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● Aguda ○ Neoplasia dos precursores linfóides que atinge os linfoblastos B ou T e caracteriza-se pelo acúmulo dessas células na medula óssea ○ Epidemiologia ■ tipo de câncer mais comum na infância, correspondendo a 30% de todas as neoplasias diagnosticadas em crianças com menos de 15 anos ■ Em adultos, sua incidência é menor, correspondendo a apenas 15% das leucemias ■ O tipo de LLA mais comum (CD10+), de células precursoras B, é a que predomina na infância, com incidência igual em ambos os sexos, enquanto a LLA de células T (LLA-T) tem predomínio no sexo masculino ■ É mais frequente na América do Norte, na Oceania e no norte da Europa ■ Possui bom prognóstico, principalmente em crianças, com taxa de cerca de 90% de remissão completa em casos tratados com quimioterapia ■ Incidem na população de 0 a 14 anos, em frequência de 1/25.000 indivíduos/ano, e o risco de desenvolver a doença nos primeiros 10 anos é de 1/2.880 ■ Mais comum em crianças brancas do que negras (1,8:1) e em crianças do sexo masculino do que feminino (l,2 :l) ● Aguda ○ Etiologia ■ somente em menos de 5% dos casos ocorre alguma associação com alguma síndrome genética (como síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi e neurofibromatose) ■ possíveis causas: efeitos da irradiação, exposição às drogas antineoplásicas, fatores genéticos associados, imunológicos e exposição a alguns vírus ○ Classificação e características ■ LLA-L1 ● Caracteriza-se morfologicamente por blastos de pequeno tamanho (variando entre 1 a 2 vezes o tamanho de um linfócito pequeno), citoplasma escasso e com basofilia discreta ou moderada ● O núcleo é arredondado, ocupando praticamente todo o citoplasma (elevada relação N/C), podendo apresentar endentações, porém, com nucléolo geralmente não visível ■ LLA-L2 ● Os blastos se apresentam com maior tamanho, citoplasma mais abundante e com basofilia discreta a moderada ● O núcleo possui forma irregular, podendo ser clivado, com nucléolo aparente, geralmente único ou em número de dois ● Aguda ○ Classificação e características ■ LLA-L3 ● Caracterizada por células grandes, com citoplasma de moderado a abundante, porém, marcado com intensa basofilia e vacuolização ● O formato do núcleo também é variável, mas geralmente se apresenta ovalado. Por sua vez, o nucléolo normalmente é múltiplo e proeminente ● A relação núcleo/citoplasma é baixa e a basofilia citoplasmática, intensa, além de a vacuolização citoplasmática ser frequente ■ LLA-T (de células T) ● Apresenta uma variação morfológica muito ampla no sangue periférico ● Os blastos apresentam cromatina relativamente densa, com eventuais sobreposições e discreto pleomorfismo nuclear ● As LLA de linhagem T dividem-se em três subgrupos: ○ LLA pré-T, T-intermediário e maduro. ● As LLA-T ocorrem em 25% das LLA em adultos e 15% dos casos de LLA em crianças. ● A frequência da doença é maior em indivíduos do sexo masculino, aparecendo comumente elevada leucometria ● Aguda ○ Classificação e características ■ LLA-T (de células T) ● O envolvimento do sistema nervoso central e a existência de massa mediastínica são bastante frequentes ● Os blastos da linhagem T são identificados pela expressão de CD3 de membrana ou citoplasma associados à expressão de um dos seguintes antígenos CD2, CDla, CD5, CD4 ou CD8 ● Aguda ○ Sintomas e sinais clínicos ■ São mais frequentes astenia, palidez, petéquias, taquicardia, equimoses, manifestações hemorrágicas, febre devido à neutropenia com favorecimento bacteriano, dispnéia causada pela massa mediastinal, cefaleia causada pelo envolvimento com o sistema nervoso central, adenomegalia, hepatomegalia e dor óssea na criança ■ Os linfoblastos podem acumular-se no sistema linfático e, com isso, os gânglios podem aumentar de tamanho ■ As células leucêmicas podem se alojar no líquor causando dores de cabeça e vômitos ○ Diagnóstico laboratorial ■ Tríade anemia, neutropenia e trombocitopenia ■ No sangue periférico da LLA, observam-se geralmente anemia e plaquetopenia de grau variável ■ Na maioria dos casos, há leucocitose, porém em alguns pacientes o número de leucócitos pode estar normal ou diminuído, com blastos linfóides ■ Na medula óssea, o critério para o diagnóstico é a presença de, no mínimo, 30% de células blásticas linfóides ■ As leucocitoses acima de 100.000/mm3 são raras e a leucopenia é menos frequente ● Aguda ○ Diagnóstico laboratorial ■ A bioquímica da LLA também apresenta várias alterações, entre elas hiperfosfatemia e hipocalcemia em decorrência de alta destruição celular, aumento do ácido úrico por metabolismo elevado e aumento do HDL pela alta produção celular ■ Pode haver alterações morfológicas nos granulócitos, como aparecimento de hipogranulação d ou hipossegmentação (pseudo-Pelger) ○ Tratamento ■ Antes do início do