Distúrbios da hemostasia

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MEDCURSO: Hematologia 13/05/2020
Aula 5: Distúrbios da Hemostasia 
1. Definição
É o processo fisiológico encarregado de parar o sangramento, ao mesmo tempo em que inicia o reparo dos tecidos. Didaticamente, a hemostasia é descrita em duas etapas que acontecem ao mesmo tempo no organismo: hemostasia primária = aquela que estanca o sangramento e hemostasia secundária = aquela que evitar o ressangramento. 
	
	Hemostasia
Primária
	Hemostasia
Secundária
	Principal ator
	Plaquetas
	Fatores de coagulação 
Tem como função final colocar uma proteção no tampão plaquetário (para que a corrente sanguínea não “lave” o tampão)
	Função
	Fazem o paciente parar de sangrar, pela deposição de um “tampão plaquetário”
	Impede o paciente de VOLTAR a sangrar 
“rede de fibrina”
	Locais de sangramento
	Locais superficiais como pele e mucosas
· Pele: petéquias < púrpuras < equimoses
· Mucosas: gengival, nasal
	Sangramentos mais profundos, como subcutâneo e SNC
· Hematoma pós-vacina
· Hemartrose
	Modo de sangramento 
	O paciente NÃO PARA DE SANGRAR
	O paciente para, mas depois VOLTA A SANGRAR
2. Hemostasia primária
2.1 Fisiologia e Fases 
A formação do tampão plaquetário no sítio de injúria vascular requer a integridade de 3 sistemas: adesão, ativação e agregação. 
a) Adesão
Para que a plaqueta consiga se aderir, ela precisa de “ganchos” que são as glicoproteínas.
· Glicoproteína VI se liga ao colágeno exposto, sendo uma ligação frágil: o colágeno entra como o principal substrato para a adesão plaquetária
· Sabendo que a primeira ligação é frágil, o endotélio produz um “cimento” para ser colocado em cima do colágeno para fazer uma ligação mais forte: glicoproteína Ib se liga ao Fator de von Willebrand (que é o cimento) – o fator de von Willebrand consegue modular o seu tamanho (ele tem como se fosse uma tesoura) para se adequar ao tamanho correto da lesão endotelial e assim a glicoproteína Ib se ligue de forma correta
· Inicia-se a formação de um tapete de plaquetas para em seguida se formar o tampão, sendo necessárias novas plaquetas. A ideia de convocar novas plaquetas é chamada de ativação plaquetária
b) Ativação
· As plaquetas mudam sua conformação e degranulam, liberando substâncias para convocar novas plaquetas, formar o tampão e promover vasoconstrição 
· Agonistas plaquetários: inicialmente o próprio colágeno, mas também epinefrina e trombina 
· Tromboxano A2: a estimulação dos agonistas também induz a sua produção – sua principal função é recrutar as plaquetas ainda “em repouso” que estão passando pela área da lesão 
· ADP: é um mediador localmente liberado no processo de ativação 
· No processo de ativação chega um fator de coagulação para preparar as plaquetas para a agregação = trombina – deixa a plaqueta mais “espinhosa”, para facilitar a agregação e fixação da rede de fibrina 
O processo de ativação plaquetária participa diretamente da cascata e coagulação (hemostasia secundária). 
c) Agregação
A formação de um trombo firme, bem aderido, e com várias camadas compactas de plaquetas, consegue estancar o sangramento em curto espaço de tempo. 
· A glicoproteína IIb/IIIa é o terceiro gancho para realizar a ligação plaqueta com plaqueta 
· Existe uma “corda” que liga as glicoproteínas IIb/IIIa entre a plaqueta que está chegando e a plaqueta já presa, que é o fibrinogênio 
	
2.2 Hemostasia primária na prática
a) Problema na quantidade de plaquetas = trombocitopenia 
· Exame: redução da contagem de plaquetas 
· Valor de referência: 150.000 – 450.000 / mm3
1- Causas
· Púrpura trombocitopênica imune (PTI)
· Idiopática
· Por heparinas (secundária)
· Púrpura trombocitopênica trombótica 
b) Problema na qualidade/função = disfunção plaquetária 
· O paciente vai sangrar por mais tempo, pois a função da plaqueta foi comprometida
· Exame: aumento do tempo de sangramento (TS) – só avalia função plaquetária se PLAQUETOMETRIA NORMAL (contagem de plaquetas)
· Valor de referência: 3-7 minutos 
1- Causas 
· TS > 10 minutos com plaquetas normais: hereditárias e adquiridas
· Hereditárias: Glanzmann (falta da glicoproteína IIb/IIIa) e Bernard Soulier (falta da glicoproteína Ib – macroplaquetas) = transfusão de plaquetas 
· Adquiridas: uremia, drogas antiplaquetárias = tratar a causa 
· Doença de von Willebrand (vWB) 
2.3 Púrpura Trombocitopênia Imune 
Idiopática 
É a principal causa de plaquetopenia isolada, sendo muito comum.
a) Fisiopatologia 
Opsonização por IgG + lise esplênica 
· Há uma guerra imune e não se sabe o motivo
· Há liberação de anticorpos que se ligam às plaquetas, ou seja, há opsonização de plaquetas por IgG
· A plaqueta com IgG passa devagar pelo baço = lise esplênica 
b) Quadro clínico
· Quadro agudo, autolimitado e assintomático 
· Normalmente o paciente tem um quadro infeccioso 1 mês antes – geralmente viral 
· Clínica + exames de plaquetopenia E MAIS NADA 
c) Tratamento 
1- Observação: maioria dos casos 
2- Prednisona 
· + imunoglobulina IV: naqueles pacientes com uma plaquetopenia um pouco mais grave; geralmente os pacientes melhoram 
· + trombopoietina: estimula a formação de novas plaquetas 
· + esplenectomia: 
3- Plaquetas? 
· Desde que se tenha iniciado o tratamento e o paciente tenha um sangramento MUITO grave
Por Heparinas
Uma das principais complicações do uso da heparina é a púrpura trombocitopênica. 
a) Fisiopatologia 
· É necessária uma exposição prévia à heparina com qualquer dose e qualquer heparina 
· Heparina não fracionada tende a causar mais 
· Após 5-10 dias do início da droga formam-se anticorpos contra heparinas que se ligam às plaquetas também, em um sítio específico: fator 4 plaquetário (PF4) 
· Plaquetas sofrem opsonização e lise esplênica (passou devagar pelo baço, o baço atropela)
b) Clínica e exames 
· Plaquetopenia e trombose – quando o AC se liga ao PF4 ocorre ativação plaquetária e em seguida agregação plaquetária = trombose 
· TVP e TEP são os mais comuns 
· Se o paciente já teve exposição prévia a heparina, é MUITO importante solicitar a contagem de plaquetas basal para que se o paciente não estiver melhorando pedir novamente e observar se houve consumo plaquetário 
c) Conduta
· Suspender heparina 
· Inibidor de trombina (dabigatran) OU inibidor do fator Xa (rivaroxaban) 
2.4 Púrpura trombocitopênica trombótica
a) Fisiopatologia 
· Há diminuição do modulador do tamanho do Von Willebrand: redução do ADAMTS 13 (“tesoura”)
· Sem essa “tesoura” o fator de von Willebrand fica grande e ultrapassa o tamanho da lesão endotelial 
· O fator de von Willebrand fica maior que o tamanho da lesão e então mais plaquetas grudam nele, havendo um maior consumo de plaquetas e consequentemente ativação e consumo plaquetários = trombose (trombocitopenia e trombose) 
· Pode haver anemia hemlolítica do tipo microangiopática: o fator de von Willebrand grande pode fazer lesão capilar – hemólise com esquizócitos 
· Também pode haver microtrombos com isquemia em SNC 
b) Clínica e exames 
· Acontece mais em mulheres entre 20-40 anos 
· Pêntade da PTT: febre + plaquetopenia + anemia hemolítica (esquizócitos) + redução do nível de consciência + azotemia leve 
c) Diagnóstico
· Atividade do ADAMTS 13
d) Tratamento
· Plasmaferese: para retirar o fator de von Willebrand grande, “limpar o sangue”
· Corticoide / Rituximab
· NÃO PODE DAR PLAQUETA!!! 
2.5 Doença de von Willebrand (vWB)
É o distúrbio hereditário mais comum da hemostasia. 
a) Manifestações
· Tipo 1 (80%): diminuição leve do FvWB
· Exames são normais 
· Tipo 2 (15%): os níveis do FvWB são normais, o problema é que há redução em sua qualidade (cimento de má qualidade, então a plaqueta não fixa direito)
· Aumento no tempo de sangramento 
· Tipo 3 (<5%): redução importante do FvWB
· Há pouco cimento / disfunção de plaquetas
· Tempo de sangramento alargado 
· Se manifesta como hemofilia do tipo A (falta do fator VIII): o fator VIII é o único que não é produzido pelo fígado(é produzido pelo endotélio vascular e precisa ser protegido para não ser degradado) o FvWB protege o fator VIII impedindo a sua degradação na corrente sanguínea há redução do “segurança”, então o fator VIII é degradado (pertence a via intrínseca da cascata de coagulação: PTT alargado)
b) Tratamento do sangramento
· Leve ou prevenção: desmopressina (DDAVP) – estimula uma maior liberação do FvWB pelo endotélio
· Grave: crioprecipitado, fator VIII 
3. Hemostasia Secundária 
A rede de fibrina é produzida a partir da cascata de coagulação. Ela é de suma importância para que o paciente não volte a sagrar.
3.1 Cascata de coagulação
VIA INTRÍNSECA E VIA EXTRÍNSECA: servem para, juntas, chegarem a ativação da via comum – responsável pela síntese da rede de fibrina. 
· Exame da via intrínseca: PTT – se há algum defeito, há alargamento
· Exame da via extrínseca: TAP (INR) – se houver algum defeito, há alargamento
· Exame da via comum: PTT + TAP (INR) – há alterações de AMBOS
a) Via intrínseca – PTT 
· Fatores importantes: VIII, IX e XI 
· Se o PTT está alargado o problema está em VIII, IX ou XI 
· Demora até 35s para fazer a rede de fibrina 
b) Via extrínseca – TAP (INR)
· Via mais importante de ativação da cascata de coagulação e mais rápida 
· O seu gatilho de ativação é o fator tecidual (mesmo gatilho da hemostasia primária)
· O fator VII junto com Cálcio rapidamente ativam o fator X da via comum 
· Então, se o TAP (INR) estiver alargado, o problema está no VII
· Demora até 14s para fazer a rede de fibrina 
c) Via comum – PTT + TAP (INR)
· Vias extrínseca e intrínseca ativam o fator X em Xa
· Fator Xa junto com fator V e cálcio ativam a protrombina II trombina IIa 
· A Trombina IIa prepara a plaqueta e enfileira o fibrinogênio, formando uma trave proteica longa = trave de fibrina
· É necessário, ainda, fazer a fixação dessa trave de fibrina e quem será responsável por isso é o fator XIII (funciona como um “prego” no vaso), que é ativado também pela trombina II
· A deficiência de fator XIII não altera nenhum desses exames, pois ele só funciona in vivo – então, na deficiência de fator VIII o paciente sangra com TAP e PTT normais
INR: é um fator tecidual padrão, que independente do kit utilizado para fazer o TAP será feita a correção e não haverá erro no tempo. 
