Barreira Hemato Placentária e Biotransformação

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FARMACOLOGIA – 30/01
Os fármacos não se distribuem igualmente, eles podem se acumular entre os tecidos. Existem duas barreiras que impedem ou facilitam a passagem selecionada para determinados locais. A primeira delas é a barreira hemato placentária, fármacos que passam por ela podem causar algum problema ao feto, por outro lado doenças fetais podem ser tratadas por fármacos que passam por essa barreira (ex.: sífilis congênita, aids). Pode acontecer teratogênese (má formação fetal). Outra barreira importante é a hemato encefálica, que seleciona, não deixa passar todos os fármacos para o SNC senão teríamos muitos problemas (ex.: antineoplásicos que são usados contra o câncer são muito tóxicos e se eles atravessassem a BHE poderia haver a destruição de neurônios, mas a maioria dos antineoplásicos não passa por isso é tão difícil tratar um câncer cerebral)
Antibióticos passam pela BHP e podem causar má formação fetal, asdrogas de abuso todas passam.
A FDA criou uma tabela que classifica os fármacos de acordo com o risco existente para o feto. Tudo começou a década de 60 com o fármaco desenvolvido na Alemanha, a talidomida que foi muito usado par tratar enjoo de gravidez, um ano depois foi descoberto que ele era capaz de causar um problema gravíssimo no bebê, a focomelia (encurtamento de braços e pernas, com aspecto de foca). A droga foi testada em rato e acharam que era segura por não ter passado nenhum problema ao rato, ele conseguia metabolizar rapidamente e a droga não chegava ao feto, diferente do ser humano que não consegue esse metabolismo rápido da talidomida. O único país que não deixou a talidomida entrar foram os EUA - eles já acreditavam que um fármaco só podia ser usado em grávida após ser testado em duas espécies diferentes- e não tiveram casos de focomelia. 
A cada 3000 substâncias que causam problemas em animais, uma só causa em ser humano (a talidomida é totalmente uma exceção à regra).
A partir de então a talidomida tornou-se um fármaco proibido na gravidez e hoje é usada para tratar hanseníase, mieloma múltiplo e alguns casos de HIV. É um medicamento difícil de ser encontrado, apenas em centros de distribuição do Estado pois apresenta um grande risco.
Visto isso, a FDA decidiu criar uma classificação dos fármacos de acordo com o risco existente para o feto. Os ricos são divididos em semanas:
· 0 a 3 semanas- TUDO OU NADA- ou a mãe era morta ou não acontece nada porque não tem divisão celular;
· 4 a 8 semanas- ORGANOGÊNESE- (mais importante) é quando a célula vai fazendo mitoses exaustivamente até formar os órgãos (o primeiro esboço do bebê). Nessa fase podem ocorrer as piores teratogêneses - má formação (ao pé da letra- formação de monstros humanos);
· A partir de 9 semanas- o medicamento pode afetar mas não ocorrem aberrações como na 4ª à 8ª semana. As mutações não são relacionadas à divisão de órgãos mas sim ao desenvolvimento e maturação (ex.: os rins podem ter sido formados mas não desenvolveram).
Categorias:
· A: pode usar tranquilamente, não tem problema a prescrição para grávidas, já foram feitos testes em animais e gestantes e não apresentou risco nenhum – não tem muitos fármacos conhecidos pois a FDA não quer se comprometer, visto que essa categoria não oferece risco;
· B: testes feitos em três espécies diferentes de animais, não apresenta riscos para humanos- acrescentar Paracetamol (sem risco para grávida). Nistatina- pomada vaginal para cândida, brometo de ipratrópio- para asma, dimenidrato e meclizina- para enjoo, amilorida- vasodilatador, fluoxetina- antidepressivo, metildopa- antipertensivo. Ou seja, na fase B tem-se os melhores fármacos para cada área (o melhor vasodilatador, o melhor antidepressivo, etc). Grávida pode ter câncer e o medicamento usado deve ser aquele que menos afeta a divisão celular. 
· C: carbamazepina é usado para convulsão, fármaco mais seguro, o risco é de 1% para causar distúrbio de tubo neural, ou seja, existe risco mas é muito menor que os outros antiepiléticos. Dipirona é categoria C pois no primeiro trimestre não tem estudo, mas depois desse período é o fármaco mais usado para enxaqueca.
· D: bem perigosa, não é usada. Não há justificativa para o uso desses medicamentos na Odontologia. Na Medicina há pois se a grávida convulsiona e a carbamazepina não está fazendo efeito, de repente ela tem que usar um fenobarbital e se deixar ela convulsionar ela vai morrer ou até mesmo causar má formação do feto de qualquer modo. É difícil mas pode ser necessário o uso.
Ibuprofeno: mesmo caso do AAS (usado em mulheres quem têm trombose, para evitar trombos na gestação), no primeiro e segundo trimestre são categoria C, só que no último trimestre passam a ser categoria D, pois corre o risco de eles fecharem o tubo arterioso, que só deve ser fechado após o nascimento, fazendo com que a criança nasça com problemas respiratórios graves e tenda a vir a óbito poucas horas depois. 
· X: captopril e enalapril são totalmente contra indicados, tem médicos que nem indicam para mulheres em idade fértil pois algumas engravidam, só descobrem depois e continuam tomando. Não há necessidade de uso dessa categoria, ex.: não precisa tratar uma acne com roacutan na gravidez. Nessa cat têm alguns medicamentos pro câncer, alguns hormônios anabolizantes, isotretinoína (roacutan). 
Fármacos de categoria D e X a gente foge a léguas de distância!
Não tem porque tratar uma acne com Roacutan na gravidez; é um absurdo não tomar vacina contra caxumba pra evitar ter esse vírus na gravidez. Então, se existe prevenção, é gratuito e distribuído no SUS, não tem muita justificativa, por isso fármacos de categoria D a gente passa longe. 	
Nessa categoria (D) entra alguns medicamentos pra o câncer como o Metotrexato, alguns hormônios, inclusive anabolizantes, o Roacutan que é pra acne, e pra se ter a noção da gravidade dos efeitos colaterais desse medicamento, é necessário assinar um termo de compromisso, informando estar ciente do que pode acontecer com uma possível gravidez, porque ele pode causar má formação fetal até 2 anos após suspensão do uso, e são má formações gravíssimas, se ele for usado entre a 4º e 8º semana de gestação, pode causar má formação grave em 100% dos fetos. E não tem só a questão da gravidez, esses fármacos são extremamente agressivos pra o fígado.
Ano passado quando a professora estava dando uma aula na enfermagem, uma aluna descobriu que sua filha tinha nascido surda porque ela tinha tomado um antibiótico altamente autotóxico que causa surdez, porém o médico não tinha avisado. Tem problemas que podem ser evitados, por isso nos preocupamos tanto com medicamentos. Por exemplo: Antes as mães não sabiam que o vírus da Zika poderia causar microcefalia nas crianças então elas não se preveniam, hoje elas já sabem e podem prevenir usando telas, repelentes.
 Ter uma doença que você não pode evitar é uma coisa, agora tomar um fármaco, que poderia não ter tomado é muito mais grave. Apenas 3% da população que nasce com má formação é por causa de medicamentos, mas esses 3% poderiam ser evitados. 
Pergunta: Professora, dentista prescreve tetraciclina?
Resposta: A tetraciclina tem uma indicação na odontologia pra periodontite precoce juvenil ou segunda escolha pra GUNA (gengivite ulcerativa necrosante aguda), mas não é utilizada a tetraciclina convencional, é a doxiciclina ou minociclina (ambas da categoria D pois tiram o cálcio dos dentes, causa amarelamento, enfraquecimento dentário e se usado durante a gestação pode causar má formação óssea). 
A barreira hematoencefálica, consiste numa camada continua de células endoteliais unidas por zonas de oclusão, é uma barreira lipossolúvel e absorve vários fármacos; É muito importante, pois impede que os fármacos tomados cheguem ao sistema nervoso central. As células endoteliais são justapostas, não possuem fenestrações ou poros, o que dificulta a passagem de substancias, são também envolvidas por células da glia. 
Comparação entre as células endoteliais do fígado e cerebral: 
No fígado: há grandes fenestrações que permitem que osfármacos passem livremente. SANGUE > INTERSTÍCIO > FÍGADO. 
No cérebro: Nas junções oclusivas duas células consecutivas fundem-se de tal modo a ficarem tão unidas que formam uma parede continua impedindo a entrada de vários compostos no cérebro. 
	
A barreira hematoencefálica torna o cérebro inacessível a muitas drogas de ação sistêmica, incluindo agente antineoplásicos e alguns antibióticos. Por isso é muito difícil tratar um câncer cerebral, porque os fármacos em geral não passam. Para ultrapassar essa barreira a droga tem que ser apolar, lipossolúvel e de pequeno tamanho. Anestésicos, analgésicos, tranqüilizantes, antidepressivos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, todos tem que ultrapassar, pois o efeito é cerebral. 
Ex: O Fenergan é um anti-histamínico que dá sono, pois ultrapassa a barreira hematoencefálica e age no sistema nervoso central causando sono. O Alegra (também um anti-histamínico) é mais hidrossolúvel, ele foi desenvolvido pra você usar numa alergia e não ter sono. Hoje em dia doenças alérgicas não são “incapacitantes”, pois os anti-histamínicos de segunda geração não ultrapassam a barreira hematoencefálica, sendo assim não causam sono. Quando se vai ao hospital com crise de alergia geralmente é administrado o Fenergan, pois é injetável, os de segunda geração não são. 
A barreira hematoencefálica geralmente é bem organizada. A membrana integra (sem doença ou processo inflamatório) protege o organismo de vários efeitos tóxicos de medicamentos. Mas, por exemplo, se você tiver uma meningite vai possibilitar a entrada de substâncias que geralmente não passariam. 
Ex: O Dramin é um antialérgico que tem atividades antieméticas (ajuda no enjôo), numa viajem longa muita gente usa pra dormir, então é um efeito colateral que acaba sendo usado como efeito terapêutico. 
Pergunta: Professora, o Miosan se encaixa nesse grupo?
Resposta: O Miosan é um relaxante muscular de ação central, ele é diferente do torsilax, buscopan, que agem no músculo (ação periférica). O Miosan tem ação central que age no receptor do GABA no sistema nervoso central e relaxa o músculo. 
	Já vimos 3 fases da farmacocinética, a liberação, a absorção, e a distribuição; Depois que esse fármaco foi distribuído pra atingir o local de ação e fazer efeito; depois de fazer efeito o fármaco tem que sair do organismo, e pra sair pela urina ele tem que sofrer biotransformação (que é um dos processos mais importantes), essa biotransformação é feita no fígado, por isso que pessoas com problemas hepáticos têm sérios problemas com tomada de medicamentos (a dose tem que ser adaptada). 
BIOTRANSFORMAÇÃO
Objetivo da biotransformação: tornar a droga mais polar, mais hidrossolúvel, pra poder ser facilmente excretada pelos rins. A eliminação de um fármaco compreende a biotransformação e a excreção, porque se ele não sofre biotransformação, ele não consegue ser excretado, ou seja, se não houvesse esse mecanismo de polarização as substancias ficariam retidas indefinidamente no organismo.
Pergunta: Professora, e a eliminação pela bile? Precisa se tornar hidrossolúvel?
Resposta: O fármaco sofreria metabolização no intestino, porém, 95% dos fármacos sofrem metabolização hepática, então é pouco provável. 
O diazepam é muito lipossolúvel, de modo que se acumula muito no tecido adiposo. O autor fez uma proporção dizendo que, se a pessoa não tivesse fígado, o diazepam ficaria 10 anos circulando pelo organismo sem ser eliminado. Toda vez que chegasse ao rim, seria reabsorvido (tudo que chega no rim e é lipossolúvel, é reabsorvido). 
	O fármaco pode sofrer uma simples reação ou reações sucessivas até chegar no metabólito final. O mesmo fármaco pode sofrer a ação de uma enzima e já se tornar polar (isso normalmente acontece quando o fármaco já é mais polar do que apolar, mais hidrossolúvel do que lipossolúvel. Na verdade, os fármacos lipossolúveis sofrem várias reações enzimáticas). Isso é possível visto que o fígado é um órgão que possui muitas enzimas biotransformadoras e possui muito substrato para a ação dessas enzimas. Não são só as enzimas que são importantes: essas enzimas geralmente pegam substratos (polares) que estão no fígado e transferem para esse fármaco. O fármaco depois que sofre biotransformação passa a ser chamado de metabólito.
	O mesmo fármaco pode sofrer simultaneamente numerosas reações e os produtos finais dessas reações são geralmente farmacologicamente inativos e liberados rapidamente pelas vias de eliminação, principalmente o rim. Obviamente existem reações, por exemplo, alguns fármacos finam mais ativos após passar pelo fígado e, normalmente, esse órgão tem a função de inativar. 	
	O fígado é o principal órgão de biotransformação visto que possui muitas enzimas (mais de mil enzimas metabolizadoras, sendo que mais de 70 já foram identificadas como metabolizadoras de fármacos). Como já há certo conhecimento dessas enzimas, é possível identificar quais fármacos irão interagir na biotransformação (isso só irá ocorrer se esses fármacos forem biotransformados pela mesma enzima). 
Além do fígado, temos outros órgãos capazes de biotransformar fármacos. Por exemplo, o pulmão biotransforma fármacos inalados (como os de asma, que são broncodilatadores), intestino (laxantes e antiácidos) e sangue (cocaína: por isso a dependência é tão intensa, por ter efeito rápido). No entando, a biotransformação neles é variável, de modo que o mais importante continua sendo o fígado.
Temos os seguintes grupos de enzimas:
1. Enzimas microssomais (conhecidas como enzimas do citocromo P450)
· Localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células
· Fazem reações de oxidação: geralmente convertem o fármaco de lipo para hidrossolúvel
· Seu alvo de ação são enzimas lipossolúveis
· São as enzimas mais importantes do fígado 
· Presentes no microssomo
· 450 pois é a faixa de leitura no espectonanômetro 
2. Enzimas não microssomais 
· Presentes na mitocôndria, lisossoma e plasma sanguíneo. No entanto, encontram-se em maior concentração dispersas no citoplasma
· Ex: monoaminoxidase (MAO) - importância fisiológica na desaminação oxidativa das aminas (serotonina, dopamina, tiramina e noradrenalina).
· São enzimas que conjugam substratos do fígado a fármacos mais difíceis de serem biotransformados
3. Enzimas da flora intestinal
· Ficam no intestino (principalmente no delgado)
· Geralmente são hidrolases: metabolizam fármacos que não são absorvidos ou que sofrem a secreção biliar
· Formadas pelas bactérias da flora intestinal
· Quando você toma antibiótico que interfere na flora, pode haver a redução da biotransformação de alguns medicamentos 
· Mulher que toma anticoncepcional pode ter redução da eficácia quando toma antibiótico, visto que ele é ativado pelas hidrolases no intestino para ser absorvido
A biotransformação é dividida em 2 fases. O fármaco sofre reação de Fase I e forma o metabólito intermediário. Ele já está hidrossolúvel, mas, se não estiver o suficiente para ser excretado, ele passará pela reação de Fase 2 para, assim, formar o metabólito final. 
REAÇÃO DE FASE I:
· São reações geralmente preparatórias para a Fase II: não há a formação de um novo composto, há apenas a alteração de um radical
· As reações são geralmente:
· Oxidação: 
· Etanol:
· Asiáticos expressam 30% a menos da desidrogenase alcoólica, de modo que tendem a se embrigas mais rápido
· Pode haver uma expressão menor dessas enzimas por questões genéticas
· São enzimas cultivadas: maior a ingestão de etanol, maior quantidade dessas enzimas
· Existem fármacos que podem inibir a desidrogenase aldeítica, e, se o paciente ingerir bebida alcoólica durante o tratamento, ele terá sensação de ressaca. Ex: metronidazol (usado para infecção anaeróbia, como na endodontia e periodontia. Nesses casos, usam em conjunto amoxicicilina + metronidazol) 
· OBS: O acúmulo de aldeído acético provoca náusea, enjoo, vomito compulsivo, cefaleia, rubor fascial, taquicardia, tontura, visão turva. É muito pior que o acúmulo de etanol.
· Redução: nitrorredução, azorredução, desalogenação redutora
· Hidrolise:no intestino
· De um éster, amida 
· Ao final da fase I, o fármaco estará mais polar, mais hidrossolúvel
A reação de fase I serve também para ativar alguns fármacos. Existem poucos fármacos na farmacologia que são chamados de Pró-fármacos ou Pro-drogas. 
O que são pró-fármacos? 
É um fármaco que para se tornar ativo tem que passar por reações de oxidação, tem que passar pelo fígado antes. Ele é administrado inativo e ao sofrer essa reação enzimática se torna ativo. Ex: prednisona → prednisolona; codeína → morfina; diazepam → desmetildiazepam. Os pró-fármacos são cada vez mais raros na farmacologia, porque quando se descobre a molécula ativa do pro-fármaco, eles retiram o pro-fármaco do mercado. Dessa forma, a tendência é cada vez menos ter pró-fármaco. 
A reação de fase I tem a função de: tornar mais hidrossolúvel, tornar totalmente hidrossolúvel ou de tornar ativo. Enquanto que a reação de fase II tem a função apenas de tornar hidrossolúvel. 
REAÇÃO DE FASE II – Reações sintéticas (sínteses ou conjugações)
· A reação de fase II conjuga os grupos funcionais das drogas ou dos seus metabólitos aos grupos de substâncias endógenas. 
Explicação: 
Por ex: eu tenho o grupo do fármaco que vai sofrer a introdução de um radical, geralmente esse grupo do fármaco é uma hidroxila, carboxila ou amina. Eu tenho um substrato no fígado que a enzima vai tirar uma parte desse substrato e vai acrescentar nesse grupo funcional. 
Eu tenho um fármaco que está pouco hidrossolúvel, ele tem que ficar mais hidrossolúvel. A enzima vai tirar de um substrato que eu tenho no fígado, um aminoácido por exemplo, a parte dele que é altamente hidrossolúvel e vai transferir para região do fármaco que pode receber (região que possui uma hidroxila, carboxila e amina). Por isso que a reação de fase II é sintética ou conjugativa, pois forma um novo composto. 
A parte que vai vir do aminoácido pode ser uma metila, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido glicurônico ou mesmo a parte do aminoácido que seja hidrossolúvel. 
· Em toda reação de conjugação ou síntese processa-se uma prévia ativação, seja na substância endógena (mais frequente), seja na droga (menos frequente), para que seja realizada a síntese.
Quem faz essa prévia ativação é a enzima, ela vai lá e começa a catabolizar. Até que consegue tirar aquele grupo e introduz no medicamento. Não basta ter só a enzima, tem que ter o substrato. Por isso que é tão importante que o fígado esteja funcionando corretamente, porque as vezes eu posso ter a enzima, mas não tenho o substrato. 
· Grupos funcionais de drogas: hidroxila, carboxila e amina
· Grupos funcionais de substâncias endógenas: metila, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido glicurônico e aminoácidos.
As reações de fase II podem ser: 
2. Reações sintéticas (sínteses ou conjugações)
2.1. Metilação
 2.1.1. N-metilação
 2.1.2. O-metilação
 2.1.3. S-metilação
2.2. Acetilação
2.3. Conjugação com Ácido sulfúrico
2.4. Conjugação com Ácido glicurônico
2.5. Conjugação com aminoácido
Quando há problemas nessa fase II, eu vou ter sérios problemas de biotransformação. Aqui possuem 2 exemplos que podem acontecer em crianças e recém-nascidos até a 6ª semana:
 O principal substrato que a gente tem no nosso organismo é o ácido glicurônico e a enzima é a Glicuronil-transferase. 90% dos fármacos são conjugados ao ácido glicurônico. O nosso fígado possui alta quantidade de ácido glicurônico, não falta de jeito nenhum a não ser que você fique muito tempo sem comer ou possua um problema hepático muito grave, dificilmente falta. Mas, a Glicuronil-transferase é um problema, pois até a 6ª semana após o nascimento essa enzima está ausente ou quase ausente. Então, é muito complicado tratar recém-nascido, sendo necessário ajustar a dose para não ocorrer intoxicação. 
 O recém-nascido tem uma tendência a ter icterícia (amarelamento). Tem uma doença chamada Eritroblastose Fetal: quando a mãe é Rh negativo e o pai é Rh positivo, se a criança nascer Rh negativo não há problema nenhum. Quando o filho nasce Rh positivo: o sangue do bebê entra em contato com o sangue da mãe, a mãe produz anticorpos contra o Rh positivo. Quando nasce o 2º filho, já possui anticorpos prontos e quando a criança nasce, há destruição de hemácias. Para evitar essa destruição de hemácias, logo após o nascimento a mãe toma a vacina e pode ter outro filho que não haverá problema nenhum. Se ela não tomar a vacina, essa destruição maciça de hemácias leva ao aumento de um metabólito da hemoglobina chamada Bilirrubina. 
 Essa bilirrubina normalmente no recém-nascido é conjugada ao ácido glicurônico para ser eliminada, pela Glicuronil-transferase. Porém, até a 6ª semana possui essa enzima? Não. Então, a bilirrubina vai para o cérebro, se acumulando na bainha de mielina causando o que chamamos de Kernicterus. Isso tudo porque o bebê não consegue conjugar o ácido glicurônico. Dessa forma, o recém-nascido não pode usar de jeito nenhum o AAS e a Sulfa, pois aumentam a bilirrubina. A bilirrubina caminha no sangue ligada à Albumina – o AAS e a Sulfa pegam toda a albumina, ficando mais bilirrubina livre. 
 Os fármacos AAS e Sulfa podem fazer com que a criança tenha o Kernicterus mesmo não tendo a incompatibilidade sanguínea. 
 Outro exemplo é do antibiótico Cloranfenicol que não se toma em recém-nascido, pois também é conjugado ao ácido glicurônico. Com a Glicuronil-transferase ausente, se o cloranfenicol estiver em grande quantidade ele vai agir na medula óssea e vai diminuir a oxigenação. Vai acontecer o que chamamos de Síndrome do Bebê Cinzento. Tudo isso pela ausência da Glicuronil-transferase para fazer com que o cloranfenicol seja conjugado ao ácido glicurônico. 
 Existem fatores que podem alterar o metabolismo dos fármacos:
1. Fatores genéticos
Diferenças entre os indivíduos quanto a velocidade de metabolização ou ausência de determinadas enzimas.
2. Fatores fisiológicos
· Idade:
· Feto (o feto não biotransforma nada, a mãe é quem biotransforma tudo). 
· Prematuro e recém-nascido (biotransforma muito pouco). 
· Idosos – deficiência elaboração enzimas (os idosos passam a ter um declínio cada vez maior de enzimas metabolizadoras). 
· Sexo: 
Existe uma diferença na transformação em relação a mulher e o homem que não chega a ser importante ao ponto de você ter que fazer uma dosagem para menina e outra dosagem para o menino. 
As mulheres, por exemplo, metabolizam um pouquinho mais lento. Mas isso não o suficiente para fazer uma dose feminina e uma dose masculina, não existe dose de homem e dose de mulher, mas a mulher metaboliza um pouco mais lento, isso é bom e ruim ao mesmo tempo. Bom, por exemplo, quando se toma um analgésico dura mais tempo, mas se tomar bebida alcoólica, o álcool faz mais efeito na mulher. Tem um gráfico que mostra o metabolismo do homem e da mulher com relação ao álcool, o do homem vai lá em cima e desce, o da mulher vai bem lento o metabolismo. Mas não tem dose masculina e feminina a gente tem que saber a quantidade, é mais ou menos como a questão da aptidão física que muda de homem para mulher, que nesse caso as competições são separadas, mas no caso do fármaco NÃO ocorre assim. 
· Nutrição:
Diminuição ou falta de ingesta alimentar faz com que a pessoa tenha dificuldade de metabolizar alguns fármacos, por exemplo: se a pessoa estiver de jejum muito longo, inanição prolongada pode-se ter dificuldade de metabolizar, porque, aqueles substratos (citados mais acima) muitos são adquiridos na alimentação.
O paracetamol pode ser hepatotóxico. Se fala muito hoje em dia de zika, chicugunia, dengue, um dos maiores problemas do paracetamol, é tomar o paracetamol em jejum sem se alimentar, é o pior medicamento que existe para ressaca. Por exemplo, você passou a noite inteira bebendo, está com dor de cabeça, não vai de jeito nenhum tomar paracetamol, vai tomar um dipirona e Ibuprofeno, jamais um paracetamol, porque o paracetamol para ser metabolizado ele precisa de um aminoácidochamado de Glutatión que é o aminoácido que você obtém através da alimentação, então se você ficou muito tempo sem comer você não vai conseguir metabolizar o paracetamol e ele vai ser tóxico para o seu fígado, então tem muito essa questão alimentar. 
O álcool para ser metabolizado ele usa o Glucatión, ele acaba os estoques. Se a pessoa com febre, por exemplo, comeu normalmente ela pode tomar o paracetamol. 
A temperatura corporal, o aumento da temperatura corporal leva ao aumento da biotransformação. Então se a pessoa estiver com febre muito alta, as vezes o medicamento por via oral não baixa, tem que tomar injetável, isso é um problema seríssimo que se tem nos EUA, porque lá não tem dipirona, então existem várias técnicas como, por exemplo, banho gelado, porque os medicamento que eles tem para febre são todos por via oral, e a dipirona é proibida. No Brasil febre muito alta administra-se dipirona na veia, porque baixa rapidamente. 
As patologias hepáticas, atrapalha toda biotransformação, por exemplo, o paracetamol que uma pessoa que normal, pode ingeri até 4g por dia, para uma pessoa com um sintoma de cirrose 1g pode ser hepatotóxico.
Existem fármacos que podem interagir com nossas enzimas. As enzimas que estão fazendo reações de oxidação, podem ser induzidas ou inibidas por outros fármacos caso ambos estejam sendo tomandos juntos. Então para acontecer interação na biotransformação, é necessário tomar dois fármacos que sejam biotransformados pela mesma enzima.
Então, se a pessoa está tomando um fármaco, o outro fármaco que ela está tomando junto, tem a capacidade de fazer com que essas enzimas funcionem mais rápido, isso vai atrapalhar e vai haver uma interação ao mesmo tempo.
 	Certos fármacos aceleram a biotransformação de outros fármacos lipossolúveis e da sua própria biotransformação pela estimulação de enzimas microssomais. Então existem fármacos que são muito difíceis de serem metabolizados, é muito lipossolúvel para ele ser metabolizado ele mesmo quando chega no fígado induz o aumento na produção de enzimas para pode se biotransformar, só que se a pessoa estiver tomando outro fármaco junto, aquele também vai sair mais rápido do organismo.
 Então veja, indução enzimática aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga:
· Aumenta a produção de metabólicos, 
· Aumenta a saída do fármaco do fígado,
· Diminui a meia vida do fármaco no tempo que ele permanece na corrente sanguínea, 
· Diminui as concentrações séricas da droga livre da total, porque, a droga que tá ligada vai se desligar mais rápido para fazer efeito.
· Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
Então, se a pessoa tem um fármaco e induz a enzima desse fármaco, essa enzima vai metabolizar mais rápido esse fármaco, se metaboliza mais rápido esse fármaco, o efeito dele vai ser menor. Existem alguns fármacos que consideramos indutores enzimáticos que aceleram a biotransformação de outros. 
Exemplos: a Carbamazepina que é um anticonvulcivante, ela acelera a biotransforrmação de vários outros fármacos, só precisamos saber os principais indutores que são 4 (Cabamazepina, Fenobarbital, Rifampicina, Griseofulvina), os que mais aceleram a biotransformação. O Fenorbital (anticonvulsivante) também é um dos que aceleram vários fármacos inclusive vários anticoncepcionais.
 	A Rifampicina, é um antibiótico usado para tuberculose ele acelera a biotransfromação, inclusive, de anticoncepcionais. A rifampicina é teratogênico, se a mulher engravidar tem risco de má formação fetal (é a mesma coisa do Fenorbital).
 A Griseofulvina é um antifúngico. Acelera a biotransformação do anticoncepcional. 
O indutor enzimático e aumenta a produção das enzimas, essas enzimas passam a metabolizar mais rápido do outro fármaco, consequentemente diminui o efeito do outro fármaco, então no caso, se a pessoa acelera a biotransformação do anticoncepcional vai diminuir a concentração, se ele serve para a mulher não ovular, consequentemente se a concentração diminui ela pode ovular e pode ter uma possível gravidez. Já o inibidor enzimático é o fármaco que inibi as enzimas que são biotransformadas pelo mesmo grupo. 
Então a inibição das enzimas:
· Diminui a dosagem na produção de metabólicos, 
· Diminui a depuração total, 
· Aumenta a meia vida, 
· Aumenta a concentração séptica do fármaco livre total,
· Aumenta os efeitos farmacológicos, se aumenta os efeitos a pessoa pode ter efeito tóxico.
O Dissulfiram que é usado para tratar o alcoolismo, ele aumenta o efeito do etanol porque ele inibe a enzima “aldeído desidrogenasse”. 
A Cimetidina, por exemplo, é um fármaco para quem tem úlcera e gastrite, ele inibe 60% das enzimas do (...), então ela interage com quase todos os fármacos, é o principal exemplo de interação medicamentosa. 
O Cloranfenicol que é aquele antibiótico da síndrome cinzenta. 
A Eritromicina que é um antibiótico que é usado na odontologia, que é da mesma família da azitromicina e que pode aumentar a concentração de carbamazepina, ciclosporina, warfarina, teofilina. 
O importante é que esses fármacos (cimetidina, cloranfenicol, eritromicina, dissulfiran) inibem as enzimas, se inibe as enzimas vai metabolizar mais lento e consequentemente a concentração do fármaco vai aumentar podendo gerar toxicidade. 
Existe um termo chamado de Eliminação Pré Sistêmica, o efeito de primeira passagem. Alguns dos fármacos ingeridos ao serem absorvidos eles passam no fígado pela via porta e parte dele pode ser perdido antes de chegar na corrente sistêmica. Esse efeito de primeira passagem pode ter valor 0 até 100%. 
Se ocorre de 100% do fármaco sofre o efeito de primeira passagem, esse fármaco não pode ser administrado via oral, ele precisa ser feito de forma injetável. Nos testes 1,2 e 3 que é feito com os fármacos, a indústria já quantifica isso e observa de que maneira esse fármaco será administrado. Por exemplo, quando se toma um comprimido de 10 miligramas, é necessário que no sangue tenha 5 miligramas para fazer efeito, então, toma-se esse fármaco e os pesquisadores irão coletar o sangue da pessoa que ingere o fármaco e observar quanto sobrou depois que passou pelo fígado. Nesse caso, de 10 miligramas só sobrou 2 miligramas, então significa dizer que não vai ser efetivo, é necessário portanto aumentar a dose inicial pra 15 miligramas. Toma-se 15 miligramas, porém no sangue sobrou apenas 4 miligramas, ainda não fez efeito, então é necessário aumentar para 20 miligramas para que no sangue tenha 5 miligramas. 
Percebe-se que aquilo que eu tomo não necessariamente vai ser aquilo que vai chegar no sangue, porque boa parte pode ser perdida. Tem medicamentos que se toma 100 miligrama para chegar no sangue 1 miligrama. O efeito terapêutico (a dose pra fazer efeito) é aquela que sobra no sangue e não necessariamente aquela que se toma. Por exemplo, tem um fármaco que se chama Captopril, esse fármaco é um fármaco de primeira escolha quando aumenta demais a pressão (urgência hipertensiva), coloca-se em baixo da língua, porque foi descoberto que o captopril quando se toma por via oral ele não sofre o efeito de primeira passagem, as 50 mg que coloca-se em baixo da língua são as mesmas 50mg que se toma por via oral, mas embaixo da língua faz o efeito mais rápido, porque não tem alimento e o fármaco tem efeito mais rápido e no sangue vão restar as mesmas 50 mg. 
Um fármaco chamado Propanolol quando toma-se 40 mg, sobra no sangue 3 mg, se colocar em baixo da língua o indivíduo absorve as 40 mg e morre. Por isso que existem fármacos que não se pode de maneira nenhuma mudar a via (porque existe o efeito de primeira passagem- captação e metabolização do fármaco), por exemplo a morfina, por via oral é 10 mg, sendo injetável é apenas 1 mg. 
Efeito de primeira passagem:
· Captação e metabolização do fármaco- ao menos parcial, por um ou mais órgãos, antes da sua entrada na circulação geral;
· Estes órgãos funcionam como uma espécie de barreira para substâncias estranhas no organismo. (Eles vão tentar tirar do organismo como se fosse uma forma de defesa);· Para muitas drogas, o metabolismo de primeira passagem não é significativo (Poderá ter valor nulo até a remoção completa).
Quando se observa este metabolismo, grande parte da droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado, com redução da biodisponibilidade e diminuição da resposta terapêutica. (Por isso que a indústria tem que aumentar lá na dose inicial, então aquilo que se toma (por via oral) não é a dose que vai fazer efeito.
A maior parte dos fármacos sofrem eliminação pré-sistêmica no homem, uns exemplos mais conhecidos são:
· Metildopa
· Morfina
· Aas