tratamento, são feitas provas de funções hepática e renal, para termo de comparação anterior ■ Realiza-se o tratamento específico da LLA com quimioterapia e, ocasionalmente, radioterapia ■ A quimioterapia é usada em várias fases no ciclo de tratamento e os protocolos são distintos para lactentes, crianças e adultos ● O objetivo da quimioterapia na LLA é destruir rapidamente a maioria dos blastos, pelas complicações causadas pela infiltração leucêmica e pela insuficiência da medula óssea ● Isso leva o paciente ao estado de remissão, definido como menos de 5% de blastos na medula óssea, contagens diferenciais normais no sangue periférico e nenhum sinal ou sintoma clínico da doença ■ A LLA-B é tratada envolvendo protocolos diferentes, além de cursos de fármacos mais curtos e intensos ● Aguda ○ Tratamento ■ Após a remissão, outro ciclo é iniciado. Neste, utilizam-se altas doses de quimioterapia, para diminuir a carga tumoral a níveis muito baixos, ou eliminá-la ■ Seguindo o protocolo, o tratamento agora é dirigido para o sistema nervoso central ● A administração de poucos fármacos sistematicamente atinge o líquido cefalorraquidiano ■ A manutenção é feita com doses diárias de mercaptopurina por via oral e metotrexato, também por via oral, 1 vez por semana ● Acrescenta-se uma dose de vincristina intravenosa junto com 5 dias de corticosteroide oral, mensalmente ou a cada três meses ■ A presença do cromossomo Philadelfia na LLA (BCR-ABL positivos) é uma das causas de prognóstico desfavorável da doença – ocorre em 5% dos casos na infância e em 25% nos adultos ● Nestes casos, indica-se o transplante de células-tronco alogênicas. Por sua vez, o inibidor de tirosinoquinase, o mensilato de imatinib, é incluído no protocolo de tratamento destes pacientes ● Crônica ○ Epidemiologia ■ é mais comum em homens do que em mulheres, sendo a idade de maior incidência acima dos 65 anos ■ É uma doença rara antes dos 50 anos de idade ● Crônica ○ Segundo a atual classificação da OMS, a LLC é uma neoplasia de células B e a pequena porcentagem que apresenta células T neoplásicas foi reclassificada como leucemia prolinfocítica de células T ○ Epidemiologia ■ Nos países ocidentais, a LLC representa cerca de 30% de todos os casos de leucemias (cinco episódios a cada 1 milhão de habitantes), porém é baixa a incidência da doença na Ásia ■ No Brasil, surgem aproximadamente 1,5 mil casos novos por ano de LLC ○ Etiologia ■ Provável que exista um fator ambiental envolvido ■ Não foi associada à exposição a pesticidas, luz solar, radiação ionizante, ou outros agentes carcinogênicos conhecidos ■ Parentes de primeiro grau têm risco três vezes maior de ter a doença ou outras neoplasias linfóides que a população em geral ■ As anomalias genéticas mais frequentes são a deleção no braço longo do cromossomo 13, dei (13q), encontrada em 55% dos pacientes com LLC; deleção do cromossomo 11, dei (llq23); e a deleção do cromossomo 17, dei (17pl3) ■ Outra alteração é a trissomia do cromossomo 12 encontrada em 15% dos pacientes ● Crônica ○ Patogenia ■ A LLC tem origem nos linfócitos B relativamente maduros, com fraca expressão de imunoglobulinaIgM ou IgD de superfície ■ A maioria dos linfócitos B da LLC está na fase GO ou G1 do ciclo celular e expressa proteínas antiapoptóticas, como a BCL-2, e diminuição das proteínas pró-apoptóticas, como a BCL-X ■ Os linfócitos na LLC invadem órgãos linfóides, como o baço e os linfonodos, além de quase todas as partes do corpo, como sangue periférico, medula óssea, pele e meninge, devido à sobrevida prolongada com diminuição da apoptose ○ Três grupos ■ LLC típica ou clássica: os linfócitos maduros são a maioria; presença de raros ou nenhum prolinfócitos ou linfócitos atípicos. � ■ LLC com transformação prolinfocítica: a característica principal é a presença de 11% a 54% de prolinfócitos no sangue periférico. � ■ Mista: até 10% de prolinfócitos e frequentemente linfócitos atípicos. ○ Sinais e sintomas clínicos ■ Geralmente, a doença é assintomática e muitos casos são diagnosticados em um hemograma de rotina. No entanto, podem surgir sintomas como cansaço e perda de peso ● Crônica ○ Sinais e sintomas clínicos ■ Nos estágios tardios, esplenomegalia e hepatomegalia são frequentes, além de possíveis sinais e sintomas de anemia ■ Pacientes com trombocitopenia podem ter sinais purpúricos ■ O aumento simétrico de lifonodos cervicais, axilares e inguinais é o sinal clínico mais frequente ● Os linfonodos costumam ser isolados e não dolorosos ■ Precocemente, no curso da doença, predominam as infecções bacterianas ■ Na doença avançada, surgem infecções fúngicas e virais, como o herpes-zóster ■ Febre intensa, emagrecimento, suores noturnos, linfadenopatia aumentada, elevação dos níveis séricos de LDH, hipercalcemia, anemia, trombocitopenia e gamopatia monoclonal podem estar associados à complicação da doença ■ Há casos de LLC que evoluem para o linfoma difuso de grandes células B: essa evolução é conhecida como “síndrome de Richter” ● Esta é acompanhada por febre, sudorese, anemia, trombocitopenia, linfadenopatia e um mau prognóstico de, mais ou menos, 6 anos de vida ■ Pode evoluir para formas mais agressivas, como a leucemia prolinfocítica e, ocasionalmente, para leucemias agudas linfoides ou mieloides ● Crônica ○ Diagnóstico laboratorial ■ Pela medula óssea e pelo sangue periférico, pode ser feito o diagnóstico. Em alguns casos, é feita a biópsia do gânglio linfático e do baço ■ No sangue periférico, o parâmetro requerido para o diagnóstico é a presença de pelo menos 5.000 linfócitos B/pi de sangue ■ A aspiração da medula óssea mostra substituição de células mieloides normais por linfócitos ■ A biópsia de medula óssea mostra que a infiltração linfocítica é nodular, difusa e intersticial ■ Os linfócitos são pequenos, com aspecto de células maduras, alta relação núcleo/citoplasma, citoplasma escasso e cromatina densa sem nucléolos visíveis ■ Podem ser encontradas células de tamanho maior, com morfologia atípica, núcleo clivado ou prolinfócitos ■ A imunofenotipagem dos linfócitos mostra que são células B (CD19 na superfície) expressando fracamente imunoglobulina de superfície (IgM ou I gD) ● A proliferação é monoclonal, pois há expressão de apenas um tipo de cadeia leve. Caracteristicamente, as células são positivas para CD5 e CD23 de superfície, mas negativas para CD79b e FMC7 ● Crônica ○ Diagnóstico laboratorial ■ Com a progressão da doença, ocorrem leucocitose e aumento do número de linfócitos, além de anemia e plaquetopenia, que são muito comuns ● Frequentemente, são vistos restos celulares chamados de smudge cell ou manchas de Gumprecht, que são do que artefatos por danos produzidos aos linfócitos na hora da confecção do esfregaço, resultado da fragilidade da célula neoplásica ■ São comuns síndromes de autoimunidade contra células do sistema hematopoético ● A anemia hemolítica é a mais frequente e pode ser desencadeada pelo tratamento com fludarabina ou pela própria doença ● No entanto, trombocitopenia, neutropenia e aplasia eritroblástica pura também podem ocorrer ● O teste de Coombs pode se apresentar positivo em até 35% dos casos ■ O estadiamento da LLC é realizado com base nas características clínicas e laboratoriais dos pacientes. ● Existem dois sistemas amplamente usados no acompanhamento de pacientes e em ensaios clínicos, o sistema de Rai e o sistema de Binet. ● Ambos descrevem três subgrupos principais e se baseiam apenas em exame físico e hematológico ● Crônica ○ Tratamento ■ Curas são raras na LLC, por isso, um tratamento conservador é sempre preferido ● Tem o objetivo de controlar os sintomas, não de normalizar as contagens sanguíneas ■ A quimioterapia feita muito cedo pode diminuir em vez de aumentar a expectativa de vida ■ Muitos pacientes não requerem tratamento ■ Casos de organomegalias incomodativas, episódios hemolíticos e supressão da medula óssea pela infiltração linfoide têm indicação para o tratamento ● Os medicamentos mais utilizados são a fludarabina, os anticorpos monoclonais (campath-1, rituximab), a clorambucila e os corticosteroides (prednisona) ■ Outras formas são radioterapia (para reduzir o volume de grupos de linfonodos que não responsivos à quimioterapia), ciclosporina, esplenectomia, reposição de Igs e transplante de medula de células-tronco ● Crônica ● Nas leucemias mielogênicas, a linhagem celular de produção dos granulócitos é afetada. Estas leucemias podem ser neutrofílica, eosinofílica ou basofílica ○ Frequentemente, entretanto, as células produzidas não se assemelham aos tipos básicos; são pouco diferenciadas e de aspecto bizarro ● Aguda ○ Caracteriza-se pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mielóide ○ É uma doença do tecido hematopoético que leva à produção insuficiente de células sanguíneas normais, promovendo um quadro de plaquetopenia, anemia e neutropenia que, em geral, ocorre pelo aumento do número de células blásticas na medula óssea ○ Epidemiologia ■ Na infância, cerca de 15% a 20% das leucemias agudas são mielóides ■ Nos adultos, a percentagem sobe para 80%. A idade média de apresentação de 63 anos ■ Têm uma incidência de 2,4 casos para cada 100.000 habitantes/ano, e esses números aumentam de com o avançar da idade (3,5 casos/100.000 habitantes aos 50 anos; 35 casos/100.000 habitantes aos 90 anos) ○ Etiologia ■ É uma doença maligna heterogênea, que provém do resultado de alteração genética adquirida no DNA de células da linhagem mielóide ● Aguda ○ Etiologia ■ Possíveis causas: ● efeitos da irradiação, exposição às drogas quimioterápicas e ao benzeno, vírus oncogênicos (HTLV-I) e doenças genéticas (síndrome de Down, anemia de Fanconi e síndrome de Bloom) ● Não existe apenas um cromossomo anormal envolvido na LMA-M0 ○ As anormalidades mais frequentes relatadas previamente são de cariótipos complexos, como: –5/del(5q), –7/ del(7q), +8 e del(11q) ○ Patogenia ■ Originam-se de proliferação clonal não responsiva aos mecanismos usuais de controle, desenvolvendo-se a partir de múltiplas e subsequentes agressões ao DNA, em pontos críticos do genoma promovendo ativação dos genes ativadores da proliferação celular, os oncogenes e inativação dos genes que protegem contra o câncer, os proto-oncogenes ■ As células malignas são incapazes de executar adequadamente as funções normais, são células que amadurecem lenta e incompletamente e com o tempo acumulam-se e passam a predominar no ambiente medular, substituindo e impedindo o desenvolvimento das células hematopoéticas normais ● Aguda ○ Classificação ■ Para a classificação dos subtipos de LMA, o Grupo Franco-Americano-Britânico (FAB), considera como leucemia a presença de no mínimo (>30%) de blastos na medula óssea ● Há 12 subtipos de LMA de acordo com a FAB ○ LMA-M0 (indiferenciada) ○ LMA-M1 (mieloblástica) ○ LMA-M2 (mieloblástica com maturação) ○ LMA-M2v (mieloblástica com maturação variante) ○ LMA-M3 (promielocítica hipergranular) ○ LMA-M3v (promielocítica hipogranular variante) ○ LMA-M4 (mielomonocítica) ○ LMA-M4eo (mielomonocítica com eosinofilia) ○ LMA-M5a (monoblástica sem maturação)○ LMA-M5b (monoblástica com maturação) ○ LMA-M6 (eritroleucemia) ○ LMA-M7 (megacarioblástica) ● Aguda ■ A OMS elaborou uma nova classificação para leucemias agudas, assim pela nova classificação a presença de no mínimo 20% de mieloblastos estabelece o diagnóstico de LMA ● Esta nova classificação reconhece 19 subtipos diferentes de LMA que incorpora características citológicas, citoquímicas, imunofenotípicas e alterações citogenéticas ● Porém, esta classificação só define bem as três primeiras formas de Leucemia Mieloide Aguda (LMA). ● As LMA não categorizadas correspondem às definidas através da morfologia e citoquímica ● LMA com alterações citogenéticas recorrentes ○ LMA com t(8;21); ○ LMA com t(15; 17); ○ LMA com eosinófilos anormais na MO e inv (16); ○ LMA com anormalidade 11q23 ● LMA com displasia multilinhagem ○ com ou sem antecedente de síndrome mielodisplásica ● LMA e SMD associadas à terapia ○ associada a uso de agentes alquilantes, a epipodofilotoxima e outros tipos ● Aguda ● LMA não especificada em outros grupos ○ LMA com diferenciação mínima; ○ LMA sem maturação; ○ LMA com maturação; ○ Leucemia mielomonocítica; ○ Leucemia monoblástica/leucemia aguda monocítica; ○ Leucemia aguda eritróide (eritróide/mielóide e eritroleucemia pura); ○ Leucemia megacarioblástica; ○ Leucemia aguda basofílica; ○ Panmielose com mielofibrose; ○ Sarcoma mielóide. ○ Sinais e sintomas clínicos ■ Decorrem do acúmulo de células leucêmicas na medula óssea ■ As manifestações clínicas desta patologia também são decorrentes da proliferação excessiva de células imaturas da medula óssea, que infiltram nos tecidos do organismo, tais como: amígdalas, linfonodos, pele, baço, rins, SNC e outros ● Aguda ○ Sintomas e sinais clínicos ■ Há certa predileção das células de se acumularem em tecidos ricamente vascularizados e nos que já tiveram, no período embrionário ou fetal, a função hemoformadora ■ Os principais sinais e sintomas clínicos que possam indicar a hipótese de uma leucemia mieloide aguda são febre, sangramentos (do tipo epistaxe, petéquias e equimoses) e sinais de anemia (cansaço e prostração, entre outros), constituindo a tríade de base para essas doenças ■ A anemia é de grau variável, geralmente normocítica-normocrômica e o número de reticulócitos está normal ou diminuído ■ Na forma de LMA tipo M3 é frequente o aparecimento de hemorragias severas devidas as distúrbios da coagulação. Já o subtipo M4, e variantes M5a e M5b, costumam haver crescimento da mucosa gengival com perda de dentes ○ Diagnóstico laboratorial: depende da classificação ■ Anemia, neutropenia e trombocitopenia ■ A presença de eritroblastos no sangue periférico é um achado comum ■ A trombocitopenia, geralmente, está presente com contagem abaixo de 50.000 plaquetas/µL ■ A contagem de leucócitos encontra-se, geralmente, entre 25.000 leucócitos/µL e 100.000 leucócitos/µL ● Aguda ○ Diagnóstico laboratorial ■ A análise do aspirado de medula óssea exibe, na maioria dos casos, um aspecto hipercelular com a contagem de blastos superior a 20% ■ Um achado hematológico possível é a presença, especificamente nos blastos e pró-mielócitos, de bastonetes de Auer (inclusões citoplasmáticas na forma de bastão, derivam dos grânulos azurrófilos) ■ Excepcionalmente, a medula óssea pode ser hipocelular; no entanto, a proliferação blástica está presente ■ Megacariócitos estão diminuídos ou ausentes ■ A presença de blastos e neutrófilos maduros sem