Farmacologia - sistema nervoso autônomo

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Farmacologia II
Sistema nervoso autônomo 
O SNA é composto por centros de controle localizados dentro do SNC e por uma rede periférica de fibras aferentes e eferentes.
Do ponto de vista farmacológico, são as fibras eferentes, ou seja, as que conduzem a resposta vinda do SNC, que possuem propriedades especiais. Os dois neurônios destas fibras na via autônoma são conhecidos, respectivamente, como pré ganglionar e pós ganglionar. As fibras eferentes autonômicas têm sua origem no corpo celular de neurônios localizados dentro do SNC, são denominadas fibras pré ganglionares e geralmente são mielinizadas.
-Divisão: Estrutural e funcionalmente, o SNA é dividido em dois sistemas: simpático ou adrenérgico e parassimpático ou colinérgico.
Simpático:
· Seus neurônios pré-ganglionares estão localizados na região torácica e lombar da medula espinal, a partir disso esse sistema é chamado de toracolombar. 
· Suas fibras pré-ganglionares são mais curtas devido à proximidade dos gânglios a medula espinal; em contraste suas fibras pós-ganglionares são mais longas e a partir do gânglio inervam vários órgãos efetores. 
· Seu principal neurotransmissor é a noradrenalina. O neurônio pré-ganglionar libera acetilcolina, mas o neurônio pós-ganglionar libera noradrenalina, por isso este sistema também é chamado de adrenérgico. 
· Sua atividade está relacionada com a fuga ou luta de situações. 
Parassimpático:
· Seus neurônios pré-ganglionar estão localizados na região cranial e sacral da medula espinal, a partir disso esse sistema é chamado de craniosacral.
· Suas fibras pré-ganglionar são mais longas, tendo o gânglio localizado mais próximo ao órgão efetor, em decorrência disso, suas fibras pós-ganglionares são mais curtas e inervam menos órgãos.
· Seu principal neurotransmissor é a acetilcolina, liberando ela em ambos as sinapses do SNA. Por isso, esse sistema é chamado de colinérgico.
· Sua atividade está relacionada a função de digestão e relaxamento, sendo geralmente o oposto do simpático.
***Apesar do conceito convencional de antagonismo entre as divisões do SNA, suas atividades em estruturas podem ser ou diferentes e independentes, ou integradoras e interdependentes. Em alguns locais (p. ex., no músculo liso visceral do intestino e bexiga e no coração) o simpático e o parassimpático produzem efeitos opostos. Em órgãos como as glândulas salivares, os efeitos de simpático e parassimpático são complementares; as glândulas sudoríparas possuem apenas a inervação simpática, enquanto o músculo ciliar do olho apresenta apenas inervação parassimpática (constritora). Nos órgãos sexuais masculinos, os efeitos são complementares e estão integrados para promover a função sexual.
Transmissão do impulso nervoso
A transmissão da informação dos neurônios pré-ganglionares a neurônios pós-ganglionares ou de pós-ganglionares aos órgãos efetores envolve a transmissão química de impulsos nervosos. Impulsos elétricos originários do SNC resultam em despolarização local da membrana neuronal como resultado do aumento seletivo na permeabilidade dos íons Na+. O fluxo iônico transmembrana, que leva a correntes iônicas produzidas em um circuito local, resulta na geração de um potencial de ação que é propagado através da extensão do axônio. A chegada do potencial de ação na terminação nervosa pré ou pós-ganglionar leva a uma liberação quantal de neurotransmissor, estocado em vesículas intracelulares. A liberação do neurotransmissor, tanto da norepinefrina do sistema nervoso simpático quanto da acetilcolina do sistema nervoso autônomo parassimpático, ocorre por um processo denominado exocitose, que é cálcio dependente.
Transmissão autonômica adrenérgica
Catecolaminas: Noradrenalina, adrenalina, dopamina e isoprenalina;
· Síntese
Ocorre a partir do aminoácido tirosina, que ao ser hidrolisado é convertido em Dopa no citoplasma dos neurônios noradrenergicos pela enzima tirosina hidroxilase, essa parte da reação é a que controla a velocidade de síntese de catecolaminas. A partir daí começam as conversões de catecolaminas mediadas pela especificidade da enzima. Dopa é convertida em Dopamina no citoplasma, e boa parte da Dopamina vai ser transportada para vesículas de armazenamento, onde serão convertidas em Noradrenalina. Especificamente na medula da adrenal, as células cromafins convertem em seu citoplasma a noradrenalina em adrenalina.	Comment by Israel: Ele vai cobrar enzimas?
