessário aumentar a permeabilidade e alterar o fluxo sanguíneo. 
Exsudato é o fluido extravascular que apresenta uma elevada concentração proteíca e contém resíduos celulares. Sua presença implica que há aumento de permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos provocada por algum tipo de lesão tecidual e uma reação inflamatória contínua, além disso o exsudato é uma característica da inflamação aguda. 
Já o transudato é um fluido com baixo conteúdo proteico pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. Trata-se, essencialmente, de um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desequilíbrio osmótico, esse desequilíbrio osmótico pode estar com a pressão osmótica diminuída, devido a um problema hepático que provoca redução da produção de proteínas, mas pode também ser resultado de comprometimento hepático que causa maior liberação de proteínas. Além disso, transudato pode ser devido a um desequilíbrio hidrostático, no qual a pressão hidrostática estará aumentada diante de uma obstrução do fluxo venoso durante uma insuficiência cardíaca congestiva. 
 O edema denota excesso de fluido no tecido intersticial ou das cavidades serosas, que pode ser ou um exsudato ou um transudado. 
O pus, um exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos, do tipo neutrófilos principalmente, restos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos.
Inicialmente haverá uma vasodilatação devido a liberação de histamina, em virtude disso têm-se o aumento da permeabilidade e de modo inicial o aumento do fluxo sanguíneo, o que causa vermelhidão e calor no local da inflamação. Então a vasodilatação provocada pelos mediadores inflamatórios provoca rapidamente o aumento da permeabilidade microvascular, assim haverá um extravasamento de fluído rico em proteínas em direção ao tecido extra vasculares. 
 
	 - Redução do fluxo sanguíneo
 Perda de fluido (fluxo sanguíneo torna-se lento)
 -Acúmulo de hemácias
 Aumento do diâmetro do vaso sanguíneo -Aumento da viscosidade 
 
As alterações representadas no quadro fazem com que haja um acúmulo de hemácias circulando lentamente do vaso sanguíneo, sendo esse evento chamado de obstrução vascular, ou seja, uma congestão vascular que vai se apresentar como uma vermelhidão no local da lesão. Diante dessas alterações os leucócitos também começam a se acumular no endotélio, sendo que as células do endotélio devem nesse momento estar recebendo estímulos dos mediadores inflamatórios produzidos no local da lesão e do tecido lesionado. Com isso esse endotélio vai expressar mais moléculas de adesão permitindo a adesão, migração pela parede vascular dos leucócitos, assim essas células atingem o tecido intersticial. 
Duas teorias para o aumento da permeabilidade: 
· A contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais é o mecanismo mais comum de extravasamento. Isso é resultado da ação da histamina, bradicinina e leucotrienos. 
· Resposta transitória imediata: é a resposta da contração das células endoteliais pelo estímulo dado por aqueles mediadores da inflamação. Como próprio nome já diz inicia rapidamente e o tempo de ação é curto em média 15 a 30 minutos. 
· Extravasamento atrasado e prolongado é uma resposta diante de lesões leves como queimaduras, irradiação ou radiação ultravioleta e exposição a toxinas bacterianas, o extravasamento ocorre com um atraso de 2 a 12 horas e pode durar horas ou dias. Esse último caso pode ser por contração das células endoteliais ou por dano leve no endotélio. 
• A lesão endotelial, resultando em necrose e separação das células endoteliais. O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões graves, como, por exemplo, em queimaduras, ou é induzido pela ação de microrganismos e suas toxinas, que têm como alvo as células endoteliais. Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as células endoteliais e, portanto, amplificar a reação. 
Na maioria dos exemplos, o extravasamento se inicia imediatamente após a lesão e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. 
Envolvimento do sistema linfático na inflamação: 
Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também participam da inflamação aguda. O sistema linfático e os linfonodos filtram e policiam os fluidos extravasculares. Normalmente, os vasos linfáticos drenam a pequena
quantidade de fluido extravascular que saiu dos capilares. Na inflamação, o fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido ao aumento de permeabilidade vascular. Além do fluido, os leucócitos e os resíduos celulares, bem como os microrganismos também podem ser drenados pelos vasos linfáticos que geralmente proliferam durante a inflamação. Linfangite é a inflamação dos vasos linfáticos, enquanto a inflamação nos linfonodos é chamada de linfadenite. Com frequência, os linfonodos inflamados são aumentados por causa da hiperplasia dos folículos linfóides e do aumento no número de linfócitos e macrófagos. 
Os leucócitos que migram para o local da inflamação são responsáveis por eliminar o agente agressor, as células mais importantes para exercer essa função são os macrófagos e os neutrófilos porque são capazes de fagocitar. Os leucócitos são importantes para promover o reparo, eliminação do tecido necrótico e destruir os microrganismos. Porém, caso haja uma ativação exagerada dessas células pode haver prolongamento da inflamação, porque os mesmos produtos que promovem a recuperação também são capazes de lesar os tecidos do hospedeiro. 
Inicialmente haverá o rolamento que é mediado pelas selectinas, existem três tipos de selectinas: 
L-selectinas presentes nos leucócitos
P-selectinas presentes nas plaquetas
E-selectinas presentes nas células endoteliais. 
Os ligantes das selectinas são oligossacarídeos sinalizados que se ligam a colunas de glicoproteína do tipo mucina.
 Os macrófagos teciduais, mastócitos e células endoteliais que encontram os microrganismos e tecidos mortos respondem através da secreção de várias citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas. . O TNF e a IL-1 agem nas células endoteliais das vênulas pós-capilares adjacentes à infecção e induzem a expressão coordenada de numerosas moléculas de adesão. Dentro de 1 a 2 horas, as células endoteliais começam a expressar E-selectina e os ligantes da E-selectina. Outros mediadores, como histamina e trombina, estimulam a redistribuição da P-selectina de seus estoques intracelulares normais nos grânulos das célulasendoteliais (chamados de corpos de Weibel-Palade) para a superfície celular. Os leucócitos expressam a L-selectina nas extremidades de seus microvilos e também expressam ligantes para as E e P-selectinas, todos eles se ligando às moléculas complementares nas células endoteliais. Essas são interações de baixa afinidade com rápida dissociação, sendo facilmente rompidas pelo fluxo do sangue. Como resultado, os leucócitos se ligam, desligam e se ligam novamente, começando a rolar ao longo da superfície endotelial. 
