farmacologia do sistema

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA! 
NEUROQUÍMICA DA DEPRESSÃO 
 Alterações nos estados de humor e nas formas de interação com o 
ambiente refletem as funções alteradas de regiões do encefalo através de 
suas comunicações sinápticas. O comportamento depressivo é ligado à 
modulação dos níveis dos neurotransmissores noradrenalina, dopamina 
e/ou serotonina liberados nas sinapses encefálicas, fazendo com que a 
depressão seja a consequência de um defeito em um ou mais desses 
sistemas de neurotransmissores 
Noradrenalina Dopamina 
 
 serotonina 
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS 
 Após o início do tratamento com medicamentos antidepressivos, 
geralmente há um "atraso terapêutico" que dura de três a quatro semanas 
antes que uma resposta clínica seja evidente. Alguns pacientes podem 
responder ao tratamento antidepressivo antes desse período; outros podem 
exigir mais do que oito semanas para uma resposta adequada. 
 Após o tratamento inicial bem-sucedido, uma fase de tratamento de 
manutenção de seis a doze meses é típica, passando por uma retirada 
gradual. Caso o paciente apresente dois episódios separados de depressão 
maior ou esteja cronicamente deprimido (ou seja, por um período maior que 
dois anos), o tratamento ao longo da vida com um antidepressivo é 
aconselhável. 
 
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina 
(ISRS) 
 
 Vários inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) foram 
introduzidos no tratamento da depressão de 1984 a 1997, incluindo 
fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram e 
fluvoxamina. Todos os ISRS mostram uma melhoria clara na margem 
de segurança terapêutica em comparação com os antidepressivos tricíclicos 
(conheceremos mais adiante) e são muito mais seguros em caso de 
sobredosagem. 
 Os ISRS são eficazes no tratamento da depressão maior, mas também 
são ansiolíticos com eficácia comprovada no tratamento de ansiedade 
generalizada, pânico, ansiedade social e transtornos obsessivo-
compulsivos. A sertralina e a paroxetina também são utilizadas no 
tratamento de transtorno de estresse pós-traumático, embora o tratamento 
dessa condição continue sendo um grande desafio clínico. 
Mecanismo de ação 
 O tratamento com um ISRS bloqueia inicialmente a recaptação de 
serotonina e resulta em neurotransmissão serotoninérgica aumentada e 
prolongada. Os ISRS usados clinicamente são relativamente seletivos, 
apresentando maior disponibilidade sináptica de serotonina, estimulando 
muitos subtipos de receptor 5-HT pós-sinápticos e receptores de terminais 
pré-sinápticos, que regulam a atividade neuronal serotoninérgica e a 
liberação de serotonina 
Efeitos adversos 
 Os ISRS não causam grandes efeitos colaterais cardiovasculares, 
geralmente não apresentam efeitos colaterais antimuscarínicos (boca 
seca, retenção urinária, confusão), não bloqueiam a histamina ou os 
receptores α adrenérgicos e não são sedativos. 
 A estimulação excessiva dos receptores 5-HT2 no cérebro pode resultar em 
insônia, aumento da ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido, 
piorando efetivamente os sintomas depressivos proeminentes. O excesso de 
atividade dos receptores 5-HT2 causa efeitos colaterais sexuais, incluindo 
disfunção erétil, anorgasmia e retardo ejaculatório. 
 A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para 
os efeitos gastrointestinais, que são geralmente limitados a náuseas, mas 
podem incluir diarreia e vômitos. Alguns pacientes experimentam um 
aumento da ansiedade, especialmente com o dosagem inicial de ISRS. 
Com o tratamento continuado, também relatam dificuldade na realização 
de habilidades intelectuais e de concentração. 
 Ao contrário de outros ISRS, a paroxetina está associada a um risco 
aumentado de malformações cardíacas congênitas. A venlafaxina 
também está associada a um risco aumentado de complicações perinatais. 
Portanto, esses medicamentos não devem ser usados em mulheres 
grávidas. 
 Uma consideração cuidadosa deve ser feita em relação ao uso desses 
medicações em mulheres com desejo de iniciar uma gestação. Deve ser 
aconselhado evitar a gravidez enquanto estiverem tomando os 
medicamentos, ou a medicação deve ser substituída em caso de gestação. 
Interações medicamentosas 
 A maioria dos antidepressivos, incluindo os ISRS, exibem interações 
medicamentosas com base nas vias de metabolismo dos CYPs. A 
paroxetina e, em menor grau, a fluoxetina são inibidores potentes de 
CYP2D6. Essa inibição pode resultar em desproporcional aumento nas 
concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 
quando as doses dessas drogas são aumentadas. 
 Uma interação proeminente e o aumento da exposição aos antidepressivos 
tricílicos podem ser observados durante uma coadministração desses 
fármacos. Inibidores da monoamino oxidase (IMAO) aumentam os efeitos 
de ISRS devido à inibição do metabolismo da serotonina. A 
administração simultânea dessas drogas pode produzir aumentos 
sinérgicos na serotonina extracelular do cérebro, levando à síndrome da 
serotonina. 
 Para quase todos os ISRS, exceto a fluoxetina, pelo menos 14 dias devem 
se passar, após o término de tratamento com um ISRS, antes de se iniciar 
o tratamento com um IMAO. 
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Inibidores de recaptação de serotonina-
noradrenalina (SNRI) 
 
 Medicamentos com estrutura não tricíclica que inibem a recaptação de 
serotonina (SERT) e noradrenalina (NET) foram aprovados para o 
tratamento de depressão, transtornos de ansiedade e dor: venlafaxina e seu 
metabólito desmetilado, desvenlafaxina; duloxetina; e milnaciprano 
(aprovados apenas para dor de fibromialgia). 
 As indicações terapêuticas fora da aprovação central incluem: 
incontinência urinária (duloxetina), autismo, transtornos da compulsão 
alimentar periódica, episódios de calor, síndromes de dor, distúrbios 
disfóricos pré-menstruais e transtornos de estresse pós-traumático 
(venlafaxina). A duloxetina, além de ser aprovada para uso no tratamento 
de depressão e ansiedade, também é usada para o tratamento de 
fibromialgia e dor neuropática associada a neuropatia periférica. 
 
Mecanismo de ação 
 
 Os SNRI inibem a SERT e a NET. Dependendo da droga, da dose e da 
potência em cada local, os SNRI causam neurotransmissão 
serotoninérgica e/ou noradrenérgica aumentada. 
Efeitos adversos 
Os SNRI apresentam vantagens de segurança desejáveis sobre os 
antidepressivos tricíclicos e têm um perfil de efeitos adversos semelhante 
ao dos ISRS, incluindo náuseas, constipação, insônia, dores de cabeça e 
disfunção sexual. A formulação de liberação imediata de venlafaxina pode 
induzir hipertensão diastólica. Esse efeito da venlafaxina pode não estar 
associado simplesmente à inibição da NET, uma vez que a duloxetina não 
compartilha desse efeito colateral. 
Interações medicamentosas 
 Assim como os ISRS, os SNRI interagem com os IMAO da mesma 
forma. Sugere-se um intervalo de 14 dias entre o término da terapia com 
IMAO e o início do tratamento com venlafaxina. Um intervalo de apenas 
sete dias após a interrupção da venlafaxina é considerado seguro antes de 
iniciar um IMAO. 
 A duloxetina tem um intervalo semelhante ao início após a terapia com 
IMAO, mas requer apenas um período de espera de cinco dias para iniciar 
o tratamento com IMAO. A não observância desses períodos de espera 
exigidos pode resultar na síndrome da serotonina, conforme observado 
para os ISRS. 
Bupropiona 
 A bupropiona é indicada para o tratamento da depressão, prevenção da 
sazonalidade do transtorno depressivo e como um tratamento para quem 
deseja parar de fumar. A bupropiona pode induzir distúrbios do sono e, em 
alguns pacientes, manter o estado de vigília. Por isso, essa substância tem 
efeitos no eletroencefalograma do sono, que são opostos àquelesda maioria 
dos medicamentos antidepressivos, podendo levar o paciente a apresentar 
insônia no início do tratamento. 
 