· Armazenamento
Os locais mais importantes de armazenamento de norepinefrina e epinefrina são as vesículas granulosas, observadas em altas concentrações nas varicosidades da terminação nervosa. No interior das vesículas, existe ainda um sistema de transporte ativo que ajuda a manter o gradiente de norepinefrina. Este sistema pode concentrar 200 vezes mais norepinefrina no interior da vesícula, sendo o ATP e os íons magnésio essenciais para este processo. Este mecanismo de transporte é sensível à ação de certas substâncias como reserpina, que libera norepinefrina a partir das vesículas para o citoplasma.
· Liberação
Quando um impulso nervoso é propagado ao longo do neurônio adrenérgico pósganglionar, ocorre liberação de norepinefrina a partir das vesículas de armazenamento por exocitose. O cálcio também está envolvido no processo de exocitose.
· Degradação
As ações da NE e epinefrina são interrompidas por:
-Recaptação pelas terminações nervosas: Após a liberação na fenda sináptica, uma grande quantidade de NE é recuperada através de recaptação1 ou neuronal por um mecanismo de transporte ativo específico, que a transporta através da membrana axonal, desde a sinapse até o pool citoplasmático. 
-Diluição por difusão para fora da fenda sináptica e captação em locais extraneuronais: Já a receptação 2 extraneuronal ou de baixa afinidade está presente nas células gliais, hepáticas, miocárdicas e outras. Este sistema de transporte é responsável pela remoção das catecolaminas circulantes.
-Transformação metabólica: Duas enzimas são responsáveis pela degradação das catecolaminas: a monoamina oxidase (MAO), localizada na membrana de mitocôndrias no terminal présináptico, e a catecol O metiltransferase (COMT),
localizada em tecidos neuronais e não neuronais. A NE do pool citoplasmático sofre uma reação de desaminação pela MAO, bem como a NE que ingressa na terminação nervosa por recaptação; a NE na fenda é rapidamente metilada pela COMT.
Receptores adrenérgicos(Adrenorreceptores) 
Duas famílias de receptores, designadas Alfa ( α) e Beta (β), foram inicialmente identificadas. Os receptores α são divididos em α1 e α2, bem como os β são divididos em β1 e β2 e β3, onde certas substâncias agem sobre uns receptores, mas não sobre outros. 
Ordem de afinidade dos neurotransmissores aos receptores:
α: Adrenalina ≥ Noradrenalina >>Isoproterenol;
β1: Isoproterenol > Adrenalina = Noradrenalina
β2: Isoproteronol > Adrenalina >>Noradrenalina
Existe ainda uma diferença entre os receptores α1 e α2, o que funciona como um mecanismo de controle fino da liberação de noradrenalina na varicosidade simpática. Os receptores α1 atuam como excitatórios pós-sinápticos, já os receptores α2, que estão presente no neurônio pré-sináptico, atuam como inibidores da liberação de noradrenalina da terminação nervosa.
Receptores β adrenérgicos: 
Localização: 
β1: estão situados principalmente no miocárdio e nas proximidades das terminações adrenérgicas dos órgãos alvo periféricos;
β2: estão presentes no coração, onde participam na contração do miocárdio, e também no músculo liso dos vasos e outros tecidos, onde promovem relaxamento.
Mecanismo de ação:
A estimulação de receptores β1, β2 leva à ativação de uma proteína G, designada Gs (estimuladora), esta por sua vez ativa a enzima ligada à membrana, adenilciclase, que catalisa a conversão do ATP a cAMP (adenosina monofosfato cíclico). Portanto, as ações celulares dos receptores β dependem do segundo mensageiro cAMP;
Efeitos:
No coração, a estimulação dos receptores β produz aumento da concentração intracelular de cAMP e da fosforilação das proteínas (comotroponina e fosfolambano), resultando nos efeitos inotrópico, cronotrópico e batmotrópico positivos (aumento da força de contração, da frequência cardíaca e excitabilidade, respectivamente). Por outro lado, no músculo liso bronquiolar, a ativação de receptores β2 leva à fosforilação da miosina quinase de cadeia leve, resultando em relaxamento ou broncodilatação.
Receptores alfa-adrenérgicos
Receptores α1: 
Mecanismo de ação: 
A ativação do receptor leva à estimulação da enzima de membrana fosfolipase C via proteínas G. A ativação da fosfolipase C (PLC) resulta na hidrólise do bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2), que produz o segundo mensageiro trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O DAG ativa a proteinoquinase C (PKC), em parte por sensibilizá-la ao Ca2+, que leva à fosforilação de uma série de proteínas intracelulares e canais iônicos. O IP3 atua liberando o Ca2+ intracelular (do retículo endoplasmático e dos calciossomas) para o citoplasma. Estes efeitos provavelmente levam à regulação da condutância iônica. A estimulação de receptores α1 também pode ativar a fosfolipase A (PLA), que produzirá liberação do ácido araquidônico livre que, a seguir, é metabolizado pela ciclooxigenase e lipooxigenase a prostaglandinas e
leucotrienos, respectivamente.
Receptores α2: 
Mecanismo de ação:
Quando os receptores α2 são ativados, inibem a adenilciclase pela interação com proteínas G denominadas Gi (inibitória). As concentrações intracelulares de cAMP são, portanto, reduzidas, e o estado de ativação da proteinoquinase dependente de cAMP é reduzido. Os receptores α2 podem, ainda, ativar os canais de K+ controlados pelas proteínas G, resultando em hiperpolarização da membrana.
Transmissão autonômica colinérgica
Principal neurotransmissor é a Acetilcolina (Ach)
· Síntese e armazenamento
A colina é ativamente transportada para o axoplasma do neurônio a partir de sítios extraneuronais por um processo de captação de colina de alta e baixa afinidade. Então, ocorre a acetilação da colina, catalisada pela enzima-colina-acetiltransferase (CAT), com acetil coenzima A doando grupos acetil. Após a síntese, a Ach é transportada para as vesículas de armazenamento. Cada vesícula pode conter de 1.000 a mais de 50.000 moléculas de Ach, além de ATP e uma proteína específica denominada vesiculina. Quando o turnover de Ach é alto, o transporte de colina para as terminações nervosas pode se transformar na etapa que limita a velocidade da reação.
· Liberação
A despolarização de uma terminação nervosa permite o influxo de Ca2+ através de canais voltagem sensíveis. Este influxo de Ca2+ facilita a fusão da membrana vesicular com a membrana plasmática da terminação nervosa.
· Degradação
A Ach é rapidamente hidrolisada pela enzima acetilcolinesterase (AchE). A AchE, também conhecida como colinesterase específica ou verdadeira, é encontrada em neurônios colinérgicos (dendritos, pericário e axônios), nas adjacências das sinapses colinérgicas e em outros tecidos. Além da AchE, existe a butirilcolinesterase, também conhecida como pseudocolinesterase, falsa colinesterase ou esterase sérica, que está presente em vários tipos de células gliais. É principalmente encontrada no plasma e no fígado. Os produtos da degradação da acetilcolina são ácido acético e colina. O primeiro é recaptado para diferentes vias bioquímicas e o segundo é ativamente transportado de volta para a terminação nervosa, local onde será reutilizada na síntese de Ach.
Receptores colinérgicos (Colinorreceptores)
Existem dois tipos de receptores para a acetilcolina: Os nicotínicos e os muscarínicos;
Receptores Nicotínicos: São canais iônicos controlados por ligantes pelo mecanismo de portões, e sua ativação causa rápido aumento na permeabilidade celular ao Na+ e K+, despolarização e excitação. Os receptores nicotínicos estão presentes na junção neuromuscular, nas sinapses ganglionares e também no cérebro, onde a Ach é um
neurotransmissor.
Podem ser divididos em:
· Receptor nicotínico neuronal (Nn): Presente no neurônio simpático e parassimpático;
· Receptor nicotínico da junção muscular (Nm): Presente no neurônio pós-ganglionar parassimpático que se liga as placas musculares esqueléticas. 
Receptores muscarínicios: Metabotrópicos - São formados por uma única proteína e possui 7 domínios transmembrana. Quando a acetilcolina se liga a ele ocorre uma transdução do sinal que provocará os efeitos associados a proteína G, com a ativação de segundos mensageiros e a cascata de enzimas que amplificam o sinal intracelular.
Cinco subtipos destes receptores foram detectados por clonagem molecular: m1, m2, m3 m4 e m5;
M1: São encontrados nos gânglios autonômicos e em neurônios do SNC, e nas células parietais gástricas, parecem mediar os efeitos excitatórios da Ach. Esta excitação é produzida por redução na condutância ao K+, que causa despolarização na membrana.
M2: Predominam no miocárdio e também são encontrados no músculo liso e, nas terminações pré sinápticas colinérgicas, parecem exercer efeitos inibitórios, principalmente por meio do aumento da condutância ao K+ e pela inibição dos canais de cálcio.
M3: Estão localizados em glândulas secretoras, músculo liso e no SNC. Estão envolvidos com efeitos excitatórios da Ach. Medeia a mobilização do Ca++ na musculatura lisa da bexiga
M4: Estão localizados em glândulas secretoras, músculo liso e no SNC. Estão envolvidos com efeitos excitatórios da Ach. Medeia a mobilização do Ca++ na musculatura lisa da bexiga
M5: Os receptores M5 estão localizados no SNC, contudo, até o momento, têm pouca função autonômica periférica reconhecida.
As funções dos receptores muscarínicos M1, M3 e M5 são mediadas pela interação com as proteínas G do tipo G excitatória, levando ao aumento do turnover do fosfatidilinositol intracelular. Assim, a ativação destes receptores leva a associação com a proteína G e ativação da fosfolipase C. A ativação desta enzima irá formar os dois segundos mensageiros, DAG e IP3, a partir do PIP2 da membrana. O DAG ativa a proteinoquinase C (juntamente com o Ca2+), enquanto o IP3 promove liberação de Ca2+ intracelular armazenado no retículo endoplasmático.
Uma segunda via para mediação das respostas aos agonistas muscarínicos é evocada pela ativação dos receptores M2 e M4. Estes receptores interagem com um grupo distinto de proteínas G inibitórias com consequente inibição da adenilciclase, ativação dos canais de K+ operados por receptor e inibição da atividade dos canais de Ca2+ voltagem dependentes em alguns tipos celulares. Deste modo, no miocárdio, a inibição da adenilciclase associada a um aumento da condutância ao K+ pode explicar os efeitos inotrópico e cronotrópico negativos da Ach.
Agonistas Adrenérgicos
Os medicamentos que são considerados simpatomiméticos podem ser classificados em duas classes:
Simpatomiméticos de ação direta: são todos os agentes que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos. Podem ainda ser divididos em catecolaminérgicos ou não, segundo a presença ou não do núcleo catecol na sua estrutura química.
Simpatomiméticos de ação indireta: são todos os medicamentos que atuam principalmente na liberação de NE e que também secundariamente podem apresentar ações em receptores adrenérgicos ou inibirem a recaptação de NE.
Catecolaminérgicos:
· Agonistas mistos de ação direta: Noradrenalina, adrenalina, dopamina, isoproterenol e dobutamina.
Não catecolaminérgicos: 
· Agonistas de receptores α1: Fenilefrina e metoxamina;
· Agonistas de receptores α2: Agem de forma simpatolítica;
Detomidina, xilazina e α-metildopa;
· Agonistas de receptores β2: Salbutamol, terbutalina;
· Agonistas de ação mista: 
· Efedrina – Age em adrenorreceptores alfa e beta além de aumentar a liberação de Noradrenalina. 
· Anfetaminas – Age em adrenorreceptores alfa e beta, aumenta a liberação de NA, inibem a MAO, inibem a captação a captação 1-2.
· Agonistas de ação indireta: Agentes que apresentam efeitos simpatomiméticos como resultado da capacidade de provocar liberação de NE de neurônios simpáticos,como principal mecanismo de ação, podem ainda bloquear a captação de NE liberada. 
· Tiramina: Aumenta a liberação de noradrenalina.
· Cocaína: Inibe captação 1.
· Fenelzina: Inibidor da MAO.
Efeitos Adrenérgicos