Essas fracas interações do rolamento reduzem a velocidade dos leucócitos e dão a eles a oportunidade de se ligar mais firmemente ao endotélio essa adesão mais forte é mediada por uma família de proteínas heterodiméricas de superfície leucocitária chamadas integrinas. O TNF e a IL-1 induz a expressão endotelial de ligantes para as integrinas, principalmente a molécula de adesão de célula vascular-1 (VCAM-1, o ligante para a integrina β1 VLA-4) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, o ligante para as integrinas β2 LFA-1 e Mac-1). 
	
Leucócito Endotélio
(integrinas) (ligantes)
 VLA-4 VCAM-1
 LFA-1 	 ICAM-1
Os ligantes passaram a ser expressos no endotélio pelo estímulo das citocinas, principalmente, TNF e IL-1. 
As integrinas foram ativadas e passaram para o estado de alta afinidade pela quimiocinas. 
Normalmente, os leucócitos expressam integrinas em um estado de baixa afinidade. As quimiocinas que foram produzidas no local da lesão ligam-se aos proteoglicanos das células endoteliais e são exibidas em altas concentrações na superfície endotelial. Essas quimiocinas se ligam aos leucócitos rolantes e os ativam. Uma das consequências da ativação dos leucócitos é a conversão das integrinas VLA-4 e LFA-1 nos leucócitos, para um estado de alta afinidade, já que essas integrinas estavam com baixa afinidade. A combinação da expressão de ligantes de integrinas induzida pelas citocinas no endotélio e o aumento de afinidade das integrinas nos leucócitos resulta em forte ligação mediada pelas integrinas dos leucócitos ao endotélio no local da inflamação. Os leucócitos param de rolar, seus citoesqueletos são reorganizados,e, assim, se espalham sobre a superfície endotelial.
Rolamento
Adesão
Ativação das integrinas
Migração dos Leucócitos através do Endotélio: 
O próximo passa será a transmigração ou diapedese dos leucócitos para lugar da inflamação, esse processo processo ocorre principalmente nas vênulas pó- capilares. As quimiocinas agem nos leucócitos que se aderem e estimulam as células a migrar através dos espaços interendoteliais em direção ao gradiente de concentração química, ou seja, rumo ao local da lesão ou da infecção onde as quimiocinas estão sendo produzidas. Várias moléculas de adesão presentes nas
junções intercelulares entre as células endoteliais estão envolvidas na migração dos leucócitos dentre elas temos um membro da superfamília de imunoglobulinas chamado de CD31 ou PECAM-1 (molécula de adesão celular endotelial plaquetária-1). Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, provavelmente por secretarem colagenases, e entram no tecido extravascular. As células, então, migram em direção ao gradiente quimiotático criado pelas quimiocinas e por outros quimioatraentes, acumulando-se no sítio extravascular. A prova mais evidente da importância das moléculas de adesão dos leucócitos é a existência de deficiências genéticas nessas moléculas, que resultam em infecções bacterianas recorrentes, como consequência da adesão prejudicada de leucócitos e de uma resposta inflamatória deficiente.
Quimiotaxia dos Leucócitos
Como já foi dito anteriormente os leucócitos vão para o tecido lesado por meio de processo de quimiotaxia, ou seja, seguem o gradiente de concentração Essas substâncias quimioatraentes podem ser exógenas como os produtos bacterianos como aminoácidos e lipídios. E, podem também ser endógenos como as quimiocinas, exemplo IL-8, componentes do sistema complemento como C5a e metabólicos dos leucotrienos. 
 Todos esses agentes quimiotáticos se ligam a receptores específicos ligados a proteínas G transmembrana-7 na superfície dos leucócitos os sinais iniciados a partir desses receptores resultam na ativação de mensageiros secundários que aumentam o cálcio citosólico e ativam pequenas guanosinas trifosfatases da família Rac/Rho/cdc42, bem como várias cinases. Esses sinais induzem a polimerização da actina, resultando no aumento das quantidades de actina polimerizada nas bordas da célula e na localização de filamentos de miosina na parte posterior. O leucócito se move ao estender filopódios que puxam a parte de trás da célula na direção da extensão.
 Exercem efeito quioatraente sobre os leucócitos que transmigraram. 
A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 48 horas 
Algumas características dos neutrófilos explica porque eles são as primeiras células a chegar ao local da lesão: 
· Mais numerosos no sangue
· Respondem mais rapidamente às quimiocinas 
· Podem ligar-se mais firmemente às moléculas de adesão como P- e E-selectinas. ( lembrando que em geral a ligação a essas selectinas é fraca) 
· Desaparecem em 24 a 48 horas. 
Os monócitos não apenas sobrevivem por mais tempo, como também podem proliferar nos tecidos e, então, tornar-se a população dominante nas reações inflamatórias crônicas. 
Nem sempre essa sequência será seguida: 
Em certas infecções como por exemplo, aquelas produzidas por bactérias Pseudomonas , o infiltrado celular é dominado por neutrófilos continuamente recrutados por vários dias, ou seja, não vai haver a substituição de neutrófilos para monócitos. Em infecções virais, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar. Algumas reações de hipersensibilidade são dominadas por linfócitos ativados, macrófagos e células do plasma, pois trata-se de uma reação imunológica. Nas reações alérgicas, os eosinófilos podem ser o tipo celular principal. 
Processo de fagocitose: 
A fagocitose envolve três fases sequenciais: 
(1) Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; 
(2) Ingestão, com subsequente formação do vacúolo fagocítico; 
(3) Morte ou Degradação do material ingerido. 
(1) Esse reconhecimento é feito através de receptores na superfície das células fagocitárias. Podem ser: 
· O receptor de manose dos macrófagos é uma lectina que se ligadas aos resíduos terminais manose e fucose de glicoproteínas e glicolipídios. Tipicamente, esses açúcares são parte das moléculas encontradas nas paredes celulares microbianas, não sendo encontrado esse tipo de carboidrato na superfície de células humana, logo evita-se o reconhecimento de células do hospedeiro. 
· Os receptores depuradores (scavenger) foram originalmente definidos como moléculas que se ligam e medeiam a endocitose de partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) oxidada ou acetilada que não podem mais interagir com o receptor convencional de LDL, ou seja, são lipoproteínas modificadas. 
· Os receptores para opsoninas, exemplos de opsoninas: IgG, o produto da quebra de C3b do complemento, lectinas do plasma como lectina ligada a manose ¸ sendo importante ressaltar que a fagocitose possui maior eficiência quando os agentes estranhos são opsonizados. 
 (2) sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo fagocítico; 
Depois que o corpo estranho liga-se aos receptores da célula fagocitária aconteceram mudanças no citoesqueleto e na membrana dessa célula para que seja formado os pseudópodes, que são extensões citoplasmáticas, assim como para formar o fagossomo. Depois de formado o fagossomo, ele funde-se com lisossomo formandoo fogolisossomo. 