as formas intermediárias de maturação (hiato leucêmico) é comum ○ Tratamento ■ Exige uma quimioterapia inicial de indução de remissão, com o objetivo de atingir remissão completa (RC) da doença e consequente restauração das células sanguíneas normais ■ Segue-se por terapia de pós-remissão para erradicar a doença residual mínima (DRM) ■ Depois, dois a quatro cursos de "consolidação" com ou sem tratamento prolongado de "manutenção" ■ A decisão sobre qual modalidade terapêutica deve ser usada depende, essencialmente, da definição de fatores prognósticos LMA-M0 LMA-M1 LMA-M2 LMA-M2v LMA-M3 LMA-M3v Negativo para ANAE, PAS, MPO Blastos não apresentam evidência de maturação Na MO, o nº de blastos está entre 20% e 90% das células nucleadas (céls. monocíticas <20%) blastos e citoplasma grandes com granulações azurófilas, bastonetes de Auer frequentes núcleo excêntrico, citoplasma hipergranular, em alguns blastos, numerosos bastonetes de Auer promielócitos anormais hipogranulares, bastonetes de Auer raros Pelo menos 1 antígeno entre CD13, CD33 ou CD1 lb positivos para Sudan black e MPO, CD13, CD33 ou CD117 positividade forte para Sudan Black, MPO, CD13, CD33, CDw65 e CD117 positivo para MPO, Sudan Black, CD13, CD33, CD65w Positivo para MPO, Sudan Black, CD 13 ou CD33 positividade p/ Sudan Black e MPO menos intensa que na LMA-M3 Sarcoma granulocítico Sarcoma granulocítico Sarcoma granulocítico (face) promielócitos, mielócitos e granulócitos maduros com vários graus de displasia e disgranulopoese baixa expressão ou ausência de HLA-DR, CD34, CD11a, CD11b e CD18 promielócitos anômalos (bilobulados, reniformes ou monocitóides). Leucometria elevada anemia, plaquetopenia e leucometria geralmente elevada blastos em geral hipo ou agranúlicos com raros bastonetes de Auer mieloblasto c/ cromatina porosa (um a dois nucléolos) e ↓ relação N/C Sangramento, mais forte que o esperado pelo grau de trombocitopenia. CVID é frequente. promielócitos podem virar granulócitos maduros ou macrófagos Diferenciação granulocítica evidenciada por critérios imunofenotípicos Febre, fadiga, infecções, episódios de sangramento, hepatoesplenomegalia infiltrações de células blásticas em ossos, sistema nervoso central, órbitas, pele e gengiva ↑ frequente em pct com sínd. de Down. Cursa com esplenomegalia, anemia, fadiga e episódios hemorrágicos translocação t(15;17)(q22;q12), e não existe nenhum oncogene conhecido ranslocação cromossômica t(8;21) CLASSIFICAÇÃO DA FAB LMA-M4 LMA-M4eo LMA-M5a LMA-M5b LMA-M6 LMA-M7 duas linhagens de células leucêmicas, granulocítica e monocítica, no sangue periférico e na MO hipercelularidade, com blastos mieloides, um componente monocítico e aproximadamente 5% de eosinófilos anômalos monoblastos, promonócitos e monócitos em + de 80% de células não eritróides na MO. Hiperleucocitose. células monocitárias anômalas (monócitos, promonócitos e monoblastos) mais de 50% de eritroblastos entre as células nucleadas da MO blastos maiores, com projeções citoplasmáticas em cordão. Pode haver bolhas citoplasmáticas positivo p/ Sudan Black, ANAE, PAS, CD13, CD33, CD4, CD14, CD15 e CD11b Positivo para PAS, CAE, CD13, CD33, CD14, CD15 e CD11b positivo para CD33, CD14, CD15. Negativo para CD13, CD34 positivo para alfa-NAE, alfa-NBE, CD33, mais fraca para CD4. Negativo para CD13, CD34 positivo para PAS, Sudan Black, CD33 e CD13 Sudan Black positivo p/ mieloblastos e negativo p/ megacarioblastos. Positivo para CD33, CD13, CD41, CD42 ou CD61 inversão de cromossomo 16 [inv(16) (p13;q22)]; translocação entre braços de cromossomos 16 [t(16;16)(p13.1;q22)] eosinófilos em vários estágios de maturação com grandes grânulos basófilos anormais misturados com grânulos eosinófilos normais blastos são grandes com citoplasma abundante e basofílico, pode apresentar pseudópodos Lisozima geralmente se apresenta várias vezes aumentada. Leucometria também está elevada eritroblastos apresentam anormalidades morfológicas (núcleo atípico, formas gigantes multinucleadas e pseudópodos, vacúolos, basofilia) Pancitopenia com anemia, leucopenia acentuada, ↓ plaquetas. Níveis elevados de DHL blastos podem apresentar raros bastonetes de Auer lesões cutâneas, infiltrações na gengiva e doenças do SNC. Complicações associadas a CIVD. Tumores de intestino Anemia, dor óssea, hipergamaglobulinemia vista com frequênciaem pacientes com síndrome de Down translocação t(9;11) (p22;p23) Mielose eritêmica -> Síndrome de Guglielmo ● Crônica ○ Neoplasia mieloproliferativa que apresenta sintomas ou achados laboratoriais semelhantes a outras NPM, como policitemia vera, mielofibrose primária ou trombocitemia essencial ○ Epidemiologia ■ É mais comum em homens na faixa etária de 20 a 50 anos e representa cerca de 20% de todas as leucemias, o que equivale a 1,6 caso por 100 mil habitantes ■ Embora a LMC incida em crianças e adolescentes, menos de 10% dos casos ocorrem em indivíduos entre 5 e 20 anos de idade, representando cerca de 3% de todas as leucemias infantis ■ As estimativas indicam que 10 a 30% dos pacientes são diagnosticados antes do aparecimento dos sintomas. ■ Cerca de 10% dos pacientes são diagnosticados na fase acelerada e outros 10% na crise blástica ○ Etiologia ■ Exposição a doses muito elevadas de radiações ionizantes (radiografia, radiação atômica) e intoxicações por produtos químicos, como benzeno e agentes alquilantes, podem aumentar a ocorrência da LMC ■ É adquirida, derivada de mutação somática. Resulta da proliferação clonal de uma célula-tronco hematopoética, caracterizada por três fases bem definidas: crônica, acelerada e blástica, e por uma anormalidade citogenética específica, presente em 99% dos casos de LMC, o cromossomo Philadelphia (Ph1) ● Crônica ○ Patogenia ■ A presença do cromossomo Ph em eritroblastos, granulócitos, monócitos e megacariócitos demonstra o envolvimento de todas as fases maturativas da linhagem mieloide ■ O cromossomo Ph1 é produto da translocação recíproca t(9;22) (q34;q11), o qual leva ao surgimento de um gene híbrido BCR-ABL, que desregula a atividade normal da proteína ABL, com atividade da tirosinoquinase ■ Daí resulta um sinal de transdução descontrolado que conduz à ativação da proliferação celular e, consequentemente, a um distúrbio da hematopoese ■ Além disso, altera-se a adesão das células ao estroma medular ao mesmo tempo em que reduz a apoptose, que leva ao aumento da sobrevida das células originadas do clone leucêmico ○ Subtipos ■ Leucemia basofílica crônica ● O quadro clínico é o da LMC, mas com extrema elevação nas contagens de basófilos ● Praticamente todos os leucócitos podem ser basófilos, assim como o número absoluto de neutrófilos pode estar aumentado ● Em alguns pacientes, talvez sejam detectados grânulos eosinofílicos e basofílicos na mesma célula ● O cromossomo Ph1 pode ou não estar presente ● Crônica ○ Subtipos ■ Leucemia monocítica crônica ● essa expressão é aplicada às doenças em que pacientes demonstram um notável aumento de monócitos, além das alterações habituais nos leucócitos observados em casos de LMC ● também foi utilizada para pacientes com monocitose modesta que se assemelham àqueles com leucemia pré-leucêmica ■ Leucemia neutrofílica crônica ● É rara ● Caracterizada por aumento notório de neutrófilos maduros no sangue periférico, mas sem aumento concomitante de neutrófilos imaturos ● Os neutrófilos podem exibir granulações tóxicas e, por vezes, corpos de Döhle; são comuns com núcleo em anel ● O cromossomo Ph1 está ausente ● Em outros aspectos, o sangue está normal, exceto por uma anemia modesta e alguns eritrócitos nucleados e plaquetopenia ● A hiperplasia granulocítica é evidente na medula, sem mielofibrose ● O fígado e o baço estão aumentados, o que demonstra hematopoese extramedular ● Crônica ○ Subtipos ■ Leucemia neutrofílica crônica ● A sobrevida média é de, aproximadamente, 2 anos, além de a causa da morte ser variável ○ Evolução clínica ■ Fase crônica ● No sangue periférico, os granulócitos apresentam-se em todas as fases de maturação, porém são mais encontrados na forma madura ● Os blastos e promielócitos estão com contagem abaixo de 10% e basofilia variável ● Anemia discreta, normocrômica e normocítica, com plaquetas normais ou plaquetose com raros casos de plaquetopenia ● A leucocitose não costuma ser muito elevada ● Na bioquímica, entre outros testes, o DHL e o ácido úrico também estão elevados ● Fadiga, perda de peso, sudorese, febrículas, discretas hemorragias e esplenomegalia ■ Fase acelerada ● Progressiva resistência à terapêutica (não responde bem à hidroxiureia) ● Aumento de células blásticas e promielócitos de 10% a 20%, em geral com basofilia superior a 20%, sendo a leucocitose superior a 100.000 leucócitos/mm3 na maioria dos casos ● Crônica ○ Evolução clínica ■ Fase acelerada ● Plaquetas frequentemente baixas ● Geralmente, observa-se a esplenomegalia nesta fase da LMC também ● A evolução citogenética aparece com novas anormalidades em adição ao cromossomo Philadelphia. ● A fase de aceleração significa que a doença está evoluindo e transformando-se na fase blástica ■ Fase blástica ● Comporta-se como uma leucemia aguda ● Além de todos os sintomas anteriores, a dor óssea também ocorre nesta fase ● É característico o número de blastos na medula óssea e no sangue periférico superior a 30%, o que pode causar confusão com outras leucemias ○ Essas células, em 50% dos casos, são mieloblastos; 25%, linfoblastos; e, no restante, células indiferenciadas ou bifenotípicas ● Com frequência, a basofilia encontrada na fase crônica acentua-se, tornando-se marcada ● Nesta fase, intensificam-se as hemorragias e a anemia ● A infiltração extramedular é comum, ou seja, há desenvolvimento