Patologia Inflamação (1)

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Patologia – Inflamação 
Capítulo 3 – Robbins e Cotran 
 
A inflamação é uma resposta (protetora) dos tecidos vascularizados a infecções e 
tecidos lesados. Consiste em recrutar células e moléculas de defesa (leucócitos 
fagócitos, anticorpos e proteínas do complemento) do hospedeiro da circulação para 
os locais onde são necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes agressores 
(organismos causadores e suas consequências, como céls e tecidos necróticos). 
Além das céls anti-inflamatórias, também há outros componentes da imunidade 
inata: cels NK, cels dentríticas e cels epiteliais, além de fatores solúveis (proteínas do 
complemento). 
 
Etapas da reação inflamatória: 
1. O agente agressor, presente nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas 
cels e moléculas hospedeiras; 
2. Leucócitos e proteínas do plasma 
3. são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está 
localizado. Para isso, vasos sanguíneos se dilatam para reduzir o fluxo 
sanguíneo, aumentando sua permeabilidade. (edema). Lá eles serão ativados 
e trabalharão para destruir e eliminar a substância agressora; 
4. A reação é controlada e concluída; 
5. O tecido lesado e reparado. 
 
Consequências nocivas da inflamação: as reações inflamatórias são acompanhadas 
de lesão tecidual local (causam dor e perda funcional). Quando essas reações são 
mal direcionadas ou inadequadamente controladas, causam prejuízos para o 
organismo (doenças auto imunes). As reações inflamatórias são a base das doenças 
crônicas comuns, como artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar. 
 
Embora reações inflamatórias locais possam ter manifestações sistêmicas (ex. febre), 
a reação normalmente é confinada apenas ao local de infecção. Em situações raras a 
reação inflamatória é sistêmica e causa anormalidades patológicas generalizadas 
(sepse – síndrome da resposta inflamatória sistêmica). 
 
Mediadores inflamatórios: iniciam e amplificam a resposta inflamatória. 
 
Inflamação aguda: é rápida e de curta duração (horas ou dias). Principais 
características: edema (exsudação de fluido e proteínas plasmáticas). Tipo de reação 
da imunidade inata. 
 
Inflamação crônica: surge da persistência da inflamação aguda, quando não é 
suficiente para remover o estimulo. É uma fase prolongada, está associada a maior 
destruição tecidual, angiogênese e deposição de tecido conjuntivo (fibrose). É mais 
proeminente nas respostas da imunidade adaptativa. 
 
Término da inflamação e inicio do reparo tecidual: uma vez que a inflamação tenha 
atingido seu objetivo de eliminar os agentes agressores, também ativa o processo de 
reparo tecidual. Dessa forma, o tecido lesado é substituído pela regeneração das 
células sobreviventes e o preenchimento de defeitos residuais por tecido conjuntivo 
(cicatrização). 
 
Causas da inflamação: 
• Infecções (bacteriana, virótica, fungica, parasitaria); 
• Necrose de tecidos (causadas por isquemia, trauma e lesões físicas e 
químicas); 
• Corpos estranhos: exógenos ou endógenos (quando depositados em excesso 
nos tecidos. Ex: cristais de urato (gota) e cristais de colesterol 
(aterosclerose); 
• Reações imunes (reações de hipersensibilidade): sistema imune, 
normalmente protetor, causa danos aos próprios tecidos do individuo. 
Frequentemente associada a inflamação crônica, uma vez que o estimulo não 
pode ser retirado, o que dificulta a cura. Doença inflamatória imunomediada. 
 
Reconhecimento de microrganismos e células danificadas: 
• Receptores celulares para microrganismos: receptores Toll-like (TLRs). São 
expressos em cels epiteliais, cels dentriticas, macrófagos e outros leucócitos. 
• Sensores de dano celular: receptores citosolicos reconhecem conjunto de 
moléculas liberadas pelo dano celular, ativando o inflamossomo, o qual induz 
a produção de interleucina 1 que recruta leucócitos e induz a inflamação. 
• Outros receptores envolvidos na inflamação: reconhecem microrganismos 
opsonizados (revestidos com anticorpos e complemento) e promovem a sua 
ingestão e a destruição, além da inflamação. 
• Proteínas circulatórias: lectina ligante de manose -> reconhece 
microrganismos e promove sua ingestão e ativação do sistema complemento. 
 
Inflamação aguda 
 
3 componentes: 
1. Dilatação dos pequenos vasos e aumento no fluxo sanguíneo; 
2. Aumento da permeabilidade; 
3. Emigração de leucócitos da microcirculação para o foco da lesão. 
 
Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda: 
- Exsudato: fluido extravascular que possui uma alta concentração proteica, 
contém restos celulares e uma alta gravidade específica. 
- Transudato: fluido com baixo teor proteico e com pouco ou nenhum material 
celular e baixa gravidade específica (desbalanço osmótico ou hidrostático ao 
longo da parede do vaso sem nenhum aumento na permeabilidade vascular. 
- Edema: pode ser um exsudato ou um transudato. 
- Pus: exsudato purulento; exsudato inflamatório rico em leucócitos 
(principalmente neutrófilos), restos de células mortas e micróbios. 
- Angiogênese é mais característico na etapa de reparo ou na inflamação 
crônica. 
 
 
 
Alterações no fluxo e no calibre vascular 
Vasodilatação induzida por ação da histamina, causando aumento do fluxo 
sanguíneo e eritema (vermelhidão) no local da inflamação; seguida por aumento da 
permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento do fluido rico em 
proteína nos tecidos extravasculares; ocorre estase (obstrução de pequenos vasos 
com hemácias se movimentando lentamente), fazendo com que leucócitos se 
acumulem ao longo do endotélio vascular. Assim, eles aderem ao endotélio e 
migram para o dentro do tecido intersticial. 
 
 
Os vasos linfáticos também participam da inflamação aguda. Na inflamação, o fluido 
linfático ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido ao aumento da 
permeabilidade vascular. 
 
Recrutamento de leucócitos para os locais de inflamação 
 
 
 
1. Na luz: marginação (leucócitos assumem posição periférica ao longo da 
superfície endotelial), rolamento (leucócitos aderem de forma transitória ao 
endotélio até que...) e adesão (aderem firmemente) ao endotélio. As 
citocinas são secretadas pelas células dos tecidos, garantindo que os 
leucócitos sejam recrutados aos tecidos. As selectinas (expressão regulada 
pelas citocinas TNF, IL-1 e quimiocinas – são ligações de baixa afinidade que 
permitem o rolamento) e as integrinas (presentes na superfície leucocitária, 
são responsáveis por mediar a adesão forte; TNF e IL-1 induzem a expressão 
endotelial de ligantes para integrinas; as quimiocinas produzidas no local da 
lesão se ligam aos leucócitos rolantes e os ativam, tornando suas interações 
com o endotélio mais fortes) são moléculas importantes envolvidas nesse 
processo. 
2. Migração através do endotélio e da parede do vaso (diapedese). As 
quimicionas agem nos leucócitos que se aderem, estimulando-os a migrar 
através dos espaços interendoteliais rumo ao local da lesão onde essas 
quimiocinas estão sendo produzidas. 
3. Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos. Quimiotaxia. 
Substancias exógenas (ex. produtos bacterianos) e endógenas (ex. citocinas, 
componentes do sistema complemento, metabólitos) podem agir como 
quimioatraentes. 
 
Infiltrado inflamatório: predominam neutrófilos nas primeiras 6 a 24 horas (por 
serem encontrados em maior numero no sangue; possuem vida curta), sendo 
substituídos pelos monócitos em 24 a 48 horas (sobrevivem por mais tempo e 
podem proliferar nos tecidos, tornando-se a população predominante nas reações 
inflamatórias crônicas). Sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 48 hrs. 
Ao chegar ao local da infecção/morte celular os leucócitos são ativados para 
desencadearem as seguintes respostas: reconhecimento dos agentes agressores 
pelos TLRs e outros receptores e ativação para realizar fagocitose. 
Terapia para doenças inflamatórias crônicas: uso de agentes que bloqueiam o TNF 
(impedindo o recrutamento de leucócitos). 
 
Fagocitose e liberaçãodo agente agressor 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fagocitose 
 
 
 
Os receptores fagocíticos (ex. manose) reconhecem o microrganismo, sendo a 
eficiência da fagocitose significantemente maior quando os microrganismos são 
opsonizados por proteínas especificas (opsoninas), para as quais existem receptores 
de alta afinidade. 
Apos a ligação da partícula ao receptor do fagócito, sao emitidos pseudopodes que 
englobam a partícula, formando o fagossomo, que se fundira ao lisossomo, o qual ira 
liberar o conteúdo de seu granulo. 
A morte intracelular de microrganismos é realizada por EROs, espécies reativas de 
nitrogênio (ex. NO) e enzimas lisossômicas que destroem os resíduos fagocitados. 
 
Armadilhas extracelulares de neutrófilos: são redes fibrilares que fornecem alta 
concentraçãoo de substancias antimicrobianas em locais de infecção evitando que 
os microrganismos se espalhem ao prende-los em fibrilas. São produzidas por 
neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos e mediadores inflamatórios 
(quimiocinas, citocinas, EROs, prot do complemento). 
 
Dano tecidual mediado por leucócitos: ocorre devido ao fato de que os mecanismos 
pelos quais os leucócitos danificam os tecidos normais são os mesmo envolvidos na 
defesa antimicrobiana, porque, uma vez que os leucócitos estejam ativados, seus 
mecanismos efetores não distinguem entre agressor e hospedeiro. As EROs, espécies 
reativas de nitrogênio (ex. NO) e enzimas lisossômicas que destroem os resíduos 
fagocitados também são liberadas no espaço extracelular, sendo capazes de lesar as 
cels normais do endotélio vascular. Algumas substancias fagocitadas, como os 
cristais de urato, podem danificar a membrana do fagolisossomo e também levar à 
liberação do conteúdo granular lisossômico. 
 
Os macrófagos, dentre outras cels, produzem citocinas que podem amplificar ou 
limitar as reações inflamatórias, fatores de crescimento que estimulam a 
proliferação das células endoteliais e fibroblastos e a síntese de colágeno. Sendo 
assim, são células criticas da inflamação crônica e do reparo tecidual. 
Os mediadores anti-inflamatórios (TGF-beta e IL-10) finalizam a reação inflamatória 
aguda quando não é mais necessária, além da inibição a síntese de TNF em 
macrófagos. 
 
 
 
Mediadores da inflamação 
• São substancias que inicie regulam as reações inflamatórias; 
• Os mais importantes são as aminas vasoativas (histamina), os produtos 
lipídicos (prostaglandinas e lipoxinas), as citocinas (incluindo as quimiocinas) 
e os produtos da ativação do complemento; 
• A maioria dos mediadores tem vida curta; 
• Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores. Os 
mediadores secundários podem ter as mesmas ações dos mediadores iniciais, 
mas também podem ter atividades diferentes e até mesmo opostas. Tais 
cascaras fornecem mecanismos para amplificar – ou, em certos casos, 
neutralizar – a ação inicial do mediador. 
 
 
Aminas vasoativas: histamina -> um dos primeiros mediadores a serem liberados 
durante a inflamação. É armazenada os grânulos dos mastócitos e liberada pela 
desgranulação em resposta a uma variedade de estímulos (lsão, trauma, frio, calor). 
Neuropeptideos (ex. substancia P) e citocinas (IL-1, IL-8) também podem causar a 
liberação de histamina. 
A histamina causa a dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das 
vênulas, produzindo espaços interendoteliais nas velunas. 
 
Metabolitos do Acido Araquidônico (AA): prostaglandinas e leucotrienos são 
produzidos a partir desse acido, estão presentes nos fosfolipideos da membrana, 
estimulando as reações vasculares e celulares na inflamação aguda. Estímulos 
mecânicos, químicos e físicos liberam AA dos fosfolipideos da membrana através da 
ação da fosfolipase A2, provocando aumento do Ca2+ e ativação de várias cinases. 
 
Prostaglandinas: produzidas por mastócitos, macrófagos e células endoteliais, estão 
envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da inflamação. É produzida em 
resposta a estímulos anti-inflamatorios, e também é particularmente expressa na 
maioria dos tecidos, onde pode executar uma função homeostática (ex. equilíbrio de 
fluidos e de eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal). Alem de 
efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre 
na inflamação. 
 
Leucotrienos: estão envolvidos nas reações vasculares e recrutamento de leucócitos. 
 
Lipoxinas: também são geradas a partir do AA, mas diferentemente ds 
prostaglandinas e leucotrienos, elas suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento 
de leucócitos. Elas inibem a quimiotaxia e a adesão dos neutrófilos ao endotélio. 
 
OBS: Aspirina e outros fármacos anti-inflamatorios (AINEs; ex. ibuprofeno) inibem a 
síntese de prostaglandina (por isso sua eficácia ao tratar a febre). 
 
Citocinas e quimiocinas: são proteínas produzidas por linfócitos, cels dentriticas e 
macrófagos ativados, mas também cels endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo 
que medeiam e regulam as reações imunológicas e inflamatórias. 
 
 
Tabela pag 172 do pdf 
 
Fator de necrose tumoral (TNF) e Interleucina 1 (IL-1): possuem papel critico no 
recrutamento de leucócitos ao promover a sua adesão ao endotélio, além de sua 
migração através dos vasos. São produzidas principalmente por macrófagos e cels 
dentríticas ativadas e sua secreção é estimulada por produtos microbianos, 
imunocomplexos, corpos estranhos, etc. A produção do TNF é induzida por sinais 
através dos TLRs. 
Suas ações contribuem para reações locais e sistêmicas da inflamação. Seus papeis 
são: 
• Ativação endotelial: aumento na expressão de selectinas e ligantes para 
integrinas nas cels edoteliais; 
• Ativação de leucócitos e outras cels: TNF aumenta as respostas dos 
neutrófilos e incita a atividade microbicida dos macrófagos, ao induzir a 
produção de NO. 
• Resposta sistêmica da fase aguda: induzem a febre, regula o equilíbrio de 
energia ao promover a mobilização de lipídios e proteína, além de suprimir o 
apetite. Dessa forma, contribui para a caquexia. 
 
Quimiocinas – 2 funções principais: 
• Na inflamação aguda: as quