Apoptose e Necrose

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Apoptose e Necrose
BCM
Para que ocorra a homeostase de um organismo
multicelular é necessário:
➔ proliferação
- divisão celular
- renovação de células e tecidos
➔ diferenciação
- diferentes células em diferentes
tecidos - diferentes partes do dna
sendo lidas
➔ morte celular
- para que ocorra a renovação
celular é necessário que tenha
morte celular
**doença é tudo aquilo que tira o corpo da
homeostase ("equilíbrio")
Morte Celular
as células podem morrer por:
➔ Apoptose
➔ Necrose
Lesão irreversível: o dano induzido excede a
capacidade de adaptação da célula, resultando
em alterações bioquímicas e celulares que
acabam na morte celular.
Tipo de morte desencadeada depende: tipo,
intensidade e duração do estímulo
Causas de Lesão Celular
1. Hipóxia (privação de oxigênio), que pode ser
causada por:
• Isquemia (perda de fornecimento de sangue;
ex: infarto do miocárdio);
• Oxigenação inadequada (ex: insuficiência
cardiorrespiratória);
• Perda de capacidade de transporte de
oxigênio do sangue (ex: anemia)
2. Agentes físicos, incluindo trauma, calor, frio,
radiação e choque elétrico
3. Agentes químicos, incluindo fármacos, toxinas,
poluentes do ambiente e “estímulos sociais”
(álcool e narcóticos)
4. Agentes infecciosos, incluindo vírus, bactéria,
fungos e parasitas
5. Reações imunológicas, incluindo doenças
autoimunes
6. Desequilíbrios nutricionais, incluindo a
deficiência protéico-calórica ou a falta de
vitaminas específicas
Mecanismos gerais de lesão celular:
Necrose: dano mitocondrial, entrada de cálcio,
dano a membrana…
Apoptose: proteína mal dobrada, dano ao DNA…
Quais são os dois fenômenos que caracterizam
a irreversibilidade de uma lesão?
I. lesão de membrana
II. lesão de organelas
a diminuição de ATP -> influxo de cálcio -> morte
por necrose
dano a proteínas e DNA -> síntese de proteínas
pró-apoptóticas -> morte por apoptose
A mitocôndria tem um papel central
na morte celular
Mecanismo Comum nas Mortes por Necrose:
1. diminuição de ATP -> bombas param de
funcionar -> retenção de cálcio sódio no
citoplasma -> degradação de lipídios e DNA e
inchar a célula (tumefação), respectivamente ->
rompimento celular -> extravasamento de
conteúdo celular
2. diminuição de ATP -> aumento da glicólise
anaeróbica -> aumento do ácido lático ->
acidose celular -> morte por necrose
3. diminuição de ATP -> destacamento de
ribossomos -> diminuição de síntese proteica ->
morte por necrose
Necrose
• É sempre um processo patológico/ causa uma
doença.
• Hipóxia (↓ oxigênio) e Isquemia (↓ fluxo
sanguíneo) e são as causas mais comuns.
Exposição a toxinas e agentes químicos,
infecções e traumas também podem resultar em
necrose.