de sarcoma granulocítico ● Crônica ● Crônica ○ Evolução clínica ■ Fase blástica ● Aparecimento de outras alterações citogenéticas, como: duplo Ph1, ganho de um cromossomo 8(t8), isocromossomo 17(17q) e trissomia do 19 ● Costuma ser a fase final da evolução da LMC e tem uma alta incidência de mortalidade ● A acentuada leucocitose é causada por vários fatores conjuntos, entre eles: aumento no número de precursores, aumento de mitoses, aumento da sobrevida das células, as células malignas amadurecem mais rápido, apoptose interrompida pelo gene Cr Ph1 ○ Sinais e sintomas clínicos ■ As queixas mais frequentes no momento do diagnóstico, geralmente realizado na fase crônica da doença, são cansaço, perda da sensação de bem-estar, diminuição da tolerância ao exercício, anorexia, desconforto abdominal, saciedade precoce (relacionada ao aumento do baço), perda de peso e sudorese ■ Os sintomas mais incomuns são hemorragia, hipermetabolismo (sudorese noturna, intolerância ao calor, perda de peso), dores articulares relacionadas à hiperuricemia, priapismo, zumbido ou estupor, relacionados à leucocitose elevada e fenômenos trombóticos decorrentes da trombocitose ● Podem ser observadas lesões de pele acompanhadas de febre e raramente necrose digital ● Crônica ○ Sinais e sintomas clínicos ■ Aproximadamente 50% dos pacientes exibem esplenomegalia estendendo mais de 10 cm abaixo do rebordo costal, no momento do diagnóstico ■ A hepatomegalia é menos comum e os linfonodos costumam ser palpáveis, mas raramente evidenciam diâmetro superior a 1 cm, devendo ser feita a distinção com leucocitose reativa ■ O tempo decorrido entre o momento inicial da translocação cromossômica e o surgimento dos sintomas é cerca de seis anos ■ A leucocitose leva em torno de 19 meses para atingir a contagem de 100.000 leucócitos/microlitros ■ O baço raramente é palpável até que o número de leucócitos seja superior a 40.000/microL e os sintomas costumam aparecer quando a leucocitose atinge níveis entre 30.000 e 90.000/microL ■ A sobrevida média dos pacientes após o diagnóstico é de aproximadamente quatro a cinco anos. Assim, a duração total da LMC, desde seu início, parece ser em torno de 10 anos, nos casos típicos ● A diferenciação entre a LMC em crise blástica e as leucemias agudas pode ser clinicamente difícil e são necessários exames complementares para auxiliar no diagnóstico ○ Diagnóstico laboratorial ■ É realizado empregando avaliações hematológicas no sangue periférico (hemograma) e na medula óssea (biópsia e mielograma) ● Crônica ○ Diagnóstico laboratorial ■ Alterações citogenéticas,como o cromossomo Ph, são detectadas pela análise de cariótipos ou presença do gene híbrido BCR-ABL por técnicas moleculares ■ Na LMC, é comum em 95% dos casos uma acentuada leucocitose, dos quais 75% ultrapassam 50 mil leucócitos/mm3 ■ A leucocitose é predominantemente neutrofílica, com todas as fases de maturação neutrofüica representadas, de mieloblastos até neutrófilos segmentados ■ Os mieloblastos, em geral, são inferiores a 3% da contagem total de leucócitos ■ Há aumento do número de basófilos e eosinófilos na maioria dos pacientes no início da doença, antes mesmo da contagem de leucócitos se elevar ■ É bastante comum haver uma basofilia inexplicada, porém se observou que, quanto maior o número de basófilos no sangue periférico, pior o prognóstico do paciente ■ Anemia não é achado precoce, porém no decorrer da doença apresenta-se como anemia normocítica/normocrômica, podendo se agravar e se verificar eritroblastos no sangue periférico ■ Há trombocitose em cerca da metade dos casos, por vezes sendo superior a 1.000.000 plaquetas/microL ■ Raramente observa-se trombocitopenia e, às vezes, podem ser vistos megacariócitos no sangue periférico ■ A medula óssea é marcadamente hipercelular, com aumento dos precursores granulocíticos ● Crônica ○ Diagnóstico laboratorial ■ Também se nota elevação do número de basófilos, eosinófilos, células híbridas e seus precursores, como no sangue periférico ■ A biópsia de medula óssea mostra um aumento na fibrose medular, de acordo com a evolução da leucemia ■ Os níveis séricos de vitamina B12, em pacientes com LMC, estão aumentados, em média, mais de 10 vezes o normal ■ A LDH e o ácido úrico também estão elevados nos soros dos pacientes com LMC, por excesso de metabolismo proteico ○ Tratamento ■ Bussulfano (alcilante): baixa leucócitos e plaquetas. � ■ Hidroxiureia (desoxinucleotídio): inibe leucócitos e plaquetas. � ■ Interferon: baixa proliferação granulocítica. � ■ Quimioterapia: inibe toda medula óssea, porém não consegue eliminar o clone Ph1+, não levando à cura da doença. � ■ Mesilato de imatinib: elimina o clone Ph1, anulando a função da tirosina cinase, proteína produzida pelo BCR-ABL. Dessa maneira, ele eleva o índice de sobrevida livre da doença em, aproximadamente, 