Imunoglobulinas: Estrutura e Funções

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IMUNOGLOBULINAS 
Anticorpos: Proteínas circulantes produzidas em resposta a antígenos estranhos aos corpos dos 
vertebradods. São os mediadores da resposta humoral contra todas as classes de 
microrganismo. Dos receptores que se ligam a antígenos (anticorpos, MHC e TCR) são os que 
se conectam com a maior força. Eles possuem grande capacidade de distinção entre os 
antígenos, sendo extremamente específicos. 
Linfócitos B (LB): São as células responsáveis pela produção dos anticorpos. Eles apresentam 
duas formas → BCR e anticorpos. Quando o BCR se conecta ao seu antígeno específico é ativado 
e vira o plasmócito. Quando secretados se direcionam para: 
• Plasma 
• Secreção mucosas 
• Fluido intestinal dos tecidos 
A destruição completa do antígeno normalmente necessita da interação do anticorpo com 
componentes da imunidade inata (proteína complemento, fagócitos e eosinófilos). 
Funções mediadoras do anticorpo: 
• Opsonização dos patógenos → facilitação da fagocitose 
• Neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos 
• Ativação do sistema complemento 
• Citotoxidade mediado por célula dependente de anticorpo → liga a células infectadas 
• Ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir de vermes 
Os anticorpos se encontram no soro → estudo de reações de anticorpos = sorologia 
ESTRUTURA 
Todos os anticorpos são pertencentes da fração das gamaglobulinas. Eles também podem ser 
chamados de imunoglobulinas (Ig). 
Todos compartilham uma estrutura base, sendo 
extremamente variáveis nas regiões que se ligam aos 
antígenos. 
Possuem 4 cadeias, 2 leves idênticas e 2 pesadas 
idênticas 
As cadeias pesadas são regiões dependentes de Ig e as 
leves possuem 40% lambda- e 60% capa-. (distúrbios 
nessas proporções podem gerar tumores de células B → 
linfomas) 
As cadeias leves e pesadas são conectadas através de ligações dissulfídricas 
Os anticorpos possuem as regiões variáveis e constantes, sendo que são estruturalmente, muito 
similares ao BCR. 
Na estrutura do anticorpo apresentamos os domínios Ig, para manterem as suas estruturas 
pontes de dissulfeto são formadas, dentro desse domínio aminoácidos essências para a 
identificação do antígeno estão inseridos. 
FRAGMENTOS PROTEOLÍTICOS 
Quando se cliva os anticorpos com proteínas proteolíticas eles se dividem em certos 
fragmentos: 
Quando temos a clivagem pela papaína o anticorpo 
se divide em dois fragmentos Fab (fragmento, 
ligação de antígeno), que apresentam a capacidade 
de identificar o antígeno e 1 fragmento Fc, que tende 
a se cristalizar consigo mesmo. 
Quando ocorre a clivagem com a pepsina, o 
anticorpo quebra de forma distal a dobradiça, 
resultando em um fragmento F(ab’)2, com dois locais 
de ligação de antígeno distintos. O que sobra é 
chamado de pFc’, sendo basicamente fragmentos 
peptídicos. 
Esses fragmentos proteolíticos nos deram a 
informação que as funções efetoras da molécula Ig 
são espacialmente separadas. 
REGIÕES VARIÁVEIS 
 Regiões hiperativas: Regiões que concentram as diferenças das sequências de variabilidade 
entre os anticorpos. Existem três regiões hiperativas na região V das cadeias leve e pesadas, 
totalizando 6 regiões por cada Fab, ambos os Fab em um mesmo anticorpo são idênticos. 
Cada região apresenta 10 resíduos de 
aminoácidos, sendo que as regiões VL e Vh são 
mantidas juntas para criaram a superfície de 
ligação do antígeno. 
Essas regiões formam uma estrutura 
complementar a do antígeno e, portanto, também 
são chamadas de regiões de determinação de 
complementariedade (CDRs). Em cada cadeia 
(leve ou pesada) essas regiões recebem o nome 
de CDR1, CDR2 e CDR3, sendo que o 3 apresenta 
a maior variação. 
A ligação do antígeno pelas moléculas é primariamente uma função das regiões 
hipervariavéis 
Manter a variabilidade somente para três regiões permite que o anticorpo mantenha a sua 
estrutura base e consiga apresenta a variabilidade e especificidade necessárias para a sua 
função. 
LIGAÇÃO DOS ANTICORPOS AOS ANTÍGENOS 
A estrutura que é reconhecida por um anticorpo é chamada de determinante antigênico ou 
epítopo. Lembrando que cada antígeno tem diferentes epítopos e o anticorpo apresenta 
afinidade com um deles. 
A formação de alguns determinantes reflete a estrutura terciaria ou a sua conformação (forma): 
• Epítopo contínuo ou linear: Formado por resíduos de aminoácidos adjacentes. 
o Alguns se encontram inacessíveis devido a dobra → desnaturação torna possível 
encontra-los 
• Epítopos conformacionais ou descontínuos: Formados por resíduos de aminoácidos que 
não estão em sequência, mas se tornam espacialmente justapostos na proteína dobrada. 
• Novo determinante (neoantígenos): Decorrentes de modificação como glicosilação, 
fosforilação, ubiquitinação, acetilação e proteólise. Também são reconhecíveis por 
anticorpos. 
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Antígenos podem ligar-se em sulcos, em cavidades ou em superfícies amplas dos sítios de 
ligação dos anticorpos → cada anticorpo tem uma especificidade e complementariedade para 
um epítopo 
REGIÕES CONTANTES 
As moléculas de anticorpos são flexíveis, permitindo 
que elas se liguem a diferentes antígenos. 
Cada anticorpo possui duas regiões que se conectam 
aos epítopos, essas ligações podem se dar de forma 
simultânea devido a flexibilidade presente nas regiões 
constante. Isso ocorre devido a região de dobradiça, 
que permite o movimente independente dos locais de 
ligação do antígeno relativo ao resto da molécula. 
LIGAÇÃO DO ANTÍGENO E DO ANTICORPO 
Avidez: força que o anticorpo está ligando ao 
antígeno por ter mais Fab ligadas (não tem haver 
com a avidez relacionada a maturação do 
anticorpo). 
Devido a existência da dobradiça um anticorpo 
pode-se ligar em um único antígeno multivalente 
em mais de um local de ligação. Para os IgG e 
IgE, essa ligação só pode com os 2 locais. Para a 
IgM pentamérica um anticorpo pode se ligar a 
até 10 diferentes locais, dessa forma mesmo se a 
IgM for de baixa afinidade, como se liga a 10 
epítopos, apresenta uma alta avidez. 
O IgM não necessariamente realizará 10 
interações mesmo tendo essa capacidade, como 
o IgG, nem sempre conseguirá realizar 2 
ligações, isso depende da distância entre os 
epítopos. 
Imunocomplexos: Interação dos antígenos polivalentes com os anticorpos específicos. A 
formação de imunocomplexos depende da concentração de anticorpo/antígeno, dessa forma, 
podem se formar 3 tipos de zonas: 
- Zona de excesso de antígenos: Os 
agregados de imunocomplexos são 
menores, uma vez que as moléculas de 
antígeno livre deslocarão os anticorpos 
ligados aos antígenos. 
- Zona de excesso de anticorpo: Os 
agregados são menores, os anticorpos 
deslocam os anticorpos ligados aos 
antígenos 
- Zona de equivalência: Anticorpos e 
antígenos se encontram nas concentrações 
corretas, formam malhas extensamente cruzada de moléculas ligadas. As moléculas de antígeno 
e anticorpos estão complexadas em grandes massas. Se esses imunocomplexos são presos ou 
estão em tecidos, podem desencadear reações inflamátorias e gerar doenças conhecidas por 
doenças dos imunocomplexos. 
FC (FUNÇÕES DOS ANTICORPOS) 
As regiões Fc, que se relacionam com as funções dos anticorpos, se encontram nas regiões 
constantes. 
ISOTIPOS DE ANTICORPOS 
As cadeias pesadas dos anticorpos dependem de qual isotipo de anticorpo apresentamos. 
• IgG → Cadeia pesada  (gama) 
• IgM → Cadeia pesada  (Mu) 
• IgA → Cadeia pesada α (alfa) 
• IgD → Cadeia pesada  (Delta) 
• IgE → cadeia pesada  (épsilon) 
REGIÃO FC 
Cada imunoglobulina apresenta uma função específica: 
• IgG → Apresenta subclasses IgG1, 2, 3 e 4. Elas realizam opsonização (IgG1 e 3, liga aos 
FCRs expressos em neutrófilos e macrófagos, via clássica do complemento (IgG1, 2 e 3), 
imunidade neonatal (IgG1> IgG4>IgG3 >IgG2), inibição da retroalimentação das célulasB (mais abundantes no soro e com maior meia vida). 
• IgE → Defesa contra parasitas helmínticos (eosinófilos), hipersensibilidade imediata (liga 
aos mastócitos) (baixa concentração no soro) 
• IgA → imunidade da mucosa, neutralizam toxinas (segunda maior Ig predominante no 
soro) 
• IgD → Receptor de antígeno de célula B naive (menos de 1% do soro) 
• IgM → Receptor de antígeno de célula B imatura (monomérica), ativação de 
complemento (via clássica do complemento), neutralizam toxina, primeiras Ig 
produzidas na fase aguda da infecção (cerca de 5-10% das Ig do soro) 
A reposta dos anticorpos só se dá por aqueles conectados aos antígenos (Ig Livres não fazem 
nada). Além disso, para a resposta ocorrer necessita-se de que 2 ou mais regiões Fc estejam 
adjacentes para disparar a resposta efetora. 
EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS DE IG 
Durante a maturação das células B, ocorre alterações na expressão gênica de Ig, resultando em 
produções diferentes ao longo da maturação. Os estágios da maturação do linfócito B são 
mostrados com mudanças na produção das cadeias pesadas e leves de Ig. 
 
Dentro da medula óssea a célula B sai como imatura, possuindo na sua membrana só IgM, 
quando chega aos orgãos linfoides secundários é que começa a expressar o IgD, se tornando 
uma célula B madura. 
IGG E SUA MAIOR MEIA VIDA 
Os IgG apresentam uma meia vida de 21-28 
dias (muito maior quando comparada a do IgA 
→ 3, IgM → ~4). 
Essa característica se dá a habilidade do IgG de 
se ligar a um FcR específico, o receptor Fc 
neonatal (FcRn). Esse receptor também está 
envolvido no transporte de IgG na circulação 
materna através da barreira placentária e a 
transferência de IgG no intestino dos Neonatos. 
Os FcRn se assemelham aos MHC de classe 1, 
sendo que na placenta e no intestino dos 
neonatos, transportam os IgG pelas células, 
sem leva-los aos lisossomos. O FcRn é expresso 
em células de vertebradas adultos (células 
epiteliais, macrófagos e outros tipos celulares) 
e realiza o mesmo processo, se liga as IgG micropinocitadas, as recicla e as libera em pH neutro. 
Isso previne a sua rápida degradação. 
FUNÇÃO DOS ANTICORPOS 
Deve-se lembrar que para a ação dos 
anticorpos ocorrerem, devem ser 
respeitadas as regras: antígeno precisa 
estar ligado no anticorpo e pelos menos 
2 receptores Fc adjacentes precisam ser 
ativados. 
Neutralização: anticorpo impede a 
adesão bacteriana. 