Durante esse processo, o fagócito também pode liberar o conteúdo do grânulo para dentro do espaço extracelular. O processo de fagocitose é complexo e envolve a integração de muitos sinais iniciados pelos receptores, que levam ao remodelamento da membrana e a alterações no citoesqueleto. A fagocitose depende da polimerização dos filamentos de actina, por essa razão muitos dos sinais envolvidos na quimiotaxia, também vão influenciar o processo de fagocitose. 
(3) morte ou degradação do material ingerido. 
Espécies Reativas de Oxigênio
Nos neutrófilos inativos, os diferentes componentes da enzima se situam na membrana plasmática e no citoplasma. Em resposta aos estímulos ativadores, os componentes da proteína citosólica translocam-se para a membrana do fagossomo, onde se juntam para formar um complexo funcional de enzima. Dessa forma, as EROs são produzidas dentro do lisossomo e do fagolisossomo, onde podem agir nas partículas ingeridas sem danificar a célula hospedeira. Essas ERO podem ser peróxido de hidrogênio (H2O2), predominantemente devido à dismutação espontânea. O H2O2 sozinho não é capaz de destruir, de forma eficiente, os microrganismos. Entretanto, os grânulos azurófilos dos neutrófilos contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que, na presença de haletos como o Cl −, converte o H2O2 em hipoclorito que tem um potente efeito antimicrobiano. O H2O2 também é convertido no radical hidroxila (-OH), outro agente destrutivo muito potente. Os radicais derivados do oxigênio podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos após a exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos antígeno-anticorpo, ou após um fagócito ser provocado. Essas EROs estão ligadas ao dano tecidual acompanhado de inflamação, assim nas células do hospedeiro, fluido e soro existem mecanismos antioxidantes. 
Sendo alguns exemplos: 
(1) a enzima superóxido dismutase, que é encontrada ou pode ser ativada em uma variedade de tipos celulares;
(2) a enzima catalase, que desintoxica o H2O2; 
(3) a glutationa peroxidase, outro potente desintoxicador de H2O2; 
(4) a proteína sérica contendo ceruloplasmina; 
(5) a fração livre de ferro do soro, transferrina. 
Óxido Nítrico
O NO, um gás solúvel produzido a partir da ação do óxido nítrico sintase (NOS), também participa da eliminação dos microrganismos. Existem três tipos de enzimas a neuronal que atua como neurotransmissor, a endotelial como regulador do tônus vascular e a induzível que envolvida na eliminação de microrganismos, essa enzima é ativada pela citocina IFN-y. 
Nos macrófagos, o NO reage com o superóxido para gerar o radical livre altamente reativo peroxinitrito (ONOO-). Esses radicais livres derivados do nitrogênio, de maneira similar à ERO, atacam e danificam os lipídios, proteínas e ácidos nucleicos dos microrganismos e células hospedeiras . As espécies reativas de oxigênio e nitrogênio têm ações que se sobrepõem. Além de seu papel como substância microbicida, o NO relaxa o músculo liso vascular e promove a vasodilatação. 
Enzimas Lisossômicas e Outras Proteínas Lisossômicas
Os neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos que contribuem para a eliminação de microrganismos e, quando liberados, podem contribuir para o dano tecidual. Os neutrófilos têm dois principais tipos de grânulos: 
1) Os grânulos menores, específicos ou secundários contêm lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina. 
2) Os grânulos azurófilos, maiores ou primários contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas como lizozima, defensinas, hidrolases ácidas e uma variedade de proteases neutras como a elastase, catepsina G, colagenases não específicas, proteinase 3. 
Ambos os tipos de grânulos podem fundir-se com os vacúolos fagocíticos contendo material ingerido, ou o conteúdo dos grânulos pode ser liberado no espaço extracelular.
As proteases ácidas degradam bactérias e resíduos dentro dos fagolisossomos, onde são acidificados por bombas de prótons ligadas às membranas.
As proteases neutras são capazes de degradar vários componentes extracelulares, como, por exemplo, colágeno, membrana basal, fibrina, elastina e cartilagem, resultando em destruição tecidual que acompanha os processos inflamatórios. Esse processo é relativamente importante para o processo de deslocamento dessas células dentro do tecido. 
As proteases neutras também podem clivar diretamente as proteínas do complemento C3 e C5, liberando anafilatoxinas e liberando um peptídeo tipo cinina a partir do cininogênio. A elastase de neutrófilo mostrou degradar os fatores de virulência das bactérias, combatendo, portanto, as infecções bacterianas.
Os macrófagos também contêm hidrolases ácidas, colagenase, elastase, fosfolipase e ativador do plasminogênio.
Assim, fica evidente que as enzimas lisossômicas possui um efeito destrutivo, por essa razão a infiltração dos leucócitos deve ser controlada através de sistema de antiproteases presente no soro e nos fluidos teciduais, sendo a principal α1-antitripsina, que inibe a elastase dos neutrófilos. 
Outros exemplos de substâncias microbicidas: 
-Defensinas que são peptídeos ricos em arginina catiônica que tem efeito tóxico sobre os MO. 
-Cateticidinas encontrada nos neutrófilos tem efeito antimicrobiana.
-Lisozima hidrolisa a ligação do ácido murâmico da cápsula glicopeptídeo das bactérias. 
- Lactoferrina é encontrada nos grânulos específicos e possui a capacidade de ligar-se ao ferro. 
-Proteína básica principal trata-se de uma proteína catiônica dos eosinófilos que tem efeitos limitados contra bactérias, mas é efetiva contra parasitas. 
Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos
As armadilhas extracelulares de neutrófilos são redes fibrilares extracelulares também definido como uma malha viscosa de cromatina nuclear que concentra-se e liga-se a proteínas e enzimas antimicrobianas , dessa forma fornecem alta concentração de substâncias antimicrobianas em locais de infecção, evitando, assim, que os microrganismos se espalhem porque ficam presos nas fibras. Essa armadilha é produzida em resposta a fungo, bactérias, citocinas, quimiocinas e proteínas do complemento. 
No processo de formação das NETs, os núcleos dos neutrófilos desaparecem, levando à morte das células. As NETs também foram detectadas no sangue durante a sepse, e acredita-se que sua formação na circulação depende da ativação das plaquetas. Postula-se que a cromatina nuclear nas NETs, que inclui histonas e DNA associado, seja uma fonte de antígenos nucleares nas doenças autoimunes sistêmicas, particularmente o lúpus, no qual os indivíduos reagem contra seu próprio DNA e nucleoproteínas. 
