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Endocrinologia Aula de Hiperandrogenismo: O hiperandrogenismo, aumento na ação dos androgênios (hormônios esteróides que ativam receptores androgênicos) apresenta como principal manifestação clínica o hirsutismo. O hormônio mais potente no receptor androgênico é a DIIDROTESTOSTERONA (DHT), depois a testosterona e por último androgênios fracos. A DHT é um hormônio produzido em grande quantidade dentro das células e pouco liberado para a circulação, por isso é de difícil mensuração no sangue (dosado por reação antígeno-anticorpo com quimioluminescência, porém atualmente está sendo substituído pela Cromatografia líquida de alta eficiência - HPLC). A Testosterona não circula livremente, apenas 0,5 a 1% circula livremente na corrente sanguínea nas mulheres, por isso é alto a probabilidade de erro de mensuração desse hormônio. Diante disso, normalmente utiliza-se o ÍNDICE DE ANDROGÊNIOS LIVRES para dosagem dos hormônios androgênicos. Esse índice compreende a testosterona total e os carreadores SHBG - globulina ligadora de hormônios sexuais. A testosterona dentro das células é convertida em Diidrotestosterona a qual age dentro do núcleo das células comandando ações específicas. Os níveis normais de testosterona na mulher corresponde a 47ng/dl. Os principais locais de produção de testosterona são: Adrenal (25%), Ovário (25%) e Pele em pequena quantidade. A testosterona na pele pode ser convertida em DHT, e em estrogênio em alguns tecidos. O principal hormônio produzido pela adrenal que reflete o seu funcionamento corresponde ao SDHEA (Sulfato de Dehidroepiandrosterona - 100% produzido pela adrenal), sempre que estiver elevado deve-se suspeitar de hiperatividade da adrenal. A ação dos androgênios é mais significativa no folículo piloso terminal, caracterizando sua principal manifestação clínica HIRSUTISMO - presença de pelos longos, pigmentados e de maior diâmetro. Os androgênios também agem no couro cabeludo produzindo ALOPÉCIA, e na glândula sebácea aumentando a produção de gordura na pele o que provoca oleosidade dos cabelos, seborréia e ACNE. Se a quantidade de androgênios estiver exageradamente elevada, há comprometimento de outros tecidos como laringe (espessando da laringe com mudança no padrão da voz), músculos (aumentando a massa muscular) e clitóris (clitoromegalia - normal menor que 1cm de comprimento e menor que 0,7cm de diâmetro) nas mulheres. ➢ HIRSUTISMO: O Hirsutismo corresponde ao desenvolvimento de pelos terminais na mulher com padrão masculino resultantes do aumento na produção dos androgênios ou do aumento da sensibilidade dos receptores androgênicos. Importante diferenciar o hirsutismo da HIPERTRICOSE, presença de pelos finos em outras regiões de não localização masculina e padrão não-sexual que podem ser causada por alguns medicamentos. O hirsutismo pode ser quantificado através do ESCORE DE FERRIMAN no qual são avaliados a quantidade de pelos em certas regiões que pode variar de 0 a 4. Define se há hirsutismo e qual a sua intensidade. É importante que a paciente esteja há 3 semanas sem se depilar. São avaliados: Buço, mento, tórax, abdome superior, braço, coxa, dorso, região lombar inferior e púbis. A pontuação máxima no Escore de Ferriman é 36. Uma paciente com Escore de Ferriman acima de 19 deve-se suspeitar de outras doenças. O ponto de corte para diagnóstico é 8, porém pode variar com a raça e outras características clínicas. Em geral, 90% das pacientes que apresentam hirsutismo apresentam alguma patologia de base associada que precisa ser avaliada. Principais Causas de Hirsutismo: ❖ Predominantemente ovarianas (SOP), ❖ Adrenais (deficiência da 21-hidroxilase, causa de hiperplasia adrenal congênita), ❖ Tumores virilizantes (testosterona acima de 200), ❖ Síndrome de cushing, ❖ Resistência insulínica, ❖ Causas periféricas (idiopático, não há desenvolvimento da doença em si - pele), ❖ Uso de medicações. Em tumores virilizantes tanto de origem ovariana quanto adrenal (carcinomas ou adenomas), é comum ser encontrado além do hirsutismo outras alterações como: alopécia, alteração da voz, aumento da massa muscular e aumento do clitóris. Pode acometer mulheres jovens ou na pós-menopausa, ou seja, podem acontecer em qualquer etapa da vida da mulher e se desenvolvem subitamente geralmente ao longo de 1 ano. Avaliação do Hiperandrogenismo: ❖ Idade, ❖ Etnia, ❖ Menarca, ❖ História menstrual, ❖ História familiar de hirsutismo, ❖ Início e progressão das manifestações, ❖ Presença de sinais de virilização, ❖ Uso de medicamentos, ❖ Exame físico com Escore de Ferriman, peso, altura, circunferência abdominal, presença de acantose nigricans (escurecimento de dobras na pele por excesso de insulina circulante - estimulação dos melanócitos provocando pele rugosa, elevada e hiperpigmentada), galactorréia, estigmas para síndrome de cushing, exame ginecológico para clitoromegalia e massas palpáveis anexiais. Quem deve ser avaliado para Hiperandrogenismo: Avalia-se mulheres com hirsutismo moderado a severo ou de qualquer grau associado a presença de algumas alterações (oligomenorréia - menos de 8 ciclos por ano -, infertilidade, obesidade central - circunferência abdominal acima de 88cm -, acantose nigricans e progressão rápida do hirsutismo). Hirsutismo Periférico ou Idiopático: Corresponde ao não desenvolvimento da patologia devido a concentrações normais de testosterona, porém na pele ocorre aumento na conversão dos níveis de testosterona para diidrotestosterona. Pacientes com história prolongada de hirsutismo, ciclos ovarianos regulares e ovulatórios (pode ser confirmado pela dosagem da progesterona por 3 ciclos consecutivos na segunda fase do ciclo menstrual, se esta vier alta acima de 4, significa que está ocorrendo ovulação). Importante a presença de história familiar (principalmente famílias do mediterrâneo) de hirsutismo e ausência do aumento dos androgênios. ➢ SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS: Principal causa de hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, alopécia e acne) e laboratorial (testosterona, SDHEA e androstenediona). Corresponde a maior causa de infertilidade. Possui etiologia desconhecida. Para diagnóstico de SOP é necessário 2 de 3 Critérios de Roterdam: ✓ HIPERANDROGENISMO (CLÍNICO OU LABORATORIAL) ✓ ALTERAÇÕES NO US DO OVÁRIO (aumento no tamanho do ovário acima de 10ml ou mais de 12 folículos entre 3 e 9mm) ✓ OLIGOMENORRÉIA (anovulação crônica). Quando a paciente apresentar os 3 critérios corresponde ao SOP clássico. No US, é possível visualizar vários folículos na periferia do ovário e aumento do estroma na região central. Em 50% dos casos, a SOP está associada a resistência a insulina, dislipidemia e outras anormalidades metabólicas. É comum ocorrer um aumento na secreção de LH favorecendo um maior desenvolvimento das células da Teca, local onde são produzidos os androgênios no ovário (também estimulados pela insulina). Nesse caso, ocorre uma grande estimulação para a produção de androgênios de maneira constante. Se a paciente portadora de SOP ganhar peso, provavelmente irá piorar a resistência insulínica e o hiperandrogenismo. Em geral, o diagnóstico de SOP pode ser realizado depois de 3 anos ou 5 anos (ou depois dos 18 anos) do início do período menstrual (menarca), pois anterior a isso é comum ocorrer períodos anovulatórios ou irregulares nas mulheres. Mecanismos Etiológicos: ❖ Excesso de liberação de LH + ❖ Alteração do FeedBack negativo para os esteróides + ❖ 25% dos casos ocorre alteração das enzimas da adrenal para maior produção de androgênios + ❖ Aumento da conversão periférica de testosterona + ❖ Superexpressão das enzimas produtoras de androgênios + ❖ Menor produção de estrogênios pelas células da camada granulomatosa (nessas células a androstenediona é convertida em estradiol em condições normais) + ❖ Resistência insulínica (aumenta aprodução de androgênios e reduz o SHBE - proteína carreadora de testosterona que quando reduzida favorece o aumento da testosterona livre circulante). O diagnóstico de SOP geralmente é de EXCLUSÃO, desde que seja excluída a possibilidade de Hiperplasia Adrenal Congênita e Hipertricose. ➢ HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA: A Hiperplasia Adrenal Congênita, caracterizada pela produção de androgênios pela adrenal, apresenta-se em duas formas: ❖ CLÁSSICA = espoliação de sal, insuficiência adrenal e genitália ambígua na mulher. Normalmente, o funcionamento da adrenal depende da quantidade de cortisol produzido: uma deficiência na produção de cortisol favorece um aumento na produção de ACTH e seus precursos (17- hidroxiprogesterona) e, consequentemente, um aumento na produção de androgênios (testosterona e SDHEA). A diminuição na produção de cortisol é causada principalmente pela redução da atividade da enzima 21-hidroxilase. O grau de redução na produção do cortisol é proporcional ao grau de deficiência da enzima. Na hiperplasia, esse defeito de enzima ocorre desde a gestação proporcionando altas concentrações de testosterona em um feto feminino, por exemplo. Como a testosterona é fundamental para o desenvolvimento da genitália masculina, haverá um aumento do clitóris, formação de uma pseudo-bolsa escrotal com as pregas vaginais sem testículo -> genitália ambígua. ❖ NÃO-CLÁSSICA/TARDIA = pequena deficiência da enzima 21-hidroxilase, pouco aumento da produção de ACTH e testosterona que somente será identificado na puberdade, período de nova ativação dos androgênios. Nesse caso, as pacientes apresentam um quadro de hiperandrogenismo clínico com hirsutismo, alopécia e acne associado a irregularidade menstrual, porém não apresentam insuficiência adrenal. Não induz alteração de genitália. Em pacientes com hirsutismo, avalia-se a presença de SOP e da deficiência de 21-hidroxilase. A deficiência da enzima pode ser investigada mediante dosagem de 17-hidroxiprogesterona, pois esta tende a estar aumentada geralmente para mais de 10. Em casos de aumento moderado, entre 3 e 4, pode-se realizar teste com ACTH sintético (coleta-se 30min e 60min após) para avaliar a capacidade de estímulo ao aumento na produção. A hiperplasia adrenal congênita também pode ser causada pela deficiência das outras enzimas: 3beta-hidroxilase ou 11beta-hidroxilase (ocorre acúmulo de 11-desoxicorticosterona ou 11-desoxicorticol, o primeiro quando acumulado provoca hipertensão em decorrência de sua ação mineralocorticóide, o 11- desoxicortisol pode ser dosado na urina ou sanguíneo após teste de ACTH). O diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência de 21-hidroxilase ocorre mediante dosagem sanguínea da 17-hidroxiprogesterona basal a qual estará elevada em geral acima de 500. OBSERVAÇÃO: O SDHEA sempre deve ser solicitado na avaliação inicial de pacientes com hiperandrogenismo para afastar causas adrenais. Se houver alteração, é importante solicitar exames de imagem como TC de cortes pequenos em busca de lesões. Sempre 1º exames laboratoriais e 2º exames de imagem (nunca devem ser solicitados por primeiro, pois pode favorecer o aparecimento de incidentalomas). Outras Causas de Hiperandrogenismo: ✓ Acromegalia ✓ Obesidade com resistência insulínica ✓ Síndrome de Cushing ✓ Hipotireoidismo = existe associação de SOP e hipotireoidismo, porém o hirsutismo não é causado pelo hipotireoidismo, mas pelo SOP. ✓ Hiperprolactinemia = presença de prolactinoma ou uso de medicações como antipsicóticos responsáveis pelo aumento da prolactina que consequentemente pode aumentar a produção de androgênios. Algumas mulheres com SOP podem ter um aumento maior de prolactina do que as demais, porém a hiperprolactinemia não é muito acentuada. ➢ TRATAMENTO: Não existe tratamento curativo, apenas formas de controle das manifestações. Consiste no uso de Anticoncepcional Oral ou injetável para redução das gonadotrofinas (FSH e LH) e androgênios pelo ovário bem como para o aumento do SHBG no fígado reduzindo a testosterona livre circulante. Quando a paciente apresentar muita queixa de hirsutismo pode-se associar um Anti- Androgênico como a Espironolactona (inibem competitivamente a ligação dos androgênios aos seus receptores - dose clássica para hirsutismo 200mg). Se associar ACO e Espironolactona, deve-se iniciar com doses baixas (50 ou 100mg) e depois ir aumentando e quando houver pausa do ACO, deve-se orientar a pausa da Espironolactona também. Pacientes com distúrbios metabólicos associados devem ser orientados a mudanças no estilo de vida (redução de peso e atividade física), uso de metformina (pacientes com SOP), etc. Em mulheres com hiperplasia adrenal congênita que desejam engravidar e precisam interromper o uso de ACO, pode ser usado Hidrocortisona. Pacientes com acne podem utilizar ácido retinóico. Pacientes com SOP que desejam engravidar podem utilizar indutores da ovulação como Citrato de Clomifeno, o qual é capaz de baixar a produção de estrogênio e levar a um aumento rebote das gonadotrofinas para induzir o folículo a se desenvolver e gerar a ovulação.
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