Opsonização: Anticorpo promove a 
fagocitose 
Ativação do complemento: Anticorpo 
ativa o complemento que aumenta a 
opsonização e lisa algumas bactérias 
ALTERAÇÕES NOS ANTICORPO 
Para fazer anticorpos com altas afinidades com os antígenos, as regiões V passam por 
alterações sutis durante a resposta humoral, isso ocorre através de alterações somáticas em 
linfócitos B estimuladas pelos antígenos. Essas alterações podem gerar anticorpos com maior 
afinidade e devido a seleção vão se tornando mais dominantes em cada exposição subsequente 
ao antígeno. Esse processo recebe o nome de maturação de afinidade 
A ilustração descreve as mudanças na estrutura dos anticorpos que podem ser produzidos pela 
progênie de células B ativadas e as alterações na função. Durante a maturação da afinidade, 
mutações na região V levam a alterações na especificidade, sem mudanças nas funções 
efetoras. Células B ativadas podem modificar a produção de anticorpos grandemente ligados à 
membrana contendo regiões transmembranares e citoplasmáticas para anticorpos secretados. 
Os anticorpos secretados podem mostrar ou não mutações no gene V, sem alterações na região 
V de ligação ao antígeno. A troca de isotipo é vista em anticorpos ligados à membrana e 
secretados. 
 
USO CLÍNICO 
Anticorpos Monoclonais: Clones individuais de anticorpos específicos para um único epítopo 
no antígeno. 
Esses anticorpos apresentam uma série de aplicação na prática clínica, sendo elas: 
• Identificação de marcadores fenotípicos: Capazes de realizar a identificação de 
grupos celulares específicos como os linfócitos. 
• Imunodiagnóstico: Diagnóstico de muitas doenças infecciosas e sistêmicas a partir da 
identificação de antígenos ou anticorpos particulares. 
• Identificação tumoral: Determinar fonte tecidual dos tumores (coloração de secções 
tumorais histológicas) 
• Terapia: Atacam moléculas chaves na patogênese de certas doenças. Exemplos: 
Anticorpos contra a citocina fator de necrose tumoral (TNF) → tratamento para artrite 
reumatoide, psoríase e outras doenças inflamátorias 
• Análise funcional de células e moléculas: Capazes de ajudar a identificar as funções 
de certas moléculas nas superfícies celulares e também são usados na purificação de 
populações selecionadas 
Observação: Esses anticorpos monoclonais normalmente vêm de camundongos, dessa forma 
o corpo pode gerar anticorpos contra a Ig desses camundongos. Com isso, os anticorpos Ig 
bloqueiam a função ou aumentam a eliminação do anticorpo monoclonal injetado e também 
podem causar um distúrbio denominado doença do soro. 
As técnicas de engenharia genética vêm sendo usadas para expandir a utilidade dos 
anticorpos monoclonais. 
PRODUÇÃO DOS ANTICORPOS MONOCLONAIS 
Neste procedimento, células do baço de um camundongo que foi imunizado com um antígeno 
conhecido ou uma mistura de antígenos são 
fundidas com uma linhagem de célula de 
mieloma deficiente em enzima, pelo uso de 
agentes químicos como polietilenoglicol, 
que podem facilitar a fusão das membranas 
plasmáticas e a formação de células 
híbridas que retêm muitos cromossomas de 
ambas as partes fundidas. A porção 
mieloma usada é uma que não secreta sua 
própria Ig. Essas células híbridas são, 
então, colocadas em um meio de seleção 
que permite a sobrevivência somente dos 
híbridos imortalizados; essas células 
híbridas são colocadas para crescer como 
clones de células únicas e testadas para a 
secreção do anticorpo de interesse. 
Em 1986 o primeiro anticorpo monoclonal 
foi aprovado para a terapêutica pelo FDA, o 
Muromoab. Ele foi utilizado para controlar 
a rejeição de transplante. 
NOMENCLATURA DE ANTICORPOS 
MONOCLONAIS: 
MOMAB → Murine (camundongo) 
XIMAB → Quimérico 
ZUMAB → Humanizado 
UMAB → Humano 
 
Anticorpo monoclonal e proteína de 
fusão: