Fisiologia da Dor e Analgésicos

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Ópio: extrato do suco da Papoula (Papaver somniferum). 
Opiáceo: Produtos derivados do ópio e incluem produtos naturais como 
a Morfina ou derivados semi-sintéticos. Nem todo opiáceo tem atividade 
analgésica; 
Opioides: Todas as substâncias que possuem ação semelhante as ações 
da morfina, independentemente da estrutura. Seja de origem natural, 
sintética ou semi-sintética, todas apresentam analgesia. 
 
A IASP define como ―A dor é definida como experiência sensorial e 
emocional de caráter desagradável relacionada a um dano tecidual real 
ou potencial, ...‖ 
 
Nunca desmereça a dor do seu paciente! 
 
Portanto dor é uma resposta subjetiva gerada após a entrada de 
estímulos aferentes provenientes dos nociceptores aos centros 
encefálicos. A nocicepção é a estimulação dos nociceptores por estimulo 
nocivo, relacionada com os estímulos elétricos. 
O alívio da dor depende do seu tipo específico: nociceptiva ou 
neuropática. Por exemplo, na dor artrítica leve ou moderada (dor 
nociceptiva), os analgésicos não opioides, como os anti- -inflamatórios 
não esteroides (AINEs), em geral são eficazes. A dor neuropática pode 
ser tratada com opioides (algumas situações exigem dosagens altas), 
mas respondem melhor a anticonvulsivantes, antidepressivos tricíclicos 
ou inibidores da captação de serotonina e norepinefrina. Contudo, para a 
dor grave ou crônica maligna ou não maligna, os opioides são 
considerados parte do plano de tratamento em pacientes selecionados. 
 
Dois conceitos importantes: 
- Hiperalgesia: facilitar a informação dolorosa, tornar a dor mais 
intensa. Por exemplo, as prostaglandinas. 
- Alodinia: estímulo que não causa dor, mas passa a causar dor, por 
alteração nos mecanismo de transdução e transmissão. 
 
Fisiologia da dor 
Diferentes estímulos (físicos e químicos) podem iniciar ou aumentar a 
taxa de disparo de potencial de ação nos neurônios aferentes primários 
nociceptivos (isto é, induzir dor). Temos a ação de H+, ATP, 
prostaglandina, 5-HT, bradicinina, fator de crescimento neuronal, entre 
outros. 
Em geral, o estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob 
múltiplos controles, através de transmissores sensoriais no sistema 
nervoso central (SNC) até o córtex. 
Os neurônios sensoriais primários são denominados nociceptores pelo 
fato de responderem a estímulos nocivos. Esse neurônio faz transdução 
do estímulo os neurônios sensoriais aferentes primários, que conduzem 
os potenciais de ação resultantes do estímulo passam para o SNC. Os 
neurônios primários fazem sinapse no corno dorsal da medula espinal 
com neurônios de projeção secundários. 
 
 
 
 
 
 
 
Diversas substancias estarão modulando como a sinapse acontecerá. Os 
neurônios secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e 
ao tálamo que, a seguir, transmitem sinais ao córtex somato-sensitivo, 
hipotálamo e sistema límbico. 
Então, temos a via ascendente de dor e a via descendente de dor. Como a 
dor é um estado de alerta, nós possuímos um sistema auto analgésico, 
para frear essa dor, que quando ativado, ativa vias descendentes 
inibitórias que inibirão a transmissão do primeiro para o segundo 
neurônio. 
Na substância cinzenta periaquedutal, próximo ao quarto ventrículo, 
ocorre ativação das vias descendentes e inibição, no corno dorsal da 
medula, da sinapse do primeiro e segundo neurônio, através de 
mediadores. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Neurônios aferentes nociceptivos 
 
Sob condições normais, a dor associa-se à atividade de impulsos em 
fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro (C e Aδ) dos nervos 
periféricos. Estes nervos possuem terminações sensitivas nos tecidos 
periféricos e são ativados por estímulos de vários tipos (mecânicos, 
térmicos, químicos). 
A maioria dos neurônios de fibras não mielinizadas (C) é associada às 
terminações nociceptivas polimodais e transmitem dor profunda, difusa 
e em queimação, enquanto as fibras mielinizadas (Aδ) transitem dor 
aguda e bem localizada (mecanoceptores). As fibras C e Aδ transmitem 
a informação nociceptiva proveniente do músculo e das vísceras, assim 
como a proveniente da pele. 
 
Teoria do portão 
 
A maioria das fibras aferentes nociceptivas termina na região superficial 
do corno posterior, com as fibras C e algumas fibras Aδ inervando os 
Fármacos analgésicos @waleska112 Med IX - UFOB 
corpos celulares nas lâminas I e II (também conhecidas como substância 
gelatinosa), enquanto outras fibras A penetram mais profundamente no 
corno posterior (lâmina V). A substância gelatinosa é rica em peptídeos 
opioides endógenos e em receptores opioides, e pode ser um local 
importante para a ação de fármacos semelhantes à morfina. 
A substância gelatinosa apresenta interneurônio inibitório da sinapse do 
primeiro e segundo neurônio, sendo ativados por fibras mecânicas 
(recepção de tato). 
Por isso, quando batemos o cotovelo e logo em seguida esfregamos com 
a mão, estamos aderindo a estratégia de ativar apenas um dos estímulos 
periféricos: ou de dor (fibras C e Aδ) ou tátil (mecanoreceptores Aβ), 
que vai atuar na inibição da sinapse do primeiro e segundo neurônio. 
 
Ativação dos nociceptores 
 
Canais principais dos receptores: os canais controlados por ligantes 
incluem os canais iônicos sensíveis a ácido (ASICs), os canais sensíveis 
ao ATP (receptores P2X) e o canal sensível à capsaicina (TRPV1), que 
também é sensível a prótons e à temperatura. Existem vários receptores 
facilitadores e inibitórios acoplados à proteína G (GPCRs), os quais 
regulam a função dos canais através de vários sistemas de segundos 
mensageiros. Fatores de crescimento, como o fator de crescimento 
neural (NGF), atuam através de receptores ligados a quinases (TrkA) 
para controlar a função dos canais iônicos e a expressão de genes. O 
receptor B2 , receptor tipo 2 da bradicinina ativa PKC, que regula 
positivamente TRPV1 e o receptor prostanoide, para prostaglandinas, 
ativa PKA, que aumenta ação de canais Na controlados por voltagem. 
 
Alguns estímulos vão barrar essa despolarização. Os GPCRs inibitórios 
agem com estímulos de opiáceos, norepinefrina e canabioides, 
aumentando a ação de canais de K, que por sua vez diminuem a 
capacidade de despolarização pela saída de potássio. 
 
Dor neuropática 
 
A lesão nervosa também promove a reorganização dos padrões de 
conexão sináptica no corno dorsal da medula espinal. A lesão nervosa 
resulta em uma combinação de sinais negativos e de sinais positivos que 
altera a fisiologia do sistema nociceptivo. A perda do suporte 
neurotrófico altera a expressão gênica na fibra nervosa lesada, 
enquanto a liberação de citocinas inflamatórias altera a expressão 
gênica nas fibras nervosas tanto lesadas quanto não-lesadas adjacentes. 
Essas alterações na expressão gênica podem levar a uma alteração na 
sensibilidade e atividade das fibras nociceptivas e, portanto, na 
percepção contínua da lesão, que é característica da dor neuropática. 
 
Ou seja, não necessariamente a dor deriva de um estímulo periférico, 
mas também causada por uma lesão nervosa, seja no neurônio 
periférico, ou na medula e trato ascendente, culminando na dor 
neuropática. 
 
Transmissão no corno dorsal da medula espinal 
 
Os canais de cálcio regulados por voltagem tipo-N desempenham um 
papel significativo no controle da liberação de transmissores das 
vesículas sinápticas. A transmissão sináptica no corno dorsal, entre os 
aferentes primários das fibras C e os neurônios de projeção 
secundários, possui componentes rápidos e lentos. O glutamato medeia 
a transmissão excitatória rápida entre os neurônios sensoriais 
primários e secundários. O glutamato age nos receptores ionotrópicos 
AMPA-R e NMDA-R e metabotrópico mGluR. Os neuropeptídios, como as 
taquicininas — a substância P e o peptídio relacionado com o gene da 
calcitonina (CGRP) — e outros neuromoduladores sinápticos, incluindo 
a neurotrofina, o fator neurotrófico derivadodo cérebro (BDNF), são co-
liberados com o glutamato e produzem efeitos sinápticos mais lentos 
através de sua ação sobre os receptores metabotrópicos acoplados à 
proteína G e receptores de tirosinocinases. 
 
A estimulação dos receptores de glutamato ionotrópicos leva a uma 
despolarização pós-sináptica rápida, enquanto a ativação de outros 
receptores moduladores medeia uma despolarização mais lenta. A 
despolarização póssináptica, quando suficiente, leva à produção de 
potencial de ação (geração de sinal) no neurônio transmissor 
secundário. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Conhecendo o mecanismo da dor, fica mais fácil compreender como os 
opioides podem agir impedindo a sinapse do primeiro e segundo neurônio 
no corno da medula ou ainda com a ativação das vias descendentes 
inibitórias no SNC. 
 
Mecanismo de ação 
 
Os receptores opioides são divididos em 3 família designadas 
comumente µ (mi), κ (capa) e δ (delta). Cada família de receptores 
apresenta uma especificidade diferente para os fármacos com. Os três 
receptores opioides são membros da família de receptores acoplados à 
proteína G e inibem a adenililciclase. Quando estimulados, ativam a 
proteína G inibitória, que reduz a formaçao de AMPc, repercutindo na 
diminuição da atividade de PKA com redução do influxo pré-sináptico de 
Ca2+ na pré sinapse levando a diminuição da liberação do transmissor 
(glutamato, substância P e CGRP) e aumento do efluxo pós-sináptico de 
K+ (hiperpolarização) na pós sinapse, impedindo, assim, o disparo do 
segundo neurônio. 
Portanto, os efeitos do opioide na célula são: diminuição da 
despolarização (porque causa hiperpolarização na pós-sinapse) e menor 
liberação de neurotransmissores (pré-sinapse). 
 
Receptores opioides 
 
Na tabela seguir, vemos os efeitos analgésico dos opioides e seus efeitos 
adversos caraterísticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Opioides endógenos 
 
O sistema opioide endógeno libera substâncias opioideas peptídicas que 
o próprio organismo produz: as endorfinas, as encefalinas e as 
dinorfinas. Elas inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários 
locais do SNC em resposta a estímulos nocivos. Compartilham a 
seqüência N-terminal Tyr-Gly-Gly– Phe-Met/Leu. 
Endorfinas atuam principalmente no receptor mi e delta, encefalinas no 
receptor delta e dinorfinas no reptor kapa. 
 
Classificação dos analgésicos opioides 
 
1-Opiáceos naturais: substâncias oriundas do ópio extraído da papoula 
ex: morfina, codeína 
 
2-Opioides semi-sintéticos: produzidos por modificação química da 
morfina 
ex: nalorfina, hidromorfona, oxicodona, levorfanol 
 
3-Analgésicos Opioides não-relacionados a morfina: 
ex: Fentanil, Meperidina, Sulfentanil, Metadona, Tramadol 
Ação em receptores opioides 
 
Morfina 
Agonistas puros 
Codeína 
Oxicodona 
Etilmorfina 
Meperidina 
Metadona 
Etorfina 
Levorfanol 
Petidina 
Hidromorfona 
Fentanil 
Sulfentanil 
Nalbufina 
Agonistas κ e 
antagonistas µ 
Butorfanol 
Pentazocina (antagonista fraco) 
Buprenorfina (agonista fraco µ) 
Naxolona Antagonistas 
puros Natrexona 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A morfina é o principal fármaco analgésico presente no ópio bruto, sendo 
o protótipo do agonista μ potente. A codeína também está presente no 
ópio bruto, em menores concentrações, e é menos potente, o que a torna 
protótipo dos agonistas opioides fracos. Os opioides atualmente 
disponíveis têm várias diferenças na afinidade pelo receptor, no perfil 
farmacocinético, nas vias de administração disponíveis e nos efeitos 
adversos. Comparar os opioides disponíveis com a morfina é útil na 
identificação de diferenças para orientar a seleção de um regime seguro 
e efetivo de controle da dor. 
 
Indicações e uso clínico dos opioides 
 
-Tratamento da dor crônica moderada e intensa 
-Edema pulmonar associado a dispnéia 
-Anestesia cirúrgica 
-MPA 
-Analgesia no período intra-operatório 
-Antitussígeno (codeína) 
-Antidiarreico (loperamida) 
 
 
 
 
 
 
Intervenções farmacológicas para dor: 
Não opioides 
Paracetamol: 500-750mg vo q 6/8h; dose máxima até 3g/d (máx 2 g/d 
para hepatopatas) 
Dipirona 1g 6/6hs 
Cetoptofeno, piroxican, tenoxican, e outros AINES. 
 
Analgésicos opioides fracos (dor score 5 a 7) 
Codeína: 
•30-60mg a cada 4-6 horas 
•Metabolização hepática 
Tramadol: 
•1/10 da potência da morfina •Dose 50 a 100mg a cada 4-6 horas; dose 
máxima 400 mg/dia 
•Efeitos adversos menores com da velocidade de infusão lenta (30 
minutos a 1 hora). 
 