Principais características:
➔ Danos nas membranas celulares/
rompimento - conteúdo da célula
extravasa - gerando reação inflamatória
➔ Aumento do cálcio citosólico
➔ Depleção/ diminuição de ATP
➔ Digestão enzimática dos conteúdos
intracelulares -> reação inflamatória
**obs. sempre lembrar que necrose está ligada a
rompimento de membrana e inflamação
Distrofia muscular de Duchenne - Exemplo:
• Mutação no gene da distrofina, situado no
cromossomo X
• Doença progressiva e incapacitante
• O sarcolema é instável devido à falta da
distrofina e das proteínas a ela associadas. Com
o uso normal do músculo, acredita-se que o
sarcolema (membrana plasmática) sofra
pequenas rupturas → aumento da entrada de
cálcio na fibra muscular → liberação de
proteases→ necrose → substituição por fibrose e
tecido adiposo
Apoptose
• Pode ocorrer tanto num processo patológico,
como fisiológico;
• Forma de morte celular programada envolvida
na remoção de células indesejadas,
geneticamente danificadas ou senescentes,
sendo fundamental para a manutenção da
homeostase dos tecidos;
• Trata-se de um processo conservado durante a
evolução e altamente controlado, cuja
desregulação interrompe o delicado balanço
entre proliferação celular e morte, levando ao
desenvolvimento de patologias;
Apoptose acontece na:
➔ morfogênese
➔ homeostasia tecidual
➔ involução de tecidos hormônio
dependentes
➔ seleção tímica negativa de linfócitos T
autorreativa
➔ morte induzida por danos de DNA
Causas da Apoptose:
Fisiológicas:
• Durante a embriogênese
• Involução de tecidos dependentes de
hormônio
• Homeostase
• Eliminação de linfócitos T auto-reativos
Patológicas:
• Danos ao DNA
• Erros no dobramento de proteínas
• Infecções virais e tumores (ativação de
linfócitos T citotóxicos)
Principais alterações morfológicas:
• Membrana permanece intacta;
• Condensação da cromatina e fragmentação
do DNA;
• Formação de corpos apoptóticos → fagocitose
→ não envolve inflamação
Caspases:
• Proteína pró-apoptótica
• São uma família de proteases - degradam
proteínas
• Possuem uma cisteína no sítio ativo (“c”) e
clivam os seus substratos após resíduos de
ácido aspártico (“aspase”)
Divididas em:
• Iniciadoras:
Via intrínseca: caspase 9
Via extrínseca: caspases 8 e 10
→ As caspases iniciadoras ativam as caspases
executoras
• Executoras:
caspase 3 (principalmente) e caspase 7
→ Degradam as lâminas nucleares e proteínas
do citoesqueleto
Vias de Indução de Apoptose:
• Cascata de eventos moleculares que são
dependentes de ATP;
• Duas vias: intrínseca (de dentro) e extrínseca
(de fora)
• Processo mediado principalmente pelas
caspases;
Família Bcl-2
• Família de proteínas reguladoras de apoptose;
• Regulam a permeabilidade da membrana
mitocondrial externa;
• São classificadas de acordo com a função e a
presença de um ou mais domínios de homologia
a proteína Bcl-2 (domínios BH).
• A Bcl-2 é uma proteína inibidora de apoptose -
anti-apoptótica
• Porém nessa família também existem proteínas
pró-apoptóticas - Bax e Bak
Pró-apoptóticas caspases, Bax e Bak
Anti-apoptótica Bcl-2
O balanço entre as moléculas pró e
antiapoptóticas regula a permeabilização da
membrana mitocondrial.
Via Intrínseca:
dano no DNA -> ativação da proteína P53 ->
maior síntese de proteínas pró-apoptóticas (Bax
e Bak) e inibição de proteínas anti-apoptóticas
-> proteínas se ligam a membrana mitocondrial
-> geração de poro/ abertura na membrana
mitocondrial -> conteúdo da mitocôndria no
plasma (citocromo C) -> ativação de caspases
iniciadoras (9) -> ativação de caspases
executoras (3) -> apoptose
Via Extrínseca:
linfócitos T ativam ligantes de morte -> ligante
de morte se liga ao seu receptor (Fas e TNF) - na
parte extracelular -> ativação da parte
intracelular do receptor -> ativação de caspases
iniciadoras (8 ou 10) -> ativação de caspases
executoras (3) -> apoptose
Caspase iniciadora da via intrínseca 9
Caspases iniciadoras da via extrínseca 8 e 10
Caspases executoras 3 e 7
Sinalização para a Fagositose:
➔ externalização da fosfatidilserina (do
meio intra para o extra)
RESUMÃO:
Necrose
• Disfunção da mitocôndria, havendo redução e
posterior abolição da produção de ATP
• Aumento de cálcio citosólico
• Rompimento de membrana
• Digestão do conteúdo intracelular
• Presença de reação inflamatória
Apoptose
• Tem duas vias: intrínseca (ou mitocondrial) e
extrínseca (ou dos receptores de morte)
• Na via mitocondrial: aumento de proteínas
pró-apoptóticas e inibição de proteínas
antiapoptóticas
• Ativação de caspases
• Não ocorre rompimento da membrana
• Corpos apoptóticos
• Não tem inflamação