Neoplasias, vírus oncogênicos e conduta médica acerca superstições (PBL)

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Proliferação
Proliferação Indesejável
Aluna: Gabriela Sales
Ano: 2º (XIX)
Medicina - Universidade Estadual de Santa Cruz
1) Diferenciar a proliferação normal e anormal, maligna e
benigna.
1.1 Proliferação normal (cap. 1 - Robbins)
Normalmente, as células de encontram em homeostase. Ao encontrar um estresse fisiológico ou
estímulo patológico, elas se adaptam para preservar sua viabilidade e função. Se essa resposta
adaptativa é excedida ou se o estresse externo é excessivo, ocorre a lesão celular. As
adaptações são reversíveis e funcionam de acordo com as alterações no ambiente. Existem as:
● Fisiológicas: representam respostas celulares à estímulos como hormônios ou
mediadores químicos endógenos.
● Patológicas: respostas ao estresse para que as células escapem da lesão celular.
Entre as respostas adaptativas estão:
● Hipertrofia
Aumento no tamanho das células que faz com que o tamanho do órgão também aumente.
Diferente da hiperplasia, não existem células novas, apenas maiores, com maior quantidade de
proteínas estruturais e organelas. Ocorre quando as células têm capacidade limitada de se
dividirem. Pode ocorrer junto à hiperplasia e vão resultar no órgão hipertrófico. A hipertrofia é
causada principalmente pelo aumento da demanda funcional, por fatores de crescimento ou
estimulação hormonal específica. Pode ser:
- Fisiológica, ex.: aumento do útero durante a gravidez por hipertrofia e hiperplasia do
músculo liso (estímulo do estrogênio). Hipertrofia muscular nos fisiculturistas (só pode
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haver hipertrofia por aumento de demanda, já que, no adulto, essas células possuem
capacidade limitada de divisão.
- Patológica, ex.: aumento cardíaco decorrente da hipertensão ou da doença de valva
aórtica.
Esse mecanismo ocorre por 2 tipos de sinais, os desencadeantes mecânicos como o
estiramento, e os desencadeantes tróficos, que são mediadores solúveis que estimulam o
crescimento celular (fatores de crescimento e hormônios adrenérgicos). Por esses estímulos,
ocorrem as vias de transdução de sinais que induzem a expressão de genes que levam à síntese
de proteínas estruturais e fatores de crescimento. Isso vai gerar a síntese de mais proteínas e
miofilamentos que aumentam a força de contração da célula e seu consequente aumento de
desempenho. O limite da hipertrofia é quando o aumento da massa muscular não compensa a
sobrecarga. Quando isso ocorre no coração, ocorre fragmentação e perda dos elementos
contráteis das miofibrilas nas fibras miocárdicas. Também existem limites para a vascularização
de fibras hipertrofiadas, de suprimento de ATP produzido nas mitocôndrias, e de síntese de
proteínas contráteis e elementos de citoesqueleto. No coração, se esse estresse hipertrófico não
for regulado, as lesões celulares podem levar à dilatação ventricular e à falência cardíaca.
● Hiperplasia
Ocorre aumento da massa celular a partir de divisão celular por meio de estímulos hormonais ou
de fatores de crescimento. Pode ser
● Fisiológica:
○ hormonal: crescimento da mama feminina na puberdade e gravidez por meio da
proliferação do epitélio glandular mamário.
○ compensatória: tecido residual que cresce após a remoção ou perda da porção
de um órgão. Exemplo é o fígado, que quando tem partes removidas, a atividade
mitótica das células restantes o restaura ao seu peso habitual. Essa proliferação é
induzida por fatores de crescimento polipeptídicos dos hepatócitos e das células
não parenquimatosas. Esse crescimento é “desligado” por inibidores do
crescimento após a restauração.
● Patológica: estimulação excessiva do tecido. Um exemplo é a hiperplasia do endométrio
causado pelo desequilíbrio estrogênio-progesterona. Esse tipo de resposta é essencial
na cicatrização, no qual os vasos sanguíneos e os fibroblastos proliferam e auxiliam o
reparo. Também está associada à hiperplasia de infecções virais, como nas verrugas do
HPV. Nesses casos, os fatores de crescimento podem ser codificados por genes de
células infectadas ou por genes virais.
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O que diferencia as hiperplasias patológicas benignas das do câncer, é que o processo
hiperplásico permanece controlado, ou seja, se os sinais estimulantes somem, a hiperplasia
também desaparece. Já no câncer, esses mecanismos são desregulados ou ausentes. No
entanto, a hiperplasia patológica pode ser um meio favorável para o surgimento de um câncer
posteriormente.
- Atrofia
Diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular. Todo o órgão pode diminuir
em tamanho, tornando-se atrófico. Apesar de a função dessas células estar diminuída, elas não
estão mortas. As causas para isso podem ser diminuição da carga de trabalho, perda da
inervação, diminuição de suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda de estímulo
endócrino e envelhecimento. Pode ser fisiológica como na perda de estímulo hormonal na
menopausa ou patológica como a desnervação, mas em ambas as situações as alterações
celulares são idênticas. Ocorre diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição e da
estimulação trófica.
Para que isso aconteça, primeiro a síntese de proteínas diminui por causa da redução da
atividade metabólica. Depois ocorre degradação de proteínas pela via ubiquitina-proteossoma,
onde a deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases de ubiquitina que ligam vários
desses peptídeos às proteínas, os marcando para degradação no proteossoma.
A atrofia também pode ser combinada com aumento da autofagia, que resulta no aumento de
vacúolos autofágicos.
- Metaplasia
Um tipo celular adulto, seja ele epitelial ou mesenquimal é substituído por outro tipo celular
adulto. Isso acontece quando uma célula sensibilizada por um estresse é substituída por outra
mais adaptada para suportar o ambiente. Acredita-se que isso aconteça a partir de uma
reprogramação de células tronco.
Exemplos disso são a metaplasia epitelial, que ocorre no epitélio respiratório do fumante, no qual
as células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e brônquios são focalmente ou
difusamente substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. Este é mais resistente às
agressões causadas pelo cigarro. Porém, alguns mecanismos de proteção são perdidos como a
secreção de muco e remoção de particulado pelos cílios. Além disso, se essa transformação for
persistente, pode predispor o tecido à malignidade. Outro exemplo acontece no refluxo gástrico
crônico, o epitélio pavimentoso estratificado da porção inferior do esôfago pode se transformar
para epitélio colunar do tipo gástrico ou intestinal.
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Quando a metaplasia ocorre no mesênquima, é geralmente advinda de uma alteração
patológica.
1.2 Proliferação anormal (neoplasia) (cap. 5 - Robbins)
- Características das neoplasias benignas e malignas (diferenciação e anaplasia; taxa de
crescimento; invasão local; metástase)
4 características para se distinguir tumores benignos e malignos:
● Diferenciação e anaplasia:
Apenas em células parenquimatosas (células transformadas das neoplasias). Essa diferenciação
refere-se à extensão em que se assemelham às suas células de origem nos âmbitos morfológico
e funcionais.
Benignas: células bem diferenciadas que se assemelham com suas células de origem.
Normalmente as mitoses são raras e sua configuração é normal.
Malignas: ampla gama de células parenquimatosas bem diferenciadas até muito indiferenciadas.
Os tumores bem diferenciados levam à dificuldade de identificação. O estroma contendo o
suprimento sanguíneo é crucial para o crescimento de tumores, e a quantidade de tecido
conjuntivo estromal determina a consistência da neoplasia, tornando os tumores mais duros,
podendo ser denominados como cirrosos. Já as neoplasias anaplásicas configura falta de
diferenciação, caracterizando a malignidade. Estudos indicam que a desdiferenciação de células
maduras ocorre durante a carcinogênese. As células anaplásicas apresentam pleomorfismo,
hipercromáticas e grandes, com proporção citoplasma núcleo chegando a 1:1 (o normal seria1:4
ou 1:6). Podem ter um núcleo enorme ou vários núcleos, variáveis em tamanho e forma. A
cromatina é grosseira formando grumos e os nucléolos se apresentam aumentados. As mitoses
são numerosas e contêm vários fusos anárquicos que produzem figuras mitóticas tri ou
quadripolares. Elas também perdem a polaridade normal. Podem crescer em lâminas, com perda
de estruturas como glândulas e arquitetura escamosa estratificada.
Quanto mais diferenciada, mais conservação de função das células de origem nas células
tumorais, sendo que nas glândulas endócrinas elas secretam os hormônios característicos de
origem, ou quando são de células escamosas podem produzir queratina, e assim por diante. Em
outros casos, desenvolvem funções aberrantes, como produzir proteínas fetais não produzidas
por adultos. Por via de regra, quanto mais rápido o crescimento de um tumor muito anaplásico,
mais improvável de haver atividade funcional especializada.
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Já na displasia, uma proliferação desordenada mas não neoplásica é encontrada principalmente
em células epiteliais. Acontece com a perda de uniformidade de células individuais, exibindo
pleomorfismo e núcleos hipercromáticos e grandes. O número de mitoses é acentuado e
acontece de forma deslocalizada, e podem ser vistas em todas as camadas de um tecido, até
nas células de superfície. As células altas podem adquirir aspecto de células basais. Se essa
lesão envolver toda a espessura do epitélio, configura-se um carcinoma in situ, estado pré
invasivo do câncer. Contudo, o termo displasia é diferente de câncer, pois displasias lever
costumam regredir, principalmente se sua causa for removida.
● Taxa de crescimento
Os tumores benignos costumam crescer mais devagar, enquanto que os cânceres costumam
crescer mais rapidamente, se metastatizando posteriormente. Porém, há excessões, como os
leiomiomas do útero os quais a taxa de crescimento é influenciada pelos níveis circulantes de
estrógeno. Outras influências como as condições de suprimento sanguíneo ou restrições de
pressão também afetam a taxa de crescimento dos tumores. Apesar disso, a grande maioria dos
tumores benignos crescem lentamente ao longo de meses ou anos.
Já nos malignos, os tumores mal diferenciados crescem mais rapidamente do que os bem
diferenciados. Há exceções, em que os tumores malignos crescem durante anos e não entram
em fase crescimento rápido, outros crescem de forma lenta e uniforme, e em casos excepcionais
esse crescimento quase para. Em contrapartida, alguns tumores primários podem se tornar
imediatamente necróticos. Mas em sua grande maioria, os cânceres aumentam de tamanho de
forma progressiva.
● Células tronco cancerosas e linhagens celulares
Muitos tecidos de células de vida curta como sangue e o epitélio do trato GI, requerem mais
células tronco residentes para sua capacidade de autorrenovação. Essas células tronco teciduais
ficam num nicho próprios de células de suporte, que produzem fatores parácrinos que sustentam
as células tronco. Elas se dividem de forma assimétrica para produzir dois tipos de células-filhas:
as com potencial proliferativo limitado que sofrem diferenciação terminal para formar tecidos
especiais e aquelas que mantêm seu potencial de células-tronco. Como os cânceres são imortais
com ilimitada capacidade proliferativa, o indicativo é que as suas células têm propriedades do
tipo tronco. A hipótese é que somente um subgrupo especial de células dentro dos tumores
podem se renovar. Logo, para curar o paciente, deve-se eliminar as células com esse potencial.
Como as células tronco normais, as cancerosas são resistentes às terapias convencionais devido
a fatores como o fator um de resistência a múltiplas drogas (MDR-1). Essas células cancerosas do
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tipo tronco podem surgir de células tronco teciduais normais ou de células mais diferenciadas
que adquirem a capacidade de autorrenovação.
● Invasão Local
As neoplasias benignas, ao contrário das malignas, não se infiltram, não invadem e não
metastatizam, pois são encapsulados por tecido fibroso, que deriva do estroma do hospedeiro,
uma vez que as células parenquimatosas se atrofiam diante da pressão do tumor que está em
expansão. Porém nem todas as neoplasias têm cápsula. O leiomioma do útero é demarcado por
musculatura lisa circundante, por exemplo, sem cápsula desenvolvida.
Os cânceres crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido
circundante. Não desenvolvem cápsulas bem definidas. Em alguma situações, o tumor maligno
parece ser envolvido pelo estroma mas o exame revela pedículos cancerosos que penetram a
margem e infiltram as estruturas adjacentes. Isso obriga que haja a remoção de ampla margem
de tecido normal circunjacente para que a excisão do tumor seja bem sucedida.
● Metástase
São implantes secundários do tumor, descontínuas do tumor primário e localizadas em tecidos
remotos. Isso caracteriza automaticamente uma neoplasia como maligna. Quanto mais
anaplásica e maior, mais provável a metastatização. Isso acontece por uma dessas 3 vias:
● Semeadura nas cavidades corporais: invasão de uma cavidade corporal, acontece
nos cânceres de ovário.
● Disseminação linfática: típica dos carcinomas. O padrão de envolvimento de
linfonodos depende do local da neoplasia primária e da drenagem linfática
próxima. O linfonodo-sentinela é o primeiro a receber o fluxo linfático de um
tumore primário. A sua biópsia determina a extensão da disseminação do tumor e
é usada para planejar o tratamento.
● Disseminação hematogênica: típica dos sarcomas. As veias são mais facilmente
invadidas do que as artérias. Na invasão venosa, as células seguem o fluxo
venoso e param no primeiro leito capilar que encontram. Já que a drenagem de
toda área portal flui para o fígado e todos os fluxos cavais fluem para os pulmões,
os fígados e os pulmões são secundários para a disseminação hematogênica.
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2) Explanar a etiopatogenia dos vírus responsáveis por
lesões benignas da pele e das mucosas e lesões malignas
do colo do útero.
2.1 Família Poxviridae (molusco contagioso) (cap. 12 - virologia humana)
É o vírus do molusco contagioso. É uma doença especificamente humana, caracterizada por
múltiplas lesões nodulares não inflamatórias espalhadas na pele (principalmente tronco). Em
adultos, se concentram nas áreas anogenitais. É considerada uma enfermidade trivial, sem
justificativa de tratamento. Se há AIDS, a doença se agrava. O vírus do molusco contagioso
apresenta 4 variantes: MCVI, MCVII, MCVIII E MCVIV.
São os maiores vírus de animais, com capsídeo de simetria complexa, envolvido por uma
membrana externa formada de subunidades cilíndricas arranjada irregularmente. O core, em
forma de haltere é envolvido por uma membrana interna e contém o DNA de fita dupla linear e
proteínas associadas, sendo uma delas a transcriptase. Entre a membrana externa e o core,
existem 2 corpos laterais de natureza desconhecida. As partículas virais não são liberadas por
lise mas sim naturalmente, envelopadas por derivados da membrana do Complexo de Golgi, com
espículas de 20nm.
As lesões contém um grande número de vírus. Em sua biossíntese, o vírus adsorve na membrana
da célula via receptores, talvez utilizando o EGF (fator de crescimento epidérmico). A penetração
é feita por endocitose, e após a sua entrada, são sintetizados RNAm que traduzem várias
proteínas como fatores de crescimento, enzimas e fatores de replicação e transcrição
intermediária do DNA viral. Uma dessas proteínas faz o desnudamento, que remove a membrana
do core para que o DNA seja libertado para o citoplasma. Os genes intermediários são
transcritos e os RNAm formados são traduzidos em fatores de transcrição de genes tardios, que
gerarão as proteínas estruturais, enzimas e mais fatores de transcrição iniciais. O DNA é clivado
e empacotado em vírions imaturos. Os vírions são envolvidos por membranas de golgi
modificadas e transportadas para a periferia da célula. A fusão desses vírions com amembrana
os libera para o meio extracelular.
A lesão é caracterizada por uma massa hipertrofiada na epiderme que se aprofunda na derme
sem atravessar a membrana basal. Ocorre aumento na mitose celular na camada germinativa da
lesão, com alterações patológicas no núcleo e citoplasma. Com a diferenciação, as células
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aumentam com o citoplasma repleto de massa granular hialina e acidófila que é o corpo do
molusco, ou corpo de Henderson-Patterson. Essas lesões umbilicadas são causadas pela
degeneração das células epidermais e hipertrofia dos queratinócitos por causa dos corpos de
inclusão (acúmulo de vírus) e hiperplasia de células basais não infectadas.
Entre os mecanismos de evasão do sistema imune estão uma proteína que se liga à IL-18 e
inibidores da apoptose.
Produz pouca imunidade e a lesão permanece de 2 semanas a 2 anos sem inflamação. A
imunidade celular contém a infecção, já que, em pacientes aidéticos e imunossuprimidos ocorre
espalhamento e recorrência de lesões.
Os 4 subtipos causam lesões semelhantes: nódulos piriformes umbilicados na superfície da pele
com 2 a 5 mm de diâmetro. O período de incubação é de 14 a 50 dias. Aparecem lesões difusas
pelo corpo, mas mais raramente nas solas dos pés e palmas da mão. Sempre são agrupadas em
áreas localizadas. Geralmente são 1 a 20 lesões, mas podem ser centenas. É indolor e apresenta
abertura central esbranquiçada. Pode persistir por meses ou anos, e pode ocorrer remissão
espontânea.
É uma doença mundial, ocorrendo transmissão por contato direto ou via fômites com a pele
lesionada, acometendo qualquer idade mais frequente crianças. É mais comum em homens do q
mulheres, sendo considerada um IST. Não existe vacina e a lesão deve ser coberta e a higiene
das mãos feita após a manipulação das lesões.
2.2 Papiloma vírus humano (HPV) (cap. 20 - virologia humana + cap. 5 -
Robbins)
ONCOGÊNESE VIRAL
15% dos canceres que acometem seres humanos foram associados a etiologia viral. A infecção
viral é um dos muitos fatores envolvidos no processo de oncogênese.
Vírus oncogênicos são vírus que participam do processo do ciclo replicativo.
Muitos vírus DNA e RNA se comprovaram oncogênicos em animais tão disparatados como rãs e
primatas.
1. VÍRUS RNA ONCOGÊNICOS
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● O HTLV-1 causa uma leucemia nas células T, possuindo tropismo pelas células TCD4+,
que é endêmica no Japão e no caribe.
● O HTLV-1 não possui oncogênese viral, suscetibiliza que muitas mutações genéticas se
acumulem.
● O genoma do HTVL-1 codifica uma proteína TAX viral que transativa genes de citocinas,
seus receptores nas células T infectadas e co-estimuladores Além disso, ativa ciclinas e
inibe vários genes supressores do tumor. Isto estabelece circuitos de sinalização
autócrinos e parácrinas (aumento de produção de fator estimulador de macrófagos que
produz mitógenos da célula T) que estimulam a proliferação das células T. Embora
inicialmente essa proliferação seja policlonal, as células T proliferantes estão em risco
maior de mutações secundárias que levam a uma leucemia monoclonal.
2. VÍRUS DNA ONCOGÊNICOS
São 4 principais: HPV, Epistein-Barr, herpesvírus e vírus da hepatite B.
Papilomavírus Humano
● Existem tipos geneticamente distintos de HPV, as verrugas tem pouco potencial maligno
e de baixo risco. Em contrapartida, o HPV de alto risco está associado ao carcinoma de
células escamosas da cérvice e da região anogenital, além de 20% dos canceres
orofaríngeos.
● O vírus penetra por abrasão na pele, infectando as células basais da epiderme.
● O potencial oncogênico do HPV está relacionado a dois genes virais, E6 e E7. A proteína
E7 liga-se a proteínas do Rb e libera fatores de transcrição E2F, além de inativar a p21 e
p27. A proteína E6 se liga a p53.
● Nas situações benignas, o genoma do HPV é mantida em uma forma epissomal não
integrada, já em situações de câncer o genoma foi rompido e integrado ao DNA do
hospedeiro. este que causa a superexpressão de oncoproteínas E7 e E6, e uma
instabilidade genômica.
● A infecção por HPV estimula a perda de genes supressores de tumor, ativa as ciclinas,
inibe a apoptose e combate a senescência.
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● A infecção por HPV por si só não é suficiente para a carcinogênese, possui fatores
ambientais em conjunto.
● As manifestações clínicas são divididas em plantar (lesões únicas, dolorosas, encontradas
no calcanhar e na sola dos pés), comum ( encontradas em mãos e joelhos, verrugas
múltiplas, bem delimitadas , com superfície rugosa e hiperqueratinizada), planas ( lesões
múltiplas, pequenas e planas, encontradas no calcanhar e sola dos pés) e
epidermodisplasia verruciforme em pessoas com deficiência imunológica. Além da
papilomatose respiratória recorrente.
