Farmacos antiprotozoarios transcrissão

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Malária, chagas e Leishmaniose são doenças negligenciadas, tem alta incidência no país, não necessariamente o país inteiro, por conta da globalização viagens internacionais podem favorecer o trânsito dessa doença. Existem muitos problemas quanto o tratamento dessas parasitoses, como o pouco acesso imune aos parasitas porque normalmente eles são intracelulares, há poucas opções terapêuticas devido as doenças estejam presentes em países pobres e isso não atrai a indústria farmacêutica, os poucos fármacos que existem são obsoletos e apresentam eficácia duvidosa, além disso a resistência a muitos desses fármacos é crescentes principalmente em virtude do mau uso, muitos desses fármacos são usados para outras doenças, por exemplo existe fármacos anti-maláricos que podem ser usados para doenças reumáticas.
Na malária os critérios para o diagnóstico são clínicos, porém são muito clássicos, o diagnóstico pode ser feito com microscopia óptica comum, mas não é fácil porque os parasitos podem não se demonstrarem em hemácias de maneira tão clara. Alguns sintomas são mais sérios e por isso exigem um tratamento mais rápido, como no caso do contágio pelo falciparum que é considerado mais grave por favorecer convulsões podendo levar a um déficit mental permanente, levar a coagulação intravascular disseminada por meio de adesão de hemácias, incluindo insuficiência renal e hemoglobinúria.
Onde o fármaco deve agir??
Retomando o ciclo do plasmodium, o mosquito vetor inocula no hospedeiro esporozoítos que são as formas infectantes, o esporozoíto inoculado pode seguir vias diferentes dependendo de qual forma ele é. O principal ciclo seguido é o pré eritrocítico, no qual tem a formação de um esquizonte, onde é feito um aglomerado de células até o momento que a célula hepática se rompe liberando merozoítos na corrente sanguínea para infectar hemácias, nas hemácias eles vão completar o ciclo eritrocítico. Daí em diante é formado novos esquizontes (no ciclo eritrocítico) que liberam mais merozoítos que podem perpetuar o ciclo eritrocítico, eventualmente pode ocorrer a diferenciação de merozoítos em gametócitos feminino e masculino que uma vez contaminando mosquito pode ocorrer a fecundação sexuada no mosquito, para perpetuar a doença e infectar outras pessoas. Os plasmodium vivax e ovale possuem um ciclo alternativo, além de ter a opção de seguir o ciclo pré eritrocítico e eritrocítico eles possuem também o ciclo exoeritrocítico que é semelhante ao ciclo pré eritrocítico, com a ressalva de que pode ficar latente por alguns anos (esquizontes ficam dormentes).
Com base nesse ciclo existem quatro pontos para atuação de fármacos. No ponto A o objetivo é evitar a hemólise (que causa febre e calafrios), os fármacos nessa fase são para tratamento de fase aguda, eles tentam eliminar o plasmodium antes que os esquizontes amadurecem e se rompam, impedindo a hemólise. O ponto B de ação tem como objetivo interromper o ciclo exoeritrocítico, de modo a impedir ou eliminar hipnozoítos presente na espécie vivax ou ovale, por isso o tratamento é mandatório de fármacos que atuem nesse local. O ponto C é onde ocorre a liberação de merozoítos do fígado que vão infectar eritrócitos sadios, esse ponto de ação é chamado de alvo para quimioprofilotaxia, porque impede que os eritrócitos nunca sejam infectados. O último ponto é o D e tem como objetivo prevenir a transmissão para o mosquito, esses são fármacos gameticidas, não trata a doença em si, mas impede que outros mosquitos e outras pessoas por consequência sejam infectadas.
Os principais alvos farmacológicos no protozoário podem estar associado ao citosol, mitocôndria, vacúolo digestivo, membranas e aplocoplasto cada um coma função definida.
Alguns antimaláricos interferem no metabolismo do ácido fólico, as substáncias presentes nesse fármaco também são antibacterianas. Os protozoários tem síntese própria de folato, porém sem bomba de captação, portanto ao contrário de nós caso seja inibido a produção própria de folato, ele não encontra forma de adquirir folato não existe captação no meio em que ele se encontra, além disso os fármacos apresentam isoformas enzimáticas da rota de ativação da via do folato que são diferentes das vias humanas, o que faz com não gere efeitos indesejados nos pacientes. O folato é um composto muito importante para o ciclo celular e replicação celular, auxilia na formação de novas fitas de DNA. Exitem duas opções de fármacos como a sufadoxina tem porções de suas estruturas análogas ao PABA, ou seja, ela se insere na rota de síntese do folato imitando o PABA, competindo com ele pela enzima que converte o PABA em folato levando a redução de síntese do folato. Outra opção são os análogos do próprio folato que são estruturas como a pirimetamina que são anéis parecidos aos da porção terminal do folato, também competem pela enzima de dihidrofolato redutase, impedindo a ativação do folato a tetrahidrofolato.
Inibidores da síntese do folato (análogos do PABA), conhecidos genericamente como “sulfas” (tem ação antibacteriana), são fármacos com estruturas semelhantes a do PABA que vão competir com a enzima dihidrofolato pela síntese do folato. Fármacos como a Dapsona (também utilizada para tratamento de hanseníase) e a Sulfadoxina são muito utilizados para tratar malária, são antiprotozoários e antibacterianos, são esquizonticida eritrocítico (usado na fase aguda da malária), em geral esses fármacos tem poucos efeitos tóxicos porque eles vão atuar em uma etapa de produção do folato que os seres humanos não possuem, um problema genérico desses fármacos é que eles são hepatotoxicos. 
Passando para o outro ponto para a rota de síntese do folato, temos a conversão de dihidrofolato passando para tetrahidrofolato de forma ativa, basicamente a gente tem dois fármacos que podem ser usados como a Proguanil e a Pirimetamina, ambas tem um anel que lembra o anel pteridina, ou seja, é análogo ao do dihidrofolato, por isso elas competem pela enzima dihidrofolato relacionada a ativação para tetrahidrofolato e por consequência há inibição da ativação do folato, esses fámacos tem ação esquizonticida eritrocítica. Quanto aos problemas relacionados a esses fármacos percebe-se que eles podem causar anemia megaloblástica porque mesmo que o fármaco seja direcionado para o protozoário, ainda é possível que ele consiga atingir enzimas que são precursoras de células vermelhas, dificultando a maturação dessas células ou liberação de hemácias com formato anormal, outro problema é a própria teratogênese, porque se inibir a síntese do folato em gestantes por exemplo é comum alterações no feto, principalmente, no tubo neural e no sistema nervoso. O tempo de meia vida deles são diferentes, o proguanil é ativado em cicloguanila e tem a meia vida de 16 horas, já a pirimetamina tem a meia vida de 4 dias.
No tratamento da malária pode ser feita uma combinação de fármacos para ter uma inibição mais completa da via sintética do folato, porque é mais efetivo bloquear as duas etapas do que uma só pois pode acontecer de um pouco de PABA estar sendo convertido, caso se iniba a segunda etapa a chance desse pouco de folato seja ativado, por isso é dito que esses fármacos tem mecanismo sinérgicos. Essa combinação também pode ser usada para combater toxoplasmose (infecção parasitária), um problema grande desse sinergismo entre fármacos é que a resistência é crescente e até por isso não tem sido mais tão frequente o uso desses fármacos para a malária, novos fármacos tem sido aderido ao tratamento por esses novos tem um índice de resistência menor.
Passando para a segunda classe temos os fármacos que vão alterar a produção de energia por ação mitocondrial nos protozoários, o único representante nessa fase é Atovaquona que tem uma estrutura muito semelhante a Ubiquinona (importante para carrear elétron), no ciclo da cadeia transportadora de elétrons a ubiquinona recebe os elétrons para dar continuidade ao ciclo, nesse caso a atovaquona recebe os elétrons não permite a progressão do ciclo, levando a inibição da cadeia transportadorade elétrons, o que causa redução da proliferação ou até morte dos protozoários, ele atua só na cadeia transportadora de protozoários, porque a de humanos tem diferenças estruturais, além de diferenças no transporte de elétrons na mitocôndria. Com relação ao uso da atovaquona pode ser considerada boa para a quimioprofilaxia ou casos resistentes, é um fármaco relativamente novo, além da atovaquona tem-se também a tafenoquina que é uma quinolona capaz de inibir a cadeia transportadora de elétrons. Ambos os fármacos causam poucos efeitos indesejáveis (costumam estar associados ao TGI como naúsea e queimação), pode ser um sinergista supra-aditivo com o proguanil, esse sinergismo pode ser usado para toxoplasmose e como antifúgico em Pneumocystis.
Classe de fármacos que representam a maior parte do arsenal terapêutico, são divido em algumas subclasses de fármacos e todos com o objetivo de inibir a heme-polimerase que é uma enzima específica do protozoário que nós não temos, porque como o plasmodium invade as hemácias ele acaba usando as hemoglobinas como fonte energética, ele tem enzimas que vão degradar a hemoglobina em aminoácidos para uso próprio do protozoário, sendo que o grupo heme que contém o ferro não é utilizado pelo plasmodium, o grupo heme por ter ferro é importante porque o acúmulo de heme é extremamente citotóxico já que o grupo heme pode formar radical superóxido e levar a um estresse oxidativo do plasmodium (tudo está acontecendo dentro dele), por isso o plasmodium tem naturalmente uma rota para a heme-polimerase, ele pega vários grupos heme isolados e polimeriza em hemozoína que é um aglomerado de grupos heme que não tem efeito tóxico por não ter ação oxidativa. Nesse sentido, os fármacos que inibem a heme-polimerase tem a função de impedir essa polimerização, com isso o grupo heme se acumula proporcionando efeito tóxico levando ao rompimento da parede do protozoário e morte, nesse caso o mecanismo de ação do fármaco não gera efeito negativos ao paciente, os mais utilizados para tratamento de malária são esses que inibem a heme-polimerase. Quanto a divisão dessa classe de fármacos temos a quinolonas e os arilamino-álcoois (ex:lumefantrina), esses grupos se diferem quimicamente porque as quinolonas possuem dois anéis e o arilamino possui um grupo aril, amina e álcool, mas essa diferença na prática não importa muito.
Dentre as quinolonas clássicas existem diferenças que são importantes, como a cloroquina e a quinina que possuem um grupo subtituinte amina ligante no carbono 4, outros fármacos como a primaquina e a tafenoquina que possuem um grupo substituinte amina ligado no carbono 8, a importância disso é que os fármacos que tem grupo substituinte de amina ligado no grupo 8 tem mais efeito do que os que tem no carbono 4, mas todo tem o mesmo efeito de inibição da heme-polimerase.
Os principais quinolonicos 
· Quinina: foi o primeiro fármaco antimalárico usado (desde1960), ela tem uma ação esquizonticida no ciclo eritrocítico, ainda é utilizada porque vem se observando um número crescente de resistência ao plasmodium falciparum ao tratamento com cloroquina. Além do efeito antimalárico ela tem efeito antitérmico e anti-inflamatório, além do efeito anti-arrítmico e bloqueio neuromuscular (para tratar cãibras- está em estudo). Quanto aos problemas da quinina percebe-se que possuem resistência crescentes, os comprimidos tem gosto amargo, possui um tríade tóxica em geral associada a alta dose do fármaco (o cinchonismo causa náusea/vômito, tontura, zumbido, cefaléia e visão turva,os outros pontos da tríade são depressão cardíaca-hipotensão e aumenta produção de insulina-hipoglicemia), além de causar alteração no SNC podendo levar a delírio e coma. 
· Cloraquina: é mais usado também atua como esquizonticida no ciclo eritrocítico, porém possui menos efeito negativo e é mais fácil de ter adesão ao tratamento. Pode ser usada também para tratar amebíase hepática invasiva, possui efeitos anti-inflamatórios (artrite e lúpus), é menos tóxica (exacerbada psoríase/acúmulo hepático), provoca maior acúmulo no parasito (aprisionamento iônico).
· Primaquina e similares: atua no esquizonte hepático no período (pré e exo-eritrocítrico), tem ação gameticida, acúmulo hepático e radicais livres, antifúngico em Pneumocystis, sem ação eritrocítica, a tafeloquina tem uma meia vida muito maior e favorece a adesão. Os problemas relacionados a primaquina são resistência devido ao uso indiscriminado, causa alterações no TGI, meteglobinemia (cianose- altera a estrutura da hemoglobina), a primaquina produz muitos radicais livres e isso é um problema porque pessoas que tem deficiência genética de G6P-desidrogenase há uma menor produção de NADPH reduzido e por consequência uma menor regeneração da glutationa que é antioxidante, logo pessoas que tem essa deficiência tem uma suscetibilidade maior a agentes oxidantes e com isso pessoas portadoras dessa doença ao ingerir alimentos que tem radicais oxidativos (como feijão em fava) tem maior suscetibilidade a hemólise.
· Mefloquina também é um esquizonticida eritrocítico, tem atividade muito maior que a clroroquina, por isso ela ainda não é usada de maneira indiscriminada (ela esta sendo preservada para casos resistentes), o tempo de meia vida dela é de 30 dias por isso é usada uma vez por semana. Os problemas podem levar a incidência de alterações psiquiátricas (10%) e já apresenta resistência no sudeste da Ásia.
· Lumefantrina também é um esquizonticida eritrocítica, tem tempo de meia vida alto e costuma ser usada associada a artemisinas (que tem um tempo de meia vida baixo).
Classe de antimaláricos: inibição de ATPase dependente de cálcio 
· Artemisinas: impede a ação da ATPase dependente de cálcio que estão presentes na membrana (isso altera a homeostase intracelular dos protozoários), é um esquizonticida eritrocítico e gameticida, eficiente em P falciparum resistente, cura rápida e toxidade baixa. Como a artemisina é um protótico, hoje em dia são utilizados as fórmulas Arteméter e Artesunato (é extremamente mais polar do que o arteméter, o qual não tem boa absorção quando ingerido via oral). Quanto aos problemas temos o tempo de meia vida muito curto, não são usado em monoterapia, alterações no TGI, dores no corpo, gestantes não podem usar (causa teratogênese), pode causar danos na audição podendo ser reversível.
Olhar o ciclo onde os fármacos agem.
Chagas
O T. cruzi é o causador, se dissemina pelo sangue e tem tropismo para alguns tecidos como o muscular, principalmente do coração, o tratamento age tanto no sangue quanto nos tecidos. Os fármacos são chamados de nitro-heterocíclicos, justamente por ter ciclos composto por nitrogênio, entre eles há o benzonidazol e o nifurtimox, o efeito deles se dá por ter ação oxidante muito grande causando produção de radicais livres e oxidação do protozoário, ação em tripoamastigotas e amastigotas, cura parasitológica (aguda:80%/ crônica:50%). Quanto aos problemas estão associados a ação oxidante dos fármacos no organismo como neuropatia, agranulocitose, supressão, a toxicidade é tão grande que pessoas de com mais de 50 anos tem a opção de fazer o tratamento ou não e o tratamento é longo.
Leishmaniose
 Os fármacos atuam em todas as fases do ciclo, existem dois fármacos usado são denominados agentes antimoniais pentavalentes que é a substância química Sb ao ser ingerido dentro dos amastigotas eles são reduzidos a sua forma trivalente e isso aumenta o potencial oxidativo do estigônio, aumentando a chance de lesão oxidativa (40 a 95%) no patógeno, são suficientes para tratar as formas viscerais e tegumentares, costumam ser associados ao alopurinol (efeito sinérgico) o qual pode causar uma redução de síntese proteica no protozoário. Normalmente os fármacos usados são estibogliconato sódico ou antimoniato de meglumina. Quanto aos problemas relacionados a esses fármacos, não tem absorção oral boa, logo tem que ser administração parenteral e o uso prolongado diminui a adesão das pessoas ao tratamento, pode ainda causar anorexia, bradicardia,hipotensão, hepatotoxicidade (avaliar ALT/AST), pancreatite química, nefrotoxicidade, supressão medular e resistência (na índia). A segunda classe de fármacos usado são as miltefosina que é bem recente, tem função importante na fragmentação do DNA e indução a apoptose, ação antitumoral (citotóxico), uso parenteral ou oral (maior tempo de meia vida), trata L. visceral e tegumentar, tem efeitos indesejados mais brandos como náuseas e vômito, no caso de gestantes pode levar a teratogênia, é muito caro. Um grande diferencial é que pode ser usado em cães.