3.2 Hemostasia Secundária na prática
a) Problema na via intrínseca: VIII, IX, XI
· PTT alargado + TAP (INR) normal 
· Guardar: hemartroses e hematoma pós vacina
1- Causas 
· Hemofilias 
· A: VIII
· B: IX
· C: XI
· Heparina não fracionada: utiliza-se o PTT para avaliar sua atividade (alargamento) 
Heparina de BPM: sua atividade pode ser vista pela dosagem do fator Xa
· Anticorpos contra os fatores
· “Hemofilia adquirida”
b) Problema na via extrínseca: VII
· PTT normal + TAP (INR) alargado
· Geralmente são problemas adquiridos
1- Causas 
· Redução hereditária do fator VII é raríssimo 
· Drogas: cumarínico – anti-vitamina K (ex.: marevan) 
· Fatores vitamina K dependente: “II + VII = IX, tirou X” 
· Por que o cumarínico só mostra a queda do VII? O fator VII tem a meia-vida mais curta e por isso “morre” primeiro que os outros
· Hepatopatia 
· Redução dos fatores: lembrando que o TAP alarga primeiro porque a meia-vida do fator VII é mais curta
· O TAP também é colocado em uma tabela para avaliar a gravidade de uma hepatopatia 
· Colestase 
· Redução da absorção de vitamina K 
No caso de um paciente cirrótico, como faremos a diferenciação entre uma hepatopatia grave ou colestase? Administração de vitamina K por via parenteral por 3 dias. Se o INR não normalizou, o fígado não respondeu = hepatopatia grave. Se houver normalização, era apenas colestase. 
c) Problema na via comum: V, II, X, I (VIIXI maria) 
· PTT + TAP (INR) alargados
· Fazer a dosagem de fibrinogênio: pode ter problema em sua quantidade ou qualidade (como a plaqueta) 
· Se temos TAP e PTT alargados, o problema é provavelmente no fibrinogênio e além de dosar o fibrinogênio, devemos pedir o tempo de trombina – ele só avalia função se o fibrinogênio estiver normal
1- Causas 
· CIVD 
d) Problema na hemostasia secundária 
· Sangramento secundário +
· PTT + TAP (INR) NORMAIS 
1- Causas
· Deficiência de fator XIII: só age no vivo
· PTT e TAP não “enxergam” o XIII 
· Diagnóstico: teste da solubilidade da ureia positivo 
3.3 CIVD 
a) Fisiopatologia
· Liberação do fator tecidual = gatilho para o funcionamento da hemostasia primária e secundária 
· Há lesão capilar pelo fator tecidual liberado: anemia hemolítica microangiopática = hemólise + esquizócitos
· Consumo plaquetário: aumento do tempo de sangramento 
· Há consumo dos fatores de coagulação por estímulo da cascata 
· Alargamento de TAP e PTT
· Consumo de fibrinogênio e aumento do tempo de trombina (igual o tempo de sangramento alarga quando há consumo de plaqueta) 
· Microtrombos de fibrina com isquemia sistêmica o corpo tenta responder com fibrinólise, levando ao aparecimento do produto de degradação de fibrina, o PDF = aumento de D-dímero 
3.4 Tratamento de problemas na Hemostasia Secundária 
a) Plasma
· Contém todos os fatores de coagulação 
· Não é muito usado
b) Crioprecipitado
· Rico em fibrinogênio, fator VIII e FvWB 
c) Complexo trombínico
· Rico nos fatores vitamina K dependentes
· II, VII, IX e X
Coagulopatia não melhorou com plasma? 
· = Presença de anticorpo contra os fatores de coagulação / inibidor de fator: hemofilia adquirida, normalmente contra o fator VIII
· Conduta: complexo protrombínico 
3.5 Problemas com Cumarínicos 
a) INR > 9-10 e/ou sangramento leve
· Suspender +
· Vitamina K VO
b) Sangramento GRAVE ou reversão imediata do cumarínico em casos de cirurgia 
· Suspender +
· Complexo protrombínico (II, VII, IX, X) ou plasma +
· Vitamina K IV 
3.6 Problemas com Heparinas
a) Sangramentos
· Leve: reduzir infusão OU suspender
· Grave: suspender e iniciar o antídoto da heparina = sulfato de protamina (cada 1mg antagoniza 100U de HNF ou 1mg HBPM)