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Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (XLH) - caso clínico Docente.: Profa. Dra. Paula Frassinetti Discentes (grupo 6): Alisson; Ana Lívia. Introdução Introdução Forma mais comum de raquitismo hereditário; Desordem genético metabólica rara → ↑FGF-23 → ↓ da reabsorção renal de fosfato; Incidência de 1:20.000 (mundo). Raquitismo = mineralização diminuída da placa epifisária. Déficits nutricionais são a causa mais comum DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Aspectos genéticos e fisiológicos Aspectos genéticos e fisiológicos Herança dominante ligada ao X. Mutações no gene PHEX (homólogo da endopeptidase reguladora de fosfato ligado ao X); Lócus do cromossomo Xp22.11; 22 éxons. ↑FGF-23 (fator de crescimento de fibroblastos 23) - mecanismo não totalmente compreendido; ↓ da reabsorção de fosfato → hipofosfatemia. Expresso principalmente nos ossos Pelo menos 364 mutações identificadas GENECARDS. PHEX Gene. Disponível em: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PHEX. Acesso em: 10 maio 2021. Sako, S., Niida, Y., Shima, K.R. et al. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets. Hum Genome Var 6, 9 (2019). https://doi.org/10.1038/s41439-019-0040-3 Aspectos genéticos e fisiológicos DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Aspectos genéticos e fisiológicos ARCHIVE, Web. PHEX Mutation Analysis. Disponível em: https://web.archive.org/web/20170719220812/http://www.phexdb.mcgill.ca/PHEX_mutanal.html. Acesso em: 10 maio 2021. Aspectos genéticos e fisiológicos Não há correlações significativas entre genótipo-fenótipo. Raridade da doença; Diversidade de mutações; Impacto do tratamento no curso da doença. A gravidade da doença pode variar muito em membros afetados da mesma família. Existência de outros fatores modificadores. 20%-30% dos casos são por mutações espontâneas. Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8. Achados clínicos Achados clínicos - crianças Maioria dos sintomas decorrem da hipofosfatemia crônica. Raquitismo e osteomalacia como mais típicos. A deformidade dos membros inferiores (geno varo/ geno valgo) é um sinal inicial comum; De modo que: em crianças de até 3 anos deve ser diferenciado de variações fisiológicas. Crescimento longitudinal (altura) prejudicado é comum mesmo com tratamento ideal; Desproporção tronco-membros (crescimento da coluna vertebral relativamente normal); Dor musculoesquelética e fraqueza muscular; Abcessos dentários e cáries - defeitos no esmalte, dentina e cemento. DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Achados clínicos - crianças Falha da ossificação e a persistência da cartilagem na metáfise → alargamento da placa epifisária (radiografia). Progressão da doença → metáfise e bordas das epífises irregulares. DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Achados clínicos - crianças Outras manifestações: Craniossinostose Siringomielia Malformação de Chiari É comum esses achados cursarem com cefaleia, vertigem e hipertensão intracraniana. DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Achados clínicos - adultos Osteomalacia; Dor óssea; Risco aumentado de pseudofraturas - zonas de Looser; Entesopatia/ mineralização tendínea - normalmente inicia entre a 2a e 3a décadas de vida (100% dos pacientes > 30 anos); Artropatia degenerativa ou osteoartrite. DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Achados clínicos Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8. Teste de TUG Até 10 segundos: Desempenho normal para adultos saudáveis.. KINETEC. Teste Timed Up and Go. Disponível em: https://kinetec.com.br/new/teste-timed-up-and-go/. Acesso em: 11 maio 2021. Diagnóstico Diagnóstico Baseado na clínica, história familiar e achados radiológicos, bioquímicos e teste genético. Curvatura dos MMII; crescimento prejudicado; anormalidades na marcha - durante os primeiros dois anos de vida No entanto, como o espectro de sintomas é variado, o diagnóstico pode ocorrer apenas na vida adulta (especialmente em casos de novo). DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Diagnóstico Fósforo sérico ↓ 1,25(OH)2D ↓/ normal FGF-23 ↑ PTH ↑/ normal Achados bioquímicos Devido à possível similaridade com outras desordens de perda de fosfato renal; histórico familiar ou testes genéticos são necessários para o diagnóstico. DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Diagnóstico Outras possíveis causas de hipofosfatemia Deficiência/ resistência à vit. D Tto. para cetoacidose diabética Hiperparatireoidismo primário Uso prolongado de antiácidos Tto. com tenofovir (HIV) DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151.Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Diagnóstico Suspeita HAFFNER, Dieter; EMMA, Francesco; EASTWOOD, Deborah M.; DUPLAN, Martin Biosse; BACCHETTA, Justine; SCHNABEL, Dirk; WICART, Philippe; BOCKENHAUER, Detlef; SANTOS, Fernando; LEVTCHENKO, Elena. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nature Reviews Nephrology, [S.L.], v. 15, n. 7, p. 435-455, 8 maio 2019. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1038/s41581-019-0152-5. Tratamento Tratamento Objetivos - crianças: Prevenir as anormalidades Normalizar a hipofosfatemia Curar o raquitismo e a osteomalacia Objetivos - adultos: Prevenir/ curar pseudofraturas e fraturas + alívio da dor Normalizar a hipofosfatemia Curar da osteomalacia Manejo deve envolver: Tratamento farmacológico; Intervenções ortopédicas; Fisioterapia; Tratamento dentário; Aconselhamento genético; Prevenção de complicações. Importância do diagnóstico precoce → tratamento adiantado → ajuda a maximizar o crescimento, e a minimizar deformidades dos MMII e anormalidades dentárias. Ideal < 1 ano. DAHIR, K.; ROBERTS, M. S.; KROLCZYK, S.; SIMMONS, J. H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Tratamento Terapia convencional: fosfato e análogos ativos da vitamina D em múltiplas doses diárias (pacientes pediátricos). Não é garantia de melhora significativa do quadro → cirurgias de correção de deformidades ósseas podem ser necessárias (cerca de 40%). Dados do uso da terapia convencional em adultos são limitados. Recomenda-se para pacientes sintomáticos. Burosumabe: anticorpo monoclonal anti-FGF23 Único tratamento direcionado; Uma aplicação a cada duas semanas; Uso a partir de 6 meses; Aprovado nos EUA, Canadá e Brasil; Aprovada sua distribuição pelo SUS a partir de 2021 (inicialmente apenas em crianças). DAHIR, K.; ROBERTS, M. S.; KROLCZYK, S.; SIMMONS, J. H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Aconselhamento genético DOVEMED. Familial Hypophosphatemia. Disponível em: https://www.dovemed.com/diseases-conditions/familial-hypophosphatemia/. Acesso em: 11 maio 2021. Casos Clínicos Casos clínicos 1 e 2 : Irmã nova e Irmã velha Irmã Nova, 10 anos, diagnosticada aos 2 anos com XLH quando se prescreveu calcitriol e fosfato oral . Parou de tomar com 8 anos (2018). Nunca usou Brosumabe. Geno valgo notado em 2016 em andamento Não queixa-se de dor e/ou rigidez. Não usa dispositivo de apoio para se movimentar Até o dia da consulta, não havia menstruado. Altura: nascimento: 49 cm. 2 anos: 92 cm. 9 anos: 139.2 cm. 10 anos: 141 cm. Sem auxílio de apoio p se movimentar Estágio de Tanner: M2 e P2 Irmã velha, 12 anos, diagnosticada aos 2 anos (junto com pai e irmã mais nova) quando se prescreveu calcitriol e fosfato oral Parou de tomar aos 10 anos (2018). Nunca usou Brosumabe. Genu Varum notado em 2009 e sem andamento. Queixa-se de dor e/ou rigidez nos joelhos mas não usa medicação para alívio. Não usa dispositivo de apoio para se movimentar Menarca há 15 dias da consulta Altura: nascimento: 49 cm. 8 anos: 116. 10 anos: 119 cm. 12 anos: 136.5cm Estágio de Tanner: M3 e P4 Homem/mulher afetados Homem/mulher não-afetados Fonte: dados pessoais Irmãs afetadas Pai afetado Avó paterna afetada Resultado do sequenciamento do gene PHEX Caso clínico 3: MH M.H: 13 anos. Diagnóstico com 1 ano de idade. Genu varum notado em 08/2006 e em andamento. Queixa-se de dor nos joelhos, mas sem dores em outras regiões. Iniciou calcitriol e fosfato oral com 2 anos mas encerrou o uso (não tem a data). Nunca usou brosumabe. Menarca há 6 meses Estágio de Tanner: M3 e P5 Altura: 12 anos: 140, 5 cm. 13 anos: 143,5 cm Homem/mulher afetados Homem/mulher não-afetados Fonte: dados pessoais M.H afetada Resultado do sequenciamento do gene PHEX Fonte: dados pessoais M.H. P. 70 Irmã velha. P. 34.5 Irmã nova. P 44.1 Irmã nova Irmâ velha M.H Fez uso de fosfato e calcitriol Genu Valgum Genu Varum Osteoartrite Compressão ou estenose da medula espinhal Entesopatia/bico de papagaio/osteófitos Perda auditiva Comparação entre os casos Irmã nova Irmã velha M.H Insuficiência renal Fratura ou pseudofratura Cirurgia de reparo ósseo Abscesso, infecção dentária ou cárie Dor/rigidez em articulação Uso de suporte para locomoção Cançado p/ fazer exercício QUASE NUNCA ÀS VEZES ÀS VEZES Comparação entre os casos Irmã nova Irmã velha M.H Dificuldade p/ ficar de pé quando com dor ÀS VEZES QUASE NUNCA ÀS VEZES Subir escada sem segurar em nada SEM DIFICULDADE SEM DIFICULDADE SEM DIFICULDADE Teste TUG: 9.67 segundos 8.69 segundos 8.10 segundos Comparação entre os casos Referências DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Acesso em: 11 maio 2021. Sako, S., Niida, Y., Shima, K.R. et al. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets. Hum Genome Var 6, 9 (2019). https://doi.org/10.1038/s41439-019-0040-3 Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8. DOVEMED. Familial Hypophosphatemia. Disponível em: https://www.dovemed.com/diseases-conditions/familial-hypophosphatemia/. Acesso em: 11 maio 2021. GENECARDS. PHEX Gene. Disponível em: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PHEX. Acesso em: 10 maio 2021. HAFFNER, Dieter; EMMA, Francesco; EASTWOOD, Deborah M.; DUPLAN, Martin Biosse; BACCHETTA, Justine; SCHNABEL, Dirk; WICART, Philippe; BOCKENHAUER, Detlef; SANTOS, Fernando; LEVTCHENKO, Elena. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nature Reviews Nephrology, [S.L.], v. 15, n. 7, p. 435-455, 8 maio 2019. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1038/s41581-019-0152-5. ARCHIVE, Web. PHEX Mutation Analysis. Disponível em: https://web.archive.org/web/20170719220812/http://www.phexdb.mcgill.ca/PHEX_mutanal.html. Acesso em: 10 maio 2021. KINETEC. Teste Timed Up and Go. Disponível em: https://kinetec.com.br/new/teste-timed-up-and-go/. Acesso em: 11 maio 2021. KINETEC. Teste Timed Up and Go. Disponível em: https://kinetec.com.br/new/teste-timed-up-and-go/. Acesso em: 11 maio 2021.
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