Tuberculose: Patogenia e Características

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Tuberculose 
Referencia Bibliográfica: Bogliolo Patologia 9 ed 
Capítulo 14: Pulmões 
Introdução 
 
 
 
 
- 
Tuberculose 
- A tuberculose é uma das doenças mais antigas 
de que se tem conhecimento, tendo sido descrita 
em múmias egípcias anos antes de Cristo. 
Conhecida de longa data, foi descrita 
morfologicamente por Laennec em 1804, quando 
foi associada à pobreza; nesse contexto, o Brasil 
sempre foi considerado um centro endêmico. 
Com o advento do esquema tríplice de 
tratamento por volta de 1950, a doença foi 
praticamente erradicada nos países 
industrializados da Europa e nos EUA. No Brasil, 
ainda prevalece como doença de país 
subdesenvolvido. Nas últimas décadas, no 
entanto, a tuberculose voltou a ter grande 
interesse no mundo todo por causa de sua 
estreita associação com a síndrome da 
imunodeficiência adquirida (AIDS). Apesar dos 
esforços das autoridades de saúde para o 
controle da doença (diagnóstico e tratamento) 
em vários países, inclusive no Brasil, a 
tuberculose continua sendo enfermidade de alta 
morbidade e mortalidade. Segundo estimativas 
da OMS, a cada ano são registrados 8 milhões de 
novos casos e quase dois milhões de pessoas 
morrem em consequência da doença. 
Historicamente, a tuberculose associa-se com 
pobreza, condições de vida (saneamento básico, 
alimentação etc.) e doenças debilitantes. 
- A tuberculose representa uma doença da 
imunidade, ou seja, da capacidade do indivíduo 
em se defender contra um microrganismo. Nesse 
sentido, a AIDS, como uma doença ligada à 
redução das defesas do organismo, representa 
um importante fator predisponente que tem 
colocado novamente a tuberculose no palco das 
doenças nos EUA e Europa. Além da AIDS, outros 
fatores têm tornado a tuberculose frequente, 
grave e, às vezes, fatal. Assim, condições que 
alteram as defesas do hospedeiro, como 
desnutrição, alcoolismo e imunossupressores, 
largamente utilizadas na prática médica, podem 
ser tomadas como o ponto de partida para a 
tuberculose pulmonar. 
- A tuberculose é uma doença Granulomatosa 
crônica contagiosa que acomete os pulmões,mas 
pode afetar qualquer órgão ou tecido 
- Tipicamente os centros dos granulomas 
tuberculosos são caracterizados por necrose de 
caseificação. 
 
 
- Devido a características da ventilação pulmonar 
a região superior do lobo inferior e a região 
inferior do lobo superior são as mais acometidas. 
- Ocorre a formação de Nódulo subpleural e 
acometimento dos alvéolos. 
Reação do Hospedeiro 
- A agressão por um microrganismo é seguida de 
uma reação inflamatória inespecífica (resposta 
imunitária inata), que consiste na migração de 
leucócitos (células efetoras) para os tecidos a fim 
de eliminar ou conter o agente invasor. Em geral, 
essa reação consegue conter a multiplicação da 
maioria dos agentes agressores. Quando esse 
mecanismo é insuficiente, o organismo dispõe de 
outra forma de resposta, que é a reação 
imunitária adaptativa, específica; na tuberculose, 
esta se faz mediante reação inflamatória 
granulomatosa. 
Mycobacterium Tuberculosis: 
- O Mycobacterium tuberculosis possui três 
componentes em sua parede, cada um com 
determinada função na reação inflamatória: (1) 
lipídeos, que são responsáveis pela ativação de 
monócitos e macrófagos e sua posterior 
transformação em células epitelioides e células 
gigantes multinucleadas; (2) proteínas 
(tuberculoproteína), que conferem sensibilização 
ao bacilo e contribuem para a formação de 
células epitelioides e células gigantes; (3) 
carboidratos, responsáveis pela reação 
neutrofílica. 
 
IMPORTANTE: 
- Dependendo da carga inalada, alguns bacilos 
escapam dos mecanismos habituais de fagocitose 
e ganham acesso aos alvéolos, após vencerem as 
defesas usuais nas porções superior e inferior do 
trato respiratório. Por características anatômicas 
da ventilação pulmonar, a maior quantidade de 
bacilos aloja-se inicialmente na região superior 
do lobo inferior ou segmento inferior do lobo 
superior, onde se forma o nódulo subpleural do 
complexo primário. Dessa região, pode haver 
disseminação linfática ou hematogênica para 
outros órgãos, onde mais tarde pode surgir a 
tuberculose de órgãos isolados. 
Patogenia 
 Tuberculose Pulmonar Primaria(0-3 
semanas) 
- UMA VEZ QUE UMA CEPA VIRULENTA DE 
MICOBACTÉRIA GANHA ACESSO AOS 
ENDOSSOMOS DOS MACRÓFAGOS O 
MICRORGANISMO É CAPAZ DE INIBIR AS 
RESPOSTAS MICROBICIDAS NORMAIS, 
PREVENINDO A FUSÃO DOS LISOSSOMOS COM 
OS VACÚOLOS FAGOCÍTICOS. 
- A PREVENÇÃO DA FORMAÇÃO DOS 
FAGOSSOMOS PERMITE A PROLIFERAÇÃO 
MICOBACTERIANA NÃO CONTROLADA. 
- FASE PRIMÁRIA: (PRIMEIRAS TRÊS SEMANAS) 
NO PACIENTE NÃO SENSIBILIZADO É 
CARACTERIZADA POR PROLIFERAÇÃO BACILAR. 
NO INTERIOR DOS MACRÓFAGOS ALVEOLARES E 
ESPAÇOS AÉREOS COM BACTEREMIA E NIDAÇÃO 
DE MÚLTIPLOS LOCAIS. GRIPE DISCRETA. 
 
Tuberculose Pulmonar primaria ( mais de 
3 semanas) 
-O DESENVOLVIMENTO DE IMUNIDADE MEDIADA 
POR CÉLULAS OCORRE APROXIMADAMENTE TRÊS 
SEMANAS APÓS A EXPOSIÇÃO. 
-OS ANTÍGENOS MICOBACTERIANOS 
PROCESSADOS ALCANÇAM OS LINFONODOS DE 
DRENAGEM E SÃO APRESENTADOS A LINFÓCITOS 
T CD4 PELAS CÉLULAS DENDRÍTICAS E 
MACRÓFAGOS. 
- LINFÓCITOS T CD4+ DO SUBTIPO TH1 CAPAZES 
DE SECRETAR INTERFERON GAMA (IFN-G) SÃO 
GERADOS SOB INFLUÊNCIA DA IL-12 SECRETADA 
DE MACRÓFAGOS 🡪 ATIVANDO MACROFAGO. 
 
- OS MACRÓFAGOS ATIVADOS, LIBERAM 🡪 
MEDIADORES E SUPEREXPRESSAM GENES COM 
IMPORTANTES EFEITOS INIBITÓRIOS, INCLUINDO: 
- TNF, QUE É RESPONSÁVEL PELO 
RECRUTAMENTO DE MONÓCITOS QUE SOFREM 
ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO EM “HISTIÓCITOS 
EPITELIOIDES” QUE CARACTERIZAM A RESPOSTA 
GRANULOMATOSA. 
- EXPRESSÃO DO GENE DE ÓXIDO NÍTRICO 
SINTETASE INDUZÍVEL (INOS), QUE ELEVA OS 
NÍVEIS DE ÓXIDO NÍTRICO E A ATIVIDADE 
ANTIBACTERIANA NO LOCAL DA INFECÇÃO. 
- EROS QUE PODEM TER ATIVIDADE 
ANTIBACTERIANA. 
 
 
- PRINCIPAL LINHA DE DEFESA CONTRA O M. 
TUBERCULOSIS= RESPOSTA IMUNE CELULAR 
- MICOBACTÉRIA É ENDOCITADO POR MEIO DOS 
RECEPTORES DA MANOSE PELOS MACRÓFAGOS 
ALVEOLARES QUE APRESENTAM AS PROTEÍNAS 
DAS MICOBACTÉRIAS PELO MHC II AO RECEPTOR 
TCR DOS LINFÓCITOS T CD4 (HELPER). 
- OS MACRÓFAGOS PRODUZEM IL-12, QUE 
PROMOVE A DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS EM 
TH1 QUE, POR SUA VEZ, PRODUZEM IL-2 E IFN-γ, 
QUE AUMENTA A ATIVAÇÃO DE MAIS 
MACRÓFAGOS, ESTIMULA A MORTE 
INTRACELULAR DAS MICOBACTÉRIAS POR MEIO 
DA AÇÃO DE ESPÉCIES REATIVAS DE O E TAMBÉM 
ESTIMULA E MANTÉM A FORMAÇÃO DO 
GRANULOMA. 
- OS MACRÓFAGOS PRODUZEM TNF-ALFA , QUE, 
DE FORMA AUTÓCRINA, CAUSA ATIVAÇÃO E 
ESTIMULAÇÃO DESSAS CÉLULAS. 
 
- 3 SEMANAS APÓS O INÍCIO DA INFECÇÃO A 
IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS E AS AS 
CÉLULAS IMUNES CIRCUNDAM O LOCAL DA 
INFECÇÃO CRIANDO UM GRANULOMA NA 
TENTATIVA DE ISOLAR A BACTÉRIA. 
- O TECIDO NO CENTRO DO GRANULOMA SOFRE 
NECROSE POR HIPÓXIA E DEVIDO AO SEU 
ASPECTO CARACTERÍSTICO RECEBE O NOME DE 
NECROSE CASEOSA 
- ESSA ÁREA É CONHECIDA COMO “FOCO DE 
GHON” ÁREA DE CONSOLIDAÇÃO INFLAMATÓRIA 
CINZA-BRANCA, MEDINDO 1-1,5 CM. 
 
 
- A TUBERCULOSE TAMBÉM ATINGE OS NÓDULOS 
LINFÁTICOS HILARES PRÓXIMOS E CAUSA 
NECROSE CASEOSA TAMBÉM NOS LINFONODOS 
- O TECIDO QUE É ENCAPSULADO PELO 
GRANULOMA SOFRE FIBROSE E CALCIFICAÇÃO 
PRODUZINDO UM TECIDO CICATRICIAL QUE 
PODE SER VISTO NO RAIO-X. 
 
 
 
 
Tuberculose Primaria 
 
 
- Tuberculose primária, que ocorre em indivíduos 
que não tiveram contato prévio com o M. 
tuberculosis, é mais comum em crianças, mas 
pode acometer também adultos ou idosos que se 
mudam de ambiente pouco contaminado para 
locais com maior risco de contágio. Na maioria 
dos indivíduos, a tuberculose primária é 
assintomática e tem evolução “benigna”. O 
primeiro contato do bacilo com o indivíduo 
(primoinfecção) determina diversas reações: 
exsudativa (nódulo exsudativo), produtiva 
(granuloma duro), produtivo-caseosa (granuloma 
com necrose caseosa) ou cicatrizante (nódulocalcificado). 
Reação Exsudativa: 
- O bacilos inalados chegam aos alvéolos, onde 
macrófagos alveolares e polimorfonucleares 
neutrófilos atraídos pela fração de carboidrato da 
bactéria são a primeira linha de defesa do 
hospedeiro. Nas três primeiras semanas de 
infecção, a resposta inflamatória pulmonar é 
inespecífica (pneumonia) e feita por neutrófilos e 
macrófagos. Apesar de fagocitarem os bacilos, os 
macrófagos não os destroem, pois componentes 
do BK bloqueiam a fusão dos fagossomos com os 
lisossomos por meio da inibição da acidificação e 
do aumento de Ca++ no citoplasma. Com isso, os 
bacilos permanecem vivos e proliferam. Em 
alguns indivíduos, há liberação de substâncias 
oxidantes e elastases, sobretudo pelos 
neutrófilos, que originam um foco de alveolite 
aguda exsudativa caracterizada por necrose de 
alvéolos, exsudação de fibrina, neutrófilos 
degenerados e grande número de bacilos viáveis 
(forma anérgica). No passado, essa forma da 
doença era difícil de ser vista, mas, hoje, é 
possível encontrá-la em indivíduos 
imunossuprimidos. 
Reação Produtiva: 
- Como a resposta puramente exsudativa não é 
suficiente para conter o avanço do bacilo, é 
acionada uma segunda linha de defesa. 
Macrófagos contendo bacilos liberam IL-12, que 
estimula linfócitos T (Th1) a liberar citocinas, 
sobretudo interferon-γ (IFN-γ), que é o principal 
ativador de macrófagos, tornando-os capazes de 
matar os microrganismos. 
Ao mesmo tempo, os macrófagos ativados 
liberam outras citocinas (p. ex., TNF-α) e 
quimiocinas que comandam a reação de 
hipersensibilidade (teste cutâneo à tuberculina) e 
a formação de granulomas. Por ação do IFN-γ, 
macrófagos ativados transformam-se em células 
epitelioides; estas tendem a se aglomerar e a 
formar sincícios, originando células gigantes 
multinucleadas. Com a organização dessas 
células, a inflamação adquire o padrão 
granulomatoso. Na tuberculose, os granulomas 
contêm uma ou mais células gigantes no centro, 
ao redor das quais existem células epitelioides; na 
periferia, encontram-se linfócitos, macrófagos e 
poucos plasmócitos. Como regra geral, no centro 
do granuloma há necrose caseosa de extensão 
variada. 
 
 
 
Teste de Tuberculina: A prova tuberculínica (PT) 
é um exame de extrema relevância para o 
diagnóstico da infecção latente da tuberculose 
(ILTB) no Brasil. Ela consiste da infusão de 
protéico do M. tuberculosis (PPD) no sub-cutâneo 
para medir a resposta imune celular do indivíduo. 
A tuberculina é um produto obtido de um filtrado 
de cultivo concentrado e esterilizado de sete 
cepas selecionadas do M. tuberculosis, o que 
produz um líquido injetável límpido, incolor ou 
levemente amarelado. Nesse sentido, a prova 
tuberculínica é um teste diagnóstico de infecção 
latente de tuberculose que se baseia em uma 
reação de hipersensibilidade cutânea após a 
aplicação do PPD por via intradérmica. A leitura 
deve ser realizada 48 a 72 horas após a aplicação, 
podendo ser estendido até 96 horas e, vale 
ressaltar, que o teste NÃO tem a capacidade de 
sensibilizar indivíduos não infectados, mesmo 
que repetido várias vezes. Além disso, é 
importante saber que há alguns fatores que 
interferem no teste, como a vacinação BCG e a 
presença de de micobactérias não tuberculosas 
(MNT). 
A PT evidencia uma reação de hipersensibilidade 
do organismo diante das proteínas do bacilo da 
tuberculose, após contato com o M. 
tuberculosis. Ocorre um aumento da 
permeabilidade vascular com exsudação de 
fluídos o que, por sua vez, provoca o surgimento 
de eritema e edema local na derme, com pico 
entre 48 a 72 horas após a administração do PPD. 
A reação evidenciada é chamada de 
hipersensibilidade tardia a qual se manifesta 
macroscopicamente com as alterações 
mencionadas. Somado a isso, são liberados 
fatores citotóxicos capazes de provocar citólise 
com liberação do conteúdo celular, em especial 
enzimas lisossômicas que são capazes não apenas 
de potencializar a resposta inflamatória, como 
também de participar de reação de necrose. 
- ou seja o teste posistivo indica que você tem 
anticorpos para doença e não necessariamente 
esta com tuberulose, você pode ter desenvolvido 
já no passado e ter anticorpos para doença que 
vão positivar o teste de tuberculina. 
 
 
 
 
Reação Produtivo-Caseosa: 
- Macrófagos, células epitelioides e linfócitos T 
causam a morte dos bacilos existentes no 
granuloma. Dependendo do número de bacilos 
presentes e do grau de hipersensibilidade do 
hospedeiro, surge necrose caseosa no centro do 
granuloma . Quanto maior a carga de bacilos e 
maior o grau de hipersensibilidade do 
hospedeiro, maior é a extensão da necrose nos 
granulomas. 
Reação de Cicatrização: 
- Com a morte dos bacilos e o controle da 
multiplicação bacteriana, o granuloma segue o 
curso natural de reparação de toda reação 
inflamatória, que é sua colagenização induzida 
pelo fator de crescimento de fibroblastos (FGF) 
secretado por macrófagos. Com isso, a lesão 
entra em processo de cicatrização, hialinização e 
calcificação. 
Complexo de Ghon: 
- A reação inflamatória inicial e os granulomas, 
com ou sem necrose, formam-se 
preferencialmente na região inferior do lobo 
superior ou na superior do lobo inferior. O 
conjunto desses granulomas recebe o nome de 
nódulo de Ghon. A partir deste, os bacilos 
alcançam os vasos linfáticos e os linfonodos 
hilares, onde promovem o mesmo tipo de reação 
inflamatória, ou seja, linfadenite granulomatosa. 
Ao conjunto de nódulo de Ghon e linfadenite dá-
se o nome de complexo primário ou complexo 
de Ghon. 
-O complexo primário pode ter dois destinos: (1) 
cura, que ocorre na grande maioria dos casos. A 
cura se dá pela destruição do microrganismo e 
por cicatrização e calcificação das lesões, tanto 
no parênquima pulmonar quanto nos linfonodos; 
a infecção deixa apenas uma pequena cicatriz, 
indicativa de que algum dia o indivíduo entrou 
em contato com o bacilo, desenvolveu 
hipersensibilidade, conseguiu controlar o 
crescimento bacteriano e não desenvolveu a 
doença. Em certas pessoas, alguns bacilos podem 
permanecer latentes (viáveis) nesses locais por 
muito tempo, mas sem provocar lesões (forma 
latente). Se, por qualquer motivo, o indivíduo 
sofre queda de suas defesas, os microrganismos 
voltam a se multiplicar e originam doença 
(tuberculose secundária); (2) tuberculose-doença. 
Quando não há cura da infecção, os bacilos 
persistem nos tecidos, multiplicam-se e podem se 
disseminar para os próprios pulmões (pelas vias 
aéreas) ou para outros órgãos (pela via 
sanguínea). Esse quadro constitui a tuberculose 
primária progressiva, que acomete a minoria dos 
indivíduos que têm o primeiro contato com o 
bacilo (< 5%), geralmente acontece na infância e 
se apresenta sob as formas de pneumonia 
caseosa ou de tuberculose miliar, ambas muito 
graves. 
Pneumonia Caseosa: 
- Resulta da disseminação dos bacilos para os 
alvéolos adjacentes através dos poros de Khon, 
resultando na expansão das lesões exsudativas e 
dos granulomas. Com isso, forma-se uma 
pneumonia alveolar cujas lesões tendem a 
comprometer ácinos uniformemente. 
Tuberculose Miliar: 
-Com a expansão das lesões destrutivas, os 
bacilos podem penetrar nos vasos sanguíneos, 
através dos quais são levados a outros pontos no 
próprio pulmão e a vários outros órgãos, 
sobretudo fígado, baço, rins, meninges e medula 
óssea. Forma-se assim grande número de 
pequenos nódulos inflamatórios nos locais 
atingidos (nódulos miliares), constituindo a 
tuberculose miliar. 
 
Tuberculose Secundaria 
 
 
 
- Mais comum em adultos, é aquela que ocorre 
em indivíduo que teve anteriormente a 
primoinfecção. Como já comentado, após a 
infecção primária os bacilos podem se retirar a 
um estado latente e metabolicamente inerte. Na 
vida adulta, por qualquer condição que resulte 
em queda da imunidade, os bacilos latentes 
voltam a se multiplicar e dão origem a novos 
granulomas e a novas lesões (tuberculosepor 
reativação). Por serem aeróbios, os bacilos 
multiplicam-se preferencialmente nos ápices 
pulmonares (porções mais aeradas, com maior 
tensão de oxigênio e menor fluxo sanguíneo), 
onde as lesões da tuberculose secundária são 
mais comuns. 
Outras vezes, o indivíduo que teve a 
primoinfecção curada bacteriologicamente sofre 
uma nova infecção. Por isso, a tuberculose 
secundária é também conhecida como 
tuberculose do adulto ou tuberculose de 
reinfecção, podendo esta ser endógena ou 
exógena. As lesões da tuberculose secundária 
apresentam-se em quatro formas macroscópicas: 
apical, cavernosa, ácino-nodosa e miliar. 
Tuberculose Apical: 
-A reativação dos bacilos dá origem a granulomas 
produtivos, granulomas produtivo-caseosos e 
nódulos fibrocalcificados, em razão de surtos 
repetidos de ativação, formação de granulomas e 
neoformação conjuntiva. Por essa razão, nesses 
casos são frequentes extensas lesões 
fibrocaseosas nos ápices pulmonares. 
Tuberculose ácino-nodosa: 
- A partir da lesão apical ou de reativação da 
lesão primária, pode haver proliferação dos 
bacilos e sua disseminação pelas vias aéreas. O 
transporte dos bacilos através dos brônquios por 
ação dos movimentos respiratórios leva ao 
aparecimento de lesões axiais peribrônquicas que 
acompanham a histoarquitetura pulmonar. 
Nesses casos, a inflamação granulomatosa 
compromete caracteristicamente ácinos 
pulmonares inteiros, podendo ser reconhecida 
macroscopicamente como condensação 
parenquimatosa com a forma acinar. Quando 
ácinos adjacentes são acometidos, formam-se as 
lesões em trevo. Se os bacilos atingem a pleura, 
forma-se pleurite tuberculosa, com derrame 
pleural. 
 
Tuberculose Cavernosa: 
- Quando ocorre necrose extensa nos locais 
atingidos, o material necrótico se liquefaz e é 
drenado por um brônquio, dando origem a 
grandes cavitações conhecidas como cavernas 
tuberculosas. Quando há destruição também de 
vasos sanguíneos, surge hemoptise. O número, o 
tamanho e a forma das cavernas variam bastante. 
Com a fibrose que se forma na sua parede e no 
parênquima adjacente, às vezes podem surgir 
outras lesões pulmonares (obstrução brônquica, 
bronquiectasia, enfisema cicatricial etc.). 
Tuberculose Miliar(Pode ocorrer tanto na 
primaria quanto na secundaria): 
-Tal como na tuberculose primária progressiva, a 
penetração dos bacilos nos vasos sanguíneos leva 
ao implante do agente em outras áreas do 
pulmão e em outros órgãos, formando as lesões 
miliares já descritas. Conforme se pode 
depreender das formas anatomopatológicas da 
doença, a tuberculose pode simular praticamente 
qualquer pneumopatia, desde infecções a 
tumores, devendo, portanto, fazer parte do 
diagnóstico diferencial de praticamente toda 
doença pulmonar. 
- A tuberculose pulmonar pode se disseminar 
também para outros órgãos. Por contiguidade, 
pode atingir a pleura, causando pleurite 
tuberculosa. Pela via aérea, pode provocar 
infecção da laringe. Bacilos deglutidos passam 
pelo estômago e chegam ao intestino delgado, 
onde provocam tuberculose intestinal. Por via 
sanguínea, além da forma miliar, pode haver 
disseminação dos bacilos para diversos órgãos 
(rins, ossos, sistema nervoso, órgãos genitais 
etc.), constituindo a tuberculose de órgãos 
isolados. 
 
Resumindo 
 
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