95% ● Infusão de células-tronco após quimioterapia de altas dose ● Três tipos: ○ Autólogo ■ a medula óssea ou as células-tronco periféricas são retiradas do próprio paciente, criopreservadas e reinfundidas após regime de acondicionamento ■ as células são coletadas após quimioterapia não tão intensa ■ o transplante de medula autólogo é utilizado em pacientes com até 70 anos de idade ○ Alogênico ■ a medula óssea é retirada de um doador selecionado anteriormente por teste de histocompatibiliade (HLA compatível) ■ os doadores costumam ser familiares do paciente ou identificados em bancos de medula óssea ■ o receptor de medula óssea do tipo alogênico deve ter, no máximo, 60 anos de idade ○ Singênico ■ feito entre irmãos gêmeos univitelinos ● Procedimento: ○ retirada da medula óssea da crista ilíaca posterior do doador por meio de numerosas aspirações por agulhas especiais para este procedimento ● Procedimento: ○ A quantidade de medula óssea necessária recomendada para o transplante é 10mL de medula óssea para cada quilograma do paciente ○ Após a infusão, as células transplantadas alojam-se na medula óssea por mecanismo de tropismo, mediado por citocinas ■ Estas células fenotipicamente são CD34+ e têm alta capacidade de proliferação ○ Durante aproximadamente 3 semanas após a infusão da medula óssea, o paciente permanece em aplasia medular intensa, enquanto não ocorre a enxertia ○ Logo após esse período, a contagem de leucócitos aumenta, confirmando a recuperação medular ○ Geralmente, quando há falha na enxertia, o número de neutrófilos é inferior a 500 células/ mm3 no vigésimo primeiro dia após a infusão da medula óssea ○ No transplante de células-tronco periféricas, o doador recebe um estimulador para a população granulocítica (filgrastima) por injeção durante cinco dias antes da doação ○ Pelo processo de aférese, as células são coletadas durante um período de 4 a 6h ● Indicação ○ Doenças onco-hemáticas: leucemias agudas, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, síndromes mielodisplásicas, leucemia mielóide crônica, mieloma múltiplo ● Indicação ○ Doenças do sistema imunológico: anemia de Fanconi, anemia aplástica grave, hemoglobinopatias, imunodeficiência combinada grave, síndrome de Wiskott-Aldrich ○ Doenças oncológicas: tumor de mama, tumor de ovário, tumor de testículo, neuroblastoma, outros tumores sólidos ● O transplante com sangue de cordão umbilical apresenta uma alta concentração de células tronco CD34+, em torno de 68% do total de células do material. ○ Porém,o volume máximo coletado geralmente é de apenas 80 a 100mL de sangue do cordão umbilical ○ Enquanto isso, a medula óssea contém apenas 11% destas células ○ Além disso, sua utilização é mais restrita e o paciente deverá ter, no máximo, 50kg de peso, para poder receber o transplante com sangue de cordão umbilical ● A percentagem de compatibilidade total entre medulas ósseas de irmãos é de 25%, e pacientes com apenas 50% de compatibilidade de medula óssea são denominados haploidênticos ● A incompatibilidade do grupo sanguíneo ABO não impede o transplante, já que o paciente adquire o grupo sanguíneo do doador ● A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) surge quando a nova medula fabrica anticorpos contra o receptor ○ Os primeiros sinais surgem na terceira semana após o transplante: rubor e sensação de calor na palma da mão e planta dos pés ○ Bolhas e feridas também podem surgir na pele e na boca ○ Quando o fígado é atingido, observa-se icterícia. Já no trato digestivo, provoca náuseas, vômitos e diarreia ○ É uma complicação do transplante de medula óssea alogênico ○ É menos frequente em pacientes com menos de 20 anos de idade ○ As principais causas de DECH são: � ■ Disparidade do HLA ■ Idade avançada ■ Sexo diferente entre doador e receptor ■ Transplante alogênico ○ Tem ótimos resultados com o tratamento com corticoide, ciclosporina e imunossupressor. Entretanto, o surgimento da doença evita completamente sua recidiva e ajuda a manter a enxertia REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ● Hematologia : métodos e interpretação / Alexsandro Macedo Silva, Luciane Maria Ribeiro Neto (org.). São Paulo : Roca, 2017 ● Hematologia laboratorial : teoria e procedimentos [recurso eletrônico] / Paulo Henrique da Silva ... [et al.]. - Porto Alegre : Artmed, 2016. ● Laboratório de hematologia: teorias, técnicas e atlas / Márcio Antonio Wanderley de Melo / Cristina Magalhães da Silveira – 1. ed. – Rio de janeiro: Rubio, 2015. ● Fisiopatologia da doença : uma introdução à medicina clínica [recurso eletrônico] / Gary D. Hammer, Stephen J. McPhee ; [tradução: Geraldo de Alencar Serra, Patricia Lydie Voeux ; revisão técnica: Renato Seligman, Beatriz GraeffSantos Seligman. - 7. ed. - Porto Alegre: AMGH, 2016.
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