Dano Tecidual Mediado por Leucócitos
Os leucócitos são importantes causas de lesão às células e aos tecidos normais sob várias circunstâncias:
* Como parte da reação de defesa normal contra microrganismos infecciosos, quando tecidos adjacentes sofrem danos colaterais. Em algumas infecções de difícil erradicação, como a tuberculose e certas doenças virais, a resposta prolongada do hospedeiro contribui mais para a doença do que o próprio microrganismo.
* Quando a resposta inflamatória é inapropriadamente direcionada contra os tecidos do hospedeiro, como em certas doenças autoimunes.
* Quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias do ambiente geralmente inofensivas, como ocorre nas doenças alérgicas, incluindo a asma.
Uma vez ativados os leucócitos não conseguem diferenciar um agente agressor e as células do hospedeiro, dessa forma pode desencadear lesões nos tecidos do hospedeiro. As substâncias microbicidas (ERO, NO e enzimas lisossômicas) podem agir a nível de fagolisossomo, bem como no espaço extracelular, nesse último ambiente pode danificar célula normais e do endotélio vascular. 
O conteúdo dos grânulos lisossômicos é secretado pelos leucócitos no meio extracelular por meio de vários mecanismos e em algumas situações como quando é impossível fagocitar o agente agressor porque ele está depositado na superfícieimóveis . Em outras situações o conteúdo granular será liberado porque as substâncias fagocitadas, como os cristais de urato, podem danificar a membrana do fagolisossomo.
 
Os leucócitos podem através de suas citocinas ampliar ou reduzir as reações inflamatórias, além disso pode liberar fatores de crescimento que estimulam a proliferação de células endoteliais e fibroblastos, assim como exercem efeito positivo sobre a síntese de colágeno e na remodelação do tecido conjuntivo. Em virtude desses vários aspectos os macrófagos estão presentes no processo de reparo e na inflamação crônica. Lembrando que os macrofagos são um tipo de leucócito do grupo dos agranulócitos. 
Término da Resposta Inflamatória Aguda
Um sistema tão potente de defesa do hospedeiro, com capacidade inerente para causar dano tecidual, precisa de controle rigoroso, a fim de minimizar o dano. Em parte, a inflamação diminui depois de os agentes agressores serem removidos, simplesmente porque os mediadores da inflamação são produzidos em rápidos surtos, somente enquanto o estímulo persiste, têm meias-vidas curtas e são degradados após sua liberação. Os neutrófilos também têm meia-vida curta nos tecidos, morrendo por apoptose dentro de poucas horas 
(24 a 48 horas) após deixarem o sangue. Por outro lado, o próprio organismo libera fatores que são anti-inflamatórios como: 
a)Lipoxinas anti-inflamatorias
b)IL-10 e TGF-B
c)Descarga colinérgica que bloqueia a liberação de TNF, que estimula a expressão de moléculas de adesão. 
Algumas características dos mediadores da inflamação: 
> Mediadores são secretados a partir de células ou produzidos a partir de proteínas plasmáticas.
>Os principais tipos de células que produzem mediadores de inflamação aguda são as sentinelas, que detectam invasores e dano tecidual, ou seja, macrófagos, células dendríticas e mastócitos.
>Mediadores ativos são produzidos somente em resposta a vários estímulos. 
>A maioria dos mediadores tem vida curta. 
>Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores.
Alguns exemplos de mediadores da inflamação: 
Prostaglandinas
QUEM PRODUZ: mastócitos, células dendríticas e outros tipos. 
FUNÇÃO: estimula a vasodilatação e o aumento da permeabilidade. 
É produzida a partir da rota das ciclo-oxigenases, que tem enzimas chamadas COX-1 e COX-2. A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos e sobre estímulo anti-inflamatório entra em ação, tendo também uma ação no equilíbrio hemostático. Já a COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios 
> Prostaciclina estimula a vasodilatação e inibe a agregação plaquetária.
> Prostaglandinas estimula a vasodilatação e aumenta a permeabilidade.
> Tromboxano promove a vasoconstrição e agregação plaquetária. 
Observe a ação oposta em relação a vasoconstrição e vasodilatação da prostaciclina e do tromboxanos. 
Leucotrienos
QUEM PRODUZ: mastócitos e leucócitos. 
FUNÇÃO: reações vasculares e no músculo liso, dentre elas o broncoespasmo, vasodilatação e o aumento da permeabilidade, bem como recrutamento de leucócitos. 
Existem três diferentes lipoxigenases, que são as enzimas que produzem os leucotrienos, sendo a 5-lipoxigenase a predominante nos neutrófilos. 
Essa enzima converte o Ácido araquidônico em ácido 5-hidroxieicosatetraenoico, que é quimiotático para neutrófilos e é o precursor dos leucotrienos.
 O LTB4 é um potente agente quimiotático e ativador de neutrófilos, causando agregação e adesão das células ao endotélio venular, além de gerar ERO e liberar enzimas lisossômicas. 
Os leucotrienos que contêm cisteinil, LTC4, LTD4 e LTE4 causam vasoconstrição intensa, broncoespasmo (importante na asma) e aumento de permeabilidade de
vênulas. Os leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e provocar broncoespasmo.
Lipoxinas
QUEM PRODUZ: Os leucócitos, particularmente os neutrófilos, produzem intermediários na síntese da lipoxina, e estes são convertidos em lipoxinas pelas plaquetas através da interação com os leucócitos.
FUNÇÃO: inibir a quimiotaxia e a adesão de leucócitos (neutrófilos), tendo uma ação, portanto, de suprimir a inflamação. 
As lipoxinas também são geradas a partir do AA através da via de lipoxigenase, mas, diferentemente das prostaglandinas e leucotrienos, as lipoxinas suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento de leucócitos.
Inibidores Farmacológicos de Prostaglandinas e Leucotrienos
Essas drogas anti-inflamatórias incluem:
• Inibidores da ciclo-oxigenase incluem a aspirina e outros fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o ibuprofeno. Eles inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 e, dessa forma, inibem a síntese de prostaglandina, logo trata a dor e a febre), a aspirina tem essa ação por acetilação irreversível e inativação das ciclo-oxigenases. 
Os inibidores seletivos de COX-2 são mais efetivos em inibir essa enzima, essas drogas foram atraentes, porque COX-1 também produz prostaglandinas envolvidas no equilíbrio hemostático, assim caso fosse bloqueada apenas a COX-2 teria apenas uma inibição inflamatória sem os efeitos colaterais que os não seletivos provoca como a úlcera gástrica. 