Mecanismo de ação 
 A bupropiona é discutida separadamente porque parece agir por meio de 
vários mecanismos. Aumenta a neurotransmissão noradrenérgica e 
dopaminérgica por meio da inibição de suas recaptações; além disso, seu 
mecanismo de ação pode envolver a liberação pré-sináptica de 
noradrenalina e dopamina. 
Efeitos adversos 
 Em doses maiores do que as recomendadas para depressão, o risco de 
convulsões aumenta significativamente. O uso de formulações de 
liberação prolongada, muitas vezes, reduz a concentração máxima 
observada após a dosagem e minimiza a chance de atingir níveis de 
drogas associados a um risco aumentado de convulsões. 
Interações medicamentosas 
 A principal via de metabolismo da bupropiona é através do CYP2B6. 
Embora não pareça haver nenhuma evidência de metabolismo pelo 
CYP2D6, esse medicamento é frequentemente administrado com ISRS. 
O potencial para interações com drogas metabolizadas por CYP2D6 deve 
ser mantido em mente até que a segurança da associação entre esses 
fármacos esteja firmemente estabelecida. 
Antidepressivos tricíclicos 
 Devido ao seu potencial de causar efeitos adversos graves, os 
antidepressivos tricíclicos (TCA) geralmente não são usados como 
medicamentos de primeira linha para o tratamento da depressão, porém 
ainda são indicados no tratamento da depressão maior. Os TCA são a 
primeira geração de antipsicóticos sinérgicos utilizados para o tratamento 
da depressão psicótica. 
 Os TCA de amina terciária (por exemplo, doxepina, amitriptilina) foram 
usados por muitos anos, em doses relativamente baixas, no tratamento de 
insônia. Além disso, devido ao papel da noradrenalina e da serotonina na 
transmissão da dor, esses medicamentos são comumente usados para 
tratar uma variedade de condições de dor. 
Mecanismo de ação 
 O desenvolvimento dos ISRS e SNRI deriva da pronunciada ação dos 
TCA no antagonismo dos transportadores de serotonina e norepinefrina. 
Além de agir inibindo a NET seletivamente (desipramina, nortriptilina, 
protriptilina, amoxapina) ou SERT e NET (imipramina, amitriptilina), 
essas drogas também bloqueiam outros receptores (H1 , 5-HT2 , α1 , e 
muscarínico). 
Efeitos adversos 
 Os TCA são antagonistas potentes dos receptores H1 de histamina. O 
antagonismo do receptor H1 contribui para os efeitos sedativos dos TCA. 
O antagonismo muscarínico dos receptores de acetilcolina contribui para 
o sinal cognitivo, bem como para uma gama de efeitos adversos mediados 
pelo sistema nervoso parassimpático (visão turva, boca seca, taquicardia, 
constipação, dificuldade de urinar). 
 O antagonismo dos receptores adrenérgicos α1 contribui para a 
hipotensão ortostática e sedação. O ganho de peso é outro efeito colateral 
dessa classe de antidepressivos. Como outras drogas antidepressivas, os 
TCA também reduzem o limiar de convulsão. 
Interações medicamentosas 
 Drogas que inibem o CYP2D6, como os ISRS, podem aumentar a 
exposição plasmática de TCA. Outras drogas que podem agir de forma 
semelhante são os agentes antipsicóticos fenotiazínicos e outras 
substâncias com efeitos antimuscarínicos, anti-histamínicos e 
antagonistas α adrenérgicos. Os TCAs podem potencializar as ações das 
aminas simpaticomiméticas e não devem ser usados concomitantemente 
com os IMAO ou dentro de 14 dias após a interrupção do IMAO. 
Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) 
 Os IMAO têm eficácia equivalente à dos TCA, mas raramente são 
usados no tratamento da depressão por causa de sua toxicidade e das 
principais interações medicamentosas e alimentares. Os IMAO aprovados 
para o tratamento da depressão incluem tranilcipromina, fenelzina e 
isocarboxazida. 
 A selegilina está disponível como um adesivo transdérmico e é aprovada 
para uso no tratamento da depressão. A administração transdérmica pode 
reduzir o risco de reações hipertensivas associadas à dieta. 
Mecanismo de ação 
 Os IMAO são inibidores seletivos e irreversíveis da MAO-A e MAO-B, 
que estão localizadas na mitocôndria e metabolizam as monoaminas, 
incluindo serotonina e noradrenalina. A selegilina inibe MAO-B em doses 
mais baixas, com efeitos na MAO-A em doses mais elevadas. 
Efeitos adversos 
 As catecolaminas liberadas estimulam os receptores pós-sinápticos na 
periferia, aumentando a pressão arterial a níveis perigosos. Esses episódios 
podem ser revertidos por medicamentos anti-hipertensivos. Os inibidores 
da MAO-A são eficazes no tratamento da depressão. No entanto, os 
inibidores da MAO-B, como a selegilina, são eficazes no tratamento da 
depressão apenas quando administrados em doses que bloqueiam tanto 
MAO-A como MAO-B. 
 Assim, esses dados enfatizam a importância de aumentar a 
disponibilidade sináptica de serotonina e noradrenalina como eventos 
mediadores importantes para muitos medicamentos antidepressivos. 
Outro problema sério com a administração crônica de IMAO, que envolve 
risco de morte, é a hepatotoxicidade. 
 A crise hipertensiva decorrente de alimentos ou interações 
medicamentosas é uma das toxicidades potencialmente fatais associadas 
ao uso dos IMAO. Alimentos que contêm tiramina são um fator 
contribuinte. MAO-A dentro da parede intestinal e MAO-A e MAO-B no 
fígado normalmente degradam a tiramina da dieta. No entanto, quando 
a MAO-A é inibida, a ingestão de certos queijos, vinhos tintos, chucrute, 
favas e uma variedade de outros alimentos contendo tiramina leva ao 
acúmulo de tiramina em terminações nervosas adrenérgicas e vesículas 
de neurotransmissores e induz norepinefrina e liberação de epinefrina. 
Interações medicamentosas 
 Muitas interações medicamentosas levam a contraindicações para o uso 
simultâneo com IMAO. Depressores do SNC, incluindo meperidina e 
outros narcóticos, álcool e os agentes anestésicos não devem ser usados com 
os IMAO. Meperidina e outros agonistas opioides em combinação com 
IMAO também induzem a síndrome da serotonina. 
 Os ISRS e SNRI são contraindicados em associação com os IMAO para 
evitar a síndrome da serotonina. Em geral, outros antidepressivos, como 
TCA e a bupropiona, também devem ser evitados em pacientes que tomam 
IMAO. 
 
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS 
 Uma variedade de agentes e classes de drogas fornece efeitos ansiolíticos. 
Os tratamentos primários para transtornos relacionados à ansiedade 
incluem ISRS, SNRI, benzodiazepínicos, azipirona, buspirona e 
antagonistas beta-adrenérgicos. Historicamente, os TCA, particularmente 
clomipramina e IMAO, têm sido usados para o tratamento de alguns 
transtornos relacionados à ansiedade, mas seu uso foi substituído pelo de 
drogas com menor toxicidade. 
 Os ISRS e a venlafaxina são bem tolerados; além de sua atividade 
antidepressiva, eles também apresentam atividade ansiolítica no 
tratamento crônico da ansiedade. Os benzodiazepínicos são ansiolíticos 
eficazes no tratamento agudo e crônico da ansiedade. Há preocupação em 
relação ao seu uso devido a seu potencial de dependência e abuso, bem como 
aos efeitos negativos na cognição e na memória. 
 A buspirona é eficaz após o tratamento crônico com os ISRS. Ela atua 
por meio do sistema serotoninérgico, no qual é um agonista parcial dos 
receptores 5-HT1A. A buspirona também tem efeitos antagônicos nos 
receptores D2 da dopamina, mas a relação entre esse efeito e suas ações 
clínicas é incerta. 
 Os antagonistas β adrenérgicos, particularmente aqueles com maior 
lipofilicidade (por exemplo, propranolol e nadolol), são ocasionalmente 
usados para ansiedade de desempenho, como medo de falar em público; seu 
uso é limitado devido a efeitos colaterais significativos, como hipotensão. 
O anti-histamínico hidroxizina e vários agentes sedativos-hipnóticos têm 
sido usados como ansiolíticos, mas geralmente não são recomendados por 
causa de seus perfisde efeitos colaterais. 
 A hidroxizina, que produz sedação de curto prazo, tem sido usada em 
pacientes que não podem utilizar outros tipos de ansiolíticos (por exemplo, 
aqueles com histórico de uso de drogas ou abuso de álcool, casos em que os 
benzodiazepínicos devem ser evitados). 
Aspectos clínicos das drogas ansiolíticas 
 A escolha do tratamento farmacológico para a ansiedade é ditada pelos 
distúrbios específicos de ansiedade e pela necessidade clínica de efeitos 
ansiolíticos agudos. Entre os ansiolíticos comumente usados, apenas os 
benzodiazepínicos e antagonistas β adrenérgicos são agudamente 
eficazes; o uso de antagonistas β adrenérgicos é geralmente limitado ao 
tratamento da ansiedade situacional. O tratamento crônico com ISRS, 
SNRI e buspirona é necessário para produzir e manter os efeitos 
ansiolíticos. 
 Os ISRS e o SNRI venlafaxina são tratamentos de primeira linha para 
a maioria dos tipos de transtornos de ansiedade; a fluvoxamina é aprovada 
apenas para o transtorno obsessivo-compulsivo. Outras drogas com ação 
na neurotransmissão serotonérgica, incluindo trazodona, nefazodona e 
mirtazapina, também são utilizadas no tratamento de transtornos de 
ansiedade. 
Buspirona 
 Como os ISRS, a buspirona requer tratamento crônico para eficácia 
terapêutica. Além disso, esse fármaco carece de muitos dos outros efeitos 
farmacológicos dos benzodiazepínicos: não é um anticonvulsivante, 
relaxante muscular ou sedativo e não prejudica desempenho psicomotor 
nem causa dependência. 
Benzodiazepínicos 
 Quando um efeito ansiolítico imediato é desejado, os benzodiazepínicos 
são tipicamente indicados na primeira linha do tratamento. 
Benzodiazepínicos como alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, 
clorazepato, diazepam, lorazepam e oxazepam são eficazes no tratamento 
do transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico e 
ansiedade situacional.