Analgésicos opioides fortes (EVN 8 a 10) 
Morfina oral e parenteral (Conversão 3:1) 
•Duração de ação de 4 horas (cuidado na I.renal e hepática) 
•Opção para dor aguda: 2 mg EV a cada 15 minutos até alívio da dor. 
Monitorar sedação 
Metadona 
(até 20 x mais potente que morfina, boa opção para dor neuropática. 
Meia vida longa, eleito em casos de dependência a opioides). 
 
O uso crônico de opioides leva a perda da eficácia do próprio 
tratamento (taquifilaxia)! 
 
 A retirada abrupta de opioides leva a abstinência, então faz a 
substituição por metadona e reduz gradualmente a posologia da 
metadona. 
 
Efeitos indesejáveis e adversos 
 
- Euforia 
- Depressão respiratória 
- Constipação 
- Liberação de histamina 
- Diminui ou inibe a formação de saliva. 
- Alguns opióides são pro-convulsivantes 
-Sedação 
-Miose 
-Diminuição da P.A. 
-Sonolência 
-Dependência 
 
Codeína 
- O efeito antitussígeno pode ser dissociado da dose 
analgésica. 
- Pró-fármaco 
- Promove liberação de histamina 
- Menos potente que a Morfina. 
- Baixa capacidade de indução enzimática 
Morfina 
- Excelente capacidade de remissão de estados de dor 
intensa. 
-Pode ser administrada pelas vias oral 
ou parenteral 
-Meia-vida de 1-2 horas. 
- Alguns indivíduos possuem baixacapacidade de 
metabolização 
-Promove liberação de histamina 
- Na MPA induz vômito, no trans-operatório isto não é 
relatado. 
- Ativação não seletiva dos receptores. 
Meperidina 
-Menos potente que a Morfina 
-Possui Menor latência 
-Duração da Analgesia é = 2 horas 
-Possui semelhança estrutural com a 
Atropina (Bloqueia receptores Muscarínicos). 
- É rapidamente eliminada 
- Promove Depressão Respiratória 
- Utilização restrita a MPA 
Fentanil 
- 100x Mais potente que a Morfina 
- Utilização intra-operatória 
-Duração da Analgesia é = 30 min 
-Intensa Depressão Respiratória 
- Pode ser utilizado por via intratecal 
-Promove sedação e bradicardia 
Oxicodona 
- Alta biodisponibilidade pela via oral 
- Baixa incidência de efeitos colaterais 
- Dobro da potência da morfina 
- Metabólitos com atividade mínima 
- No Brasil só existe a de ação prolongada 
- Apresentação de 10,10 e 40 mg 
- Intervalo a cada 12 hrs 
Tramadol 
- Baixa afinidade pelos receptores μ 
-Bloqueia a recaptação de 
Noradrenalina 
- Duração da Analgesia de até 7 hs 
- Cerca de 30% da dose é eliminada inalterada 
-Pode Promover sedação e bradicardia 
 
Tolerância e dependência 
 
A tolerância está relacionada ao aumento da adenilato ciclase pela célula 
em pacientes com uso crônico. Já a tolerância está relacionada com o 
sistema de recompensa com liberação de dopamina no núcleo 
accubmens . Efeitos pró-convulsivantes e constipação intestinal 
apresentam menor tolerância e fármacos de analgesia, sedação etc., 
têm tolerância maior. 
 
Gestação 
 
 
 
Os analgésicos têm participação direcionada para diversas etapas na 
percepção da dor, desde o início de um estímulo de dor até a percepção 
central dessa dor. Os AINE modulam a despolarização da membrana 
inicial (transdução de sinais) em resposta a um estímulo periférico. Os 
bloqueadores dos canais de sódio diminuem a condução do potencial de 
ação nas fibras nociceptivas. Os opióides, os antidepressivos, os AINE, os 
anticonvulsivantes e os agonistas 2-adrenérgicos modulam a 
transmissão da sensação da dor na medula espinal, diminuindo o sinal 
transmitido das vias de dor periféricas paracentrais. Os opióides 
também modulam a percepção central de estímulos dolorosos. Os 
múltiplos locais de ação dos analgésicos permitem o uso de uma 
abordagem combinada de fármacos no manejo da dor. Por exemplo, a 
dor moderada é freqüentemente tratada com associações de opióides e 
AINE. Como esses fármacos apresentam diferentes mecanismos e locais 
de ação, a combinação dos fármacos é mais efetiva do que o uso isolado 
de apenas um fármaco.