Entretanto, essas distinções não são absolutas, visto que a COX-2 também parece desempenhar papel relevante na homeostasia normal. Além disso, inibidores de COX-2 seletivos podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, possivelmente devido ao fato de prejudicarem a produção de prostaciclina (PGI2) pelas células endoteliais, um vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária, porém deixam intacta a produção, mediada por COX-1, de tromboxano A2 (TxA2) pelas plaquetas, um importante mediador da agregação plaquetária e da vasoconstrição. Então, de acordo com ssa hipótese, a inibição seletiva de COX-2 faz pender a balança para o tromboxano, promovendo trombose vascular, especialmente em indivíduos com outros fatores que aumentam o risco de trombose. Contudo, esses medicamentos ainda são usados em indivíduos que não apresentam fatores de risco para doenças cardiovasculares, quando seus benefícios superam os riscos.
· Inibidores de lipoxigenase 
A 5-lipoxigenase não é afetada pelos AINEs, e muitos inibidores novos dessa via enzimática foram desenvolvidos. Agentes farmacológicos que inibem a produção de leucotrienos (p. ex.,Zileuton®) são úteis para o tratamento da asm
· Corticosteróides 
São agentes anti-inflamatórios que reduzem a transcrição de genes que codificam COX-2 ,fosfolipase A2, citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-1 e TNF) e iNOS.
· Antagonistas do receptor de leucotrienos 
Bloqueiam os receptores de leucotrienos e evitam suas ações. Esses medicamentos (p. ex., Montelucaste) ajudam no tratamento da asma.
• Outra abordagem na manipulação das respostas inflamatórias é a modificação da ingestão e do conteúdo de lipídios da dieta pelo aumento do consumo de óleo de peixe. A explicação proposta para a efetividade dessa abordagem é que os ácidos graxos poli-insaturados do óleo de peixe atuam como substratos pobres para a conversão em metabólitos ativos pelas vias da ciclo-oxigenase e da lipoxigenase, mas são substratos ricos para a produção de produtos lipídicos anti-inflamatórios.
Citocinas: 
TNF e IL-1 são responsáveis pelo recrutamento, adesão e migração dos leucócitos, pois induzem a expressão de P e E-Selectinas e os ligantes das integrinas. 
O TNF é produzido pelos macrófagos, células dendríticas, mastócitos e linfócitos T, estimulam a produção NO, ativa ações antimicrobianas dos macrófagos, melhora a ação dos neutrófilos e ativa a endotoxina bacteriana. 
IL-1 ativa fibroblastos, estimula a proliferação de células mesenquimais e a síntese de colágeno, sendo produzida por células dendríticas, macrófagos e células epiteliais. 
De modo sistêmica podem TNF e a IL-1 estar relacionadas à sepse e a febre. Além disso, o TNF mobiliza os lipídios e proteínas provocando a perda de apetite. 
Quimiocianas: 
As quimiocinas podem ser expostas em altas concentrações ligadas aos proteoglicanos na superfíciedas células endoteliais e na matriz extracelular. As quimiocinas têm duas funções principais:
a)Na inflamação aguda os microorganismos estimulam a produção de quimiocinas inflamatórias que auxiliam a ligação dos leucócitos ao endotélio ao aumentar a afinidade das integrinas leucocitárias, estimulando ainda a migração (quimiotaxia) dos leucócitos nos tecidos para o local da infecção ou do dano tecidual.
b)Manutenção da arquitetura dos tecidos. Algumas quimiocinas são produzidas particularmente nos tecidos e, algumas vezes, são chamadas quimiocinas homeostáticas. Elas organizam vários tipos de células em diferentes regiões anatômicas dos tecidos, como os linfócitos T e B em áreas discretas do baço e linfonodos.
Sistema Complemento
É constituído por um conjunto de proteínas e receptores de membrana importante na defesa do organismo contra MO e reações inflamatória patológicas. 
Esse sistema complemento pode ser ativado de três maneiras: 
· A via clássica que envolve imunoglobulinas. 
· A via alternativa, que pode ser desencadeada pelas moléculas da superfície de microrganismos (p. ex.,endotoxina ou LPS), polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na ausência do anticorpo.
· A via da lectina, na qual a lectina ligante à manose do plasma se liga aos carboidratos nos microrganismos, ativando diretamente o C1.
O sistema complemento está envolvido em: 
· Processo de inflamação pela produção das anafilotoxinas, C3a, C5a e C4a, que estimulam a liberação de histamina pelos mastócitos.
O C5a também é um potente agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos. Além disso, o C5a ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do AA em neutrófilos e monócitos, causando liberação de mais mediadores inflamatórios que provocam a quimiotaxia, broncoespasmo e o aumento da permeabilidade vascular. 
· Alguns fragmentos do sistema complemento como C3b exercem o papel de opsoninas, já que envolvem a superfície de agentes agressores facilitando a fagocitose. 
· Promove a lise celular quando é formado o MAC, complexo de ataque a membrana. 
A ativação do complemento é controlada por dois tipos de proteínas as associadas às células e as proteínas circulantes, elas podem impedir a formação de fragmentos ativos do complemento ou remover aqueles que foram depositados nas células. são expressos em células normais e podem ficar sobrecarregadas caso haja uma grande deposição de muitos complementos na superfície das células. 
 Os papéis mais importantes dessas proteínas regulatórias são os seguintes: 
· O inibidor de C1 (C1 INH) bloqueia a ativação do C1, a primeira proteína na via de complemento clássica. A deficiência herdada desse inibidor é a causa do angioedema hereditário.
· O fator de aceleração de decaimento (DAF) e a CD59 são duas proteínas que se ligam às membranas do plasma por uma âncora de glicofosfatidil (GPI). O DAF evita a formação de convertases C3, enquanto a CD59 inibe a formação do complexo de ataque à membrana. 
Fator de Ativação Plaquetária (PAF)
O PAF é outro mediador derivado de fosfolipídios, descoberto como o fator que causava agregação plaquetária, mas também apresenta múltiplos efeitos inflamatórios como: 
a)vasoconstrição e broncoconstriçãoEm baixas concentrações 
b)vasodilatação e aumento da permeabilidade 
O PAF pode ser produzido: plaquetas, os basófilos, mastocitos, neutrófilos, macrófagos e as células endoteliais. 
E, pode estar de duas formas: secretado e ligado à célula. 