● A verruga vulgar (VV) consiste em pápulas ou nódulos individualizados, com superfície
áspera. As lesões podem ser únicas ou múltiplas, de tamanhos variados, e habitualmente
são assintomáticas. A confluência das lesões pode formar grandes massas. Ocorrem em
qualquer parte do tegumento, porém são mais comuns no dorso das mãos e dos
dedos.17 Em crianças, uma localização frequente é o joelho.
Vírus Episten-Barr
● O EBV usa o receptor do complemento CD21 para se fixar as células B e infectá-las. Um
dos genes chamado LMP1 age como oncogenes que induz linfoma de células B pela via
de sinalização CD40. Concomitante, o vírus utiliza a via de sinalização normal das células
B para promover a própria replicação pela expansão do pool de células suscetíveis a
infecção. Além disso, o genoma EBV contém uma citocina vitral, vIL-10 que impede os
macrófagos e os monócitos de ativarem as células T e matar as células com infecção
viral.
● A evasão do sistema imune parece ser uma etapa-chave na oncogênese relacionada ao
EBV. As células do linfoma podem emergir somente quando translocações ativam a
oncogenes MYC, permitindo que as células tumorais façam a regulação decrescente de
LMP1 e se evadam do sistema imune.
● A função deficiente das células T causa expansão policlonal, produzindo células
linfoblastoides. Ao contrário do linfomas, em pacientes imunossuprimidos expressam
antígenos virais , como LMP1.
Vírus Hepatite B e C
● Cerca de 70-85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo se devem à
infecção por HBV ou HCV.
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● Os efeitos carcinogênicos de HBV e HCV são multifatoriais, mas o efeito dominante
parece ser a inflamação crônica imunomediada, com lesão hepatocelular, estimulação de
proliferação de hepatócitos e produção de espécies reativas de oxigênio que podem
danificar o DNA.
● A proteína HBx de HBV e a proteína do núcleo de HCV podem ativar uma variedade de
vias de transdução de sinal que também pode contribuir para a carcinogênese.
3) Discorrer acerca da atitude do médico frente às
crendices populares.
Entre a ciência e a crença: A postura médica frente à “Cura Religiosa” Doralice Inocêncio*
A valorização das crenças e das práticas do usuário viabiliza a percepção corresponsável do seu
processo terapêutico e do próprio sistema que o sustenta. Dessa forma, tanto os serviços como
os profissionais são convidados à comunicação com seus usuários, identificando por trás de
cada pessoa uma representação social, base para a ancoragem de novos conhecimentos que
podem propiciar maior qualidade de vida e saúde integral. Trata-se de entender e considerar as
formas alternativas de cura a partir do seu contexto cultural como complementares e como base
simbólica da eficácia das terapias convencionais da ciência, sempre em benefício dos usuários,
já que do encontro entre os diferentes saberes acontece a produção da saúde na e da
comunidade.
De acordo com o artigo “CRENÇAS POPULARES E RECURSOS ALTERNATIVOS COMO
PRÁTICAS DE SAÚDE de Maria Alves Barbosa”, existem vantagens e desvantagens no uso das
crendices populares no tratamento de doenças. As principais vantagens são a promoção do
bem-estar emocional e a valorização do conhecimento popular. Já as desvantagens são o uso de
plantas ou receitas populares que podem provocar danosà saúde, negligência à busca de
assistência médica, piora do quadro clínico e até a morte. Além disso, o artigo afirma que o
homem é um ser holístico, logo, a saúde deve ser resultante da harmonia entre a mente, o corpo
e o ambiente em que vive o ser humano. Apesar dos preconceitos, a credibilidade desses
métodos não convencionais é crescente porque valorizam o indivíduo em todas as suas
dimensões e instituem intervenções menos agressivas, com efeitos mais harmônicos no
organismo. O profissional médico deve: • Analisar e respeitar questões culturais e psíquicas do
indivíduo. • Conscientizar as pessoas quanto ao uso de recursos prejudiciais à saúde. • Trabalhar
com educação em saúde para promover mudança de hábitos relacionados à prevenção e ao
tratamento de doenças. • Se possível, adotar terapias alternativas (conhecimento religioso e
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cultural) na assistência à saúde, o que pode favorecer o alcance de melhores resultados no que
diz respeito ao processo saúde-doença.
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