Produtos da Coagulação
Acredita-se que coagulação está relacionada a inflamação, uma vez que muitas das formas de lesões celulares que provocam a coagulação também levam à inflamação, além do que a inflamação causa mudança nas células endoteliais, o que aumenta a probabilidade de haver coagulação anormal. Existem alguns receptores que são ativados pelas proteases como a trombina, esses receptores são expressos nas plaquetas e leucócitos. 
Cininogênio
Bradicinina
calicreína
aumento da permeabilidade
contração da musculatura lisa
Cininas
As cininas são peptídeos vasoativos derivados das proteínas plasmáticas, chamadas de cininogênio, pela ação de proteases específicas denominadas calicreínas. A enzima calicreína cliva um precursor glicoproteico plasmático, o cininogênio de alto peso molecular, para produzir bradicinina.
A bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Rapidamente é degradada pela cininase, assim possui vida curta. Envolvida como mediador da anafilaxia. 
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Neuropeptídeos
Os neuropeptídeos são secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos, e têm participação na iniciação e na regulação de respostas inflamatórias. 
Esses pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A, são
produzidos no sistema nervoso central e periférico. As fibras dos nervos contendo a substância P são proeminentes nos pulmões e no trato gastrointestinal. 
A substância P possui como funções: 
a) Aumento da permeabilidade 
b) Transmissão do impulso nervoso
c) Regulação da pressão sanguínea 
d) Estimulação da secreção hormonal
Padrões Morfológicos da Inflamação Aguda
As características morfológicas marcantes de todas as reações inflamatórias agudas são a dilatação de pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de leucócitos e fluido no tecido extravascular. Entretanto, padrões morfológicos específicos são frequentemente sobrepostos nessas características gerais, dependendo da severidade da reação, de sua causa específica, do tipo de tecido e do local envolvidos. A importância do reconhecimento dos padrões macro e microscópicos é que frequentemente fornecem indícios valiosos sobre a etiologia básica. 
Inflamação Serosa
É um exsudato pobre em células como leucócitos e nesse fluído também não contém o agente agressor que podem estar nas cavidades normais como peritônio e pleura ou naquelas criadas pelas lesões. Pode ser derivado do plasma quando tem aumento da permeabilidade ou das secreções das células mesoteliais quando houver irritação local. Esse fluido é chamado de efusão e pode ter origem não inflamatório quando houver um desequilíbrio hidrodinâmico como: 
· Diminuição do efluxo sanguíneo, devido a insuficiência cardíaca, diminui a pressão hidrostática. 
· Redução da quantidade de proteínas plasmáticas, devido a alterações renais ou hepáticas, assim reduz a pressão osmótica. 
A bolha na pele resultante de uma queimadura ou infecção viral representa acúmulo de fluido seroso, dentro ou imediatamente abaixo da epiderme.
Inflamação Fibrinosa
Com maior aumento na permeabilidade vascular, grandes moléculas, tais como fibrinogênio, passam para fora do vaso, e a fibrina é formada e depositada no espaço extracelular. Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando ocorrem grandes extravasamentos ou na presença de um estímulo pró-coagulante local (p. ex., células neoplásicas). O exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento das cavidades do corpo, tais como meninges, pericárdio e pleura. Histologicamente, a fibrina se assemelha a uma rede de fios eosinofílica ou, algumas vezes, a um coágulo amorfo . Os exsudatos fibrinosos podem ser dissolvidos pela fibrinólise e removidos pelos macrófagos. Quando a fibrina não é removida, ao longo do tempo ela pode estimular o crescimento dos fibroblastos e vasos sanguíneos e, então, levar à cicatriz. A conversão do exsudato fibrinoso em tecido cicatrizado que chama-se organização dentro do saco pericárdico produz um espessamento fibroso opaco do pericárdio e do epicárdio na área de exsudação e, se a fibrose é extensa, ocorre obliteração do espaço pericárdico.
Inflamação Purulenta (Supurativa) e Abscesso
A inflamação purulenta é caracterizada pela produção de pus, um exsudato constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de células necróticas e fluido de edema. A causa mais frequente da inflamação purulenta também chamada supurativa é a infecção por bactérias que causam a necrose por liquefaçãode tecidos, como os estafilococos que são patógenos denominados de bactérias piogênicas, ou seja, que produzem pus. Um exemplo comum de inflamação supurativa aguda é a apendicite aguda. Abscessos são coleções localizadas de tecido inflamatório purulento, causados por supuração mantida em um tecido, um órgão ou um espaço confinado. São produzidos pela inoculação de bactérias piogênicas dentro de um tecido. Os abscessos têm uma região central que se parece com uma massa de leucócitos necróticos e células teciduais. Em geral, existe uma zona de neutrófilos preservados em torno desse foco necrótico e, fora dessa região, podem ocorrer dilatação vascular e proliferação parenquimatosa e fibroblástica, indicando inflamação crônica e reparo. Em tempo, o abscesso pode tornar-se confinado por cápsula e, finalmente, ser substituído por tecido conjuntivo. 
Úlceras
Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por perda (desprendimento) de tecido necrótico inflamado. Pode ser definido mais simplificadamente como uma exposição de tecido conjuntivo. A úlcera pode ocorrer somente quando a necrose do tecido e a inflamação resultante existem na superfície ou em suas proximidades. A úlcera é mais comum na mucosa do estômago, boca, intestinos e trato genitourinário, na pelo e nos tecidos subcutâneos das extremidades inferiores de pessoas mais velhas devido má circulação sendo um indício de necrose isquêmica As ulcerações são mais bem exemplificadas pela úlcera péptica do estômago ou do duodeno, onde a inflamação aguda e a crônica coexistem. Durante a fase aguda, há intensa infiltração de células polimorfonucleares e dilatação vascular nas margens da lesão. Já na inflamação crônica , as margens e as bases da úlcera desenvolvem proliferação fibroblástica, cicatrização e acúmulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos que são células mononucleares. 
A resposta inflamatória aguda pode resolver de três formas: 
1) Quando a lesão é leve, de rápida duração as células parenquimatosas podem regenerar-se. Assim, a resolução da lesão acontece em situações normais, nas quais temos a remoção dos restos celulares e dos microrganismos pelos macrófagos, bem como reabsorção de edema pelos vasos linfáticos. Nessa situação também acontecerá a redução dos mediadores e células da inflamação aguda.
2) Processo de cicatrização ou fibrose é quando o tecido conjuntivo cresce para dentro das áreas de dano ou exsudato que depois será convertida em tecido fibroso. Esse processo ocorre diante de algumas situações como : 
-Grande lesão tecidual
-Quando a lesão envolve tecidos que não conseguem se regenerar 
-Quando o exsudato é rico em fibrina no tecido ou em cavidade não podem ser satisfatoriamente limpas. 
3) Evolução para inflamação crônica porque a inflamação aguda não conseguiu resolver o problema causado pela agressão ou porque o reparo não aconteceu de forma adequada devido a alguma interferência. 
Durante a inflamação crônica acontecem eventos de inflamação e de reparo. Sendo que ela pode ser uma progressão da inflamação aguda não resolvida ou pode iniciar sem um inflamação aguda prévia. 
A inflamação crônica surge nas seguintes situações:
· Infecções persistentes por microrganismos que são difíceis de eliminar, tais como micobactérias e certos vírus, fungos e parasitas. Esses organismos frequentemente estimulam uma reação imunológica chamada de hipersensibilidade do tipo tardia podendo também acontecer uma reação específica chamada granulomatosa. Pode também ser evolução de uma inflamação aguda não concluída com sucesso. 
· Doenças de hipersensibilidade reação imune ativada de forma inapropriada ou excessiva podendo acontecer nas doenças autoimunes, nas reações alérgicas.
· Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos quanto endógenos. Um agente exógeno pode ser as partículas de sílica e deposição de colesterol nas paredes dos vasos sanguíneos causando a aterosclerose é considerada uma reação inflamatória crônica causada por agente endógenos.
Algumas formas de inflamação crônica podem ser importantes na patogênese das doenças que não são convencionalmente consideradas distúrbios inflamatórios. Incluem doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, a síndrome metabólica e o diabetes do tipo 2, além de certas neoplasias em que as reações inflamatórias promovem o desenvolvimento de tumores.
Ao contrário da inflamação aguda, que é marcada por alterações vasculares, edema e infiltração de células inflamatórias predominantemente neutrófilos, a inflamação crônica é caracterizada por:
-Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
-Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias.
-Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose. Como a angiogênese e a fibrose também fazem parte da cura das feridas, serão discutidas mais adiante, no contexto do reparo tecidual.
Diante disso, podemos afirmar que a inflamação crônica é uma combinação de: 
Infiltrado inflamatório 
Dano tecidual 
Tentativa de reparo
(angiogênese e fibrose) 
Descrição do infiltrado inflamatório:
 
Macrófagos são células comuns nos tecido sendo derivado dos mastócitos que ficam no interior do vasos sanguíneos depois da diapedese são chamados de macrófagos. Existem os macrófagos residentes de tecidos que assumem nomes específicos como: células de Kupffer (fígado), microglias (sistema nervoso), macrófagos alveolares(pulmão). Todos essas células fazem parte da sistema mononuclear fagocitário. 
Dentre ações dos macrófagos estão: 
-Secretar citocinas e fatores de crescimento 
-Destruir agentes estranhos e tecidos
-Ativar linfócitos T 
Não necessariamente esses eventos acontecem de maneira subsequente, ou seja, primeiro M1 e depois M2. 
A ativação da Via clássica geralmente bloqueia a via alternativa e vise versa.
O macrófago pode ser ativado pela via clássica, na qual os estímulos envolvem produtos de microrganismos e de linfócitos T como IFN-y. Quando ativados promovem a fagocitose e a destruição dos agentes agressores através NO, ERO e enzimas lisossômicas. Além disso, liberam citocinas como IL-1, IL-12, IL-23 e quimiocinas que desencadeiam a inflamação. Esses macrófagos são chamados de M1. 
O macrófago pode ser ativado pela via alternativa, na qual os estímulos são citocinas como INF-y, IL-4 e IL-13 liberadas pelos linfócitos T. Esses macrófagos são denominados de M2 e suas principais funções são liberação de fatores de crescimento e TGF-beta para ativar fibroblastos, promover o reparo tecidual, angiogênese, síntese de colágeno e a fibrose. Além disso, esse macrófago não microbicida libera citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e TGF-beta. 
Outras funções dos macrófagos: 
 Os macrófagos, como o outro tipo de fagócito, os neutrófilos, ingerem e eliminam os microrganismos e os tecidos mortos.
> Os macrófagos iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de cicatrizes e fibrose.
> Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, tais como as citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas e outras,e eicosanoides). Dessa forma, os macrófagos são essenciais para a iniciação e a propagação das reações inflamatórias.
>Os macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T e respondem a sinais das células T, configurando, dessa forma, uma cadeia de retroalimentação que é essencial para a defesa contra muitos microrganismos por respostas imunológicas mediadas por células.
Os linfócitos: 
Embora a função principal desses linfócitos seja a de mediadores da imunidade
são células comuns em reações de imunidade adaptativa, mas pode estar na resposta inflamatória crônica contra patógenos de difícil eliminação como nas inflamações com padrão granulomatoso, doenças autoimunes e reações de hipersensibilidade. 
Os linfócitos T e B (efetor e memória)estimulados pelos antígenos usam vários pares de moléculas de adesão (selectinas, integrinas e seus ligantes) e quimiocinas para migrar para os locais de inflamação. As citocinas dos macrófagos ativados, principalmente TNF, IL-1 e quimiocinas, promovem o recrutamento de leucócitos, preparando o campo para a persistência da resposta inflamatória.
São três tipos de células T CD4+: 
a) As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos através da via clássica.
b) As células TH2 secretam a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que recrutam e ativam os eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa da ativação dos macrófagos.
c) As células TH17 secretam a IL-17 e outras citocinas, que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para reação. Tanto as células TH1 quanto as TH17 são envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus, bem como nas doenças autoimunes. As células TH2 são importantes na defesa contra parasitas como os helmintos e reações alérgicas. 
Os macrófagos apresentam os antígenos para os linfócitos, bem como liberam citocinas como IL-12 que ativa os linfócitos, agora ativados essas células são capazes de liberar citocinas que podem ativar os macrofafos pela via clássica tornam-nos mais eficientes na fagocitose, assim como capazes de liberar citocinas como TNF e IL-1 que recrutam mais leucócitos para o local da inflamação. O resultado dessas ações é ciclo de reações celulares importantes para a inflamação. 
Os linfócitos B ativados e os plasmócitos produtores de anticorpos estão presentes com frequência nos locais de inflamação crônica. Os anticorpos podem ser específicos para antígenos persistentes estranhos, ou do próprio organismo no local da inflamação ou contra os componentes de tecido alterado. No entanto, a especificidade e até mesmo a importância dos anticorpos na maioria dos distúrbios inflamatórios crônicos são incertas.
· Eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas mediadas por IgE reações alérgicas e em infecções parasitárias . 
Seu recrutamento é acionado pelas moléculas de adesão, de modo similar àquele usado pelos neutrófilos e por quimiocinas específicas (p. ex., eotaxina) leucocitárias e células epiteliais. Os eosinófilos têm grânulos contendo a proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica que é tóxica para parasitas, mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos. Por isso os eosinófilos são benéficos ao controle das infecções parasitárias, mas também contribuem para o dano tecidual nas reações imunológicas, como, por
exemplo, alergias.
· Os mastócitos
- Estão presentes em reações inflamatórias agudas e crônicas
-Tem receptores para IgE que quando ativados pode provocar a desgranulação dos mastócitos liberando histamina e prostaglandina provocando reações de hipersensibilidade. 
· Neutrófilos
-Presentes nas reações de inflamação aguda e crônica
A inflamação granulomatosa como uma tentativa de conter um agente que não está sendo eliminado com facilidade, com a presença de macrofagos e linfócitos T, associado em alguns casos com necrose. Trata-se de uma reação inflamatória crônica, sendo possível que os macrófagos estejam em duas formas diferentes como células epitelióides, sendo que seu citoplasma é claro e o núcleo fica na periférica ou como células gigantes multinucleadas, esse último resultado da fusão dos macrófagos chamadas também de células de Langhans. 
Existem dois tipos de granuloma, que diferem em suas patogêneses: 
· Os granulomas de corpos estranhos são formados por corpos estranhos relativamente inertes, ou seja não são capazes de estimular o processo inflamatório mediado por células T. Tipicamente, os granulomas de corpos estranhos se formam em torno de materiais como talco (associado ao abuso de droga intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não estimular nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. As células epitelióides e as células gigantes são depositadas na superfície do corpo estranho. 
· Os granulomas imunes são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imunológica mediada por célula T. Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas quando é difícil eliminar o agente iniciador, como é o caso de um microrganismo persistente ou auto antígeno. Em tais respostas, os macrófagos ativam as células T para produzir citocinas, como a IL-2, a qual ativa outras células T, perpetuando a resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos. 
A tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa causada pela infecção, e sempre deve ser excluída como a causa quando os granulomas são identificados.
O processo de inflamação pode apresentar efeitos sistêmicos chamados de respostas de fase aguda que são desencadeadas principalmente diante de estímulos dados por citocinas como IL-1, IL-6, TNF e iterferon do tipo I, essas citocinas são liberadas mediante o contato com LPS dos microrganismos e outros estímulos inflamatórios. 
· Febre 
LPS
(Pirógeno exógeno) 
Leucócitos liberam os pirógenos endógenos 
(IL-1 e TNF) 
Ciclooxigenases
Prostaglandinas 
No hipotálamo as prostaglandinas estimulam a produção de neurotransmissores que elevam o ponto de ajuste da temperatura. 
Febre, caracterizada por elevação da temperatura corporal, em geral de 1°C a 4°C, é uma das manifestações mais proeminentes da resposta de fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada a uma infecção. As substâncias que induzem febre são chamadas pirógenos. O aumento da temperatura corporal é causado pelas prostaglandinas que são produzidas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Os produtos bacterianos, como as LPS (chamados de pirógenos exógenos), estimulam os leucócitos a liberar citocinas como a IL-1 e o TNF (chamado de pirógeno endógeno), as quais aumentam as enzimas (ciclooxigenases) que convertem o AA em prostaglandinas. No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores que reprogramam o ponto de ajuste da temperatura para um nível mais alto. Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre pela inibição da síntese de prostaglandinas. Acredita-se que o aumento da temperatura possa ativar proteínas de choque térmico, as quais melhoram as respostas dos linfócitos aos microrganismos. 
· Proteínas de fase aguda 
*C-reatina 
*Fibrinogênio Produzidos pelo estimulo da citocina IL-6
*Proteína amilóide sérica (SAA) produzido pelo estímulo da citocina IL-1 e TNF. 
São produzidas em sua grande maioria no fígado. Elas podem atuar como opsoninas e fixar o complemento quando ligam-se a superfície dos microrganismo. Além disso, podem também se se ligar à cromatina, possivelmente ajudando na limpeza do núcleo da célula necrótica. 
O fibrinogênio se liga às hemácias, levando-as a formar o empilhamento (rouleaux), o qual sedimenta mais rapidamente uma unidade de gravidade do que fazem as hemácias individualmente. Essa é a base para a mensuração da taxa de sedimentação de hemácias, como um teste simples para a resposta inflamatória por qualquer estímulo. As proteínas de fase aguda têm efeitos benéficos durante a inflamação aguda, mas a produção prolongada dessas proteínas (especialmente a SAA) nos estados de inflamação crônica causa amiloidose secundária. Tem-se proposto que os níveis elevados de CRP no soro são marcadores de maior risco de infarto do miocárdio em pacientes com doença coronariana. Sugeriu-se, ainda, que o processo inflamatório que acomete as placas ateroscleróticas nas artérias coronárias é um fator de predisposição à
trombose e ao subsequente infarto. Devido a produção aumentada de hepcidina, que é um proteína reguladora do ferro, pode acontecer uma anemia associada à inflamação crônica. 
· Leucocitose: 
Reações leucemoides são elevações extremas do número de leucócitos isso ocorre de maneira inicial pela liberação aceleradae altas quantidades de citocinas como IL-1 e TNF, de modo que provoca o desvio para esquerda que caracteriza-se pela elevação no número de neutrófilos imaturos no sangue. Uma infecção prolongada pode estimular a proliferação na medula óssea para compensar a perda das células na reação inflamatória. Neutrofilia acontece principalmente nas infecções bacterianas. Já as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, a caxumba e o sarampo, causam aumento absoluto no número de linfócitos, ou seja, linfocitose. Em algumas alergias e infestações parasitárias, há aumento no número absoluto de eosinófilos, criando a eosinofilia. Certas infecções febre tifoide e infecções causadas por alguns vírus, riquétsias e certos protozoários são associadas a um número reduzido de leucócitos circulantes chamada de leucopenia. 
· Mal estar
· Sonolência
· Anorexia
· Aumento da pulsação e da pressão sanguínea
· Diminuição do suor devido ao redirecionamento do sangue para leitos vasculares profundos 
· Frio
· Nas infecções bacterianas graves (sepse), a grande quantidade de bactérias e de seus produtos no sangue estimula a produção de contagens enormes de várias citocinas, com destaque para TNF e IL-1. Os altos níveis de citocina no sangue causam manifestações clínicas generalizadas, como a coagulação intravascular disseminada, o choque hipotensivo e as perturbações metabólicas, incluindo resistência à insulina e hiperglicemia. Essa tríade clínica é conhecida como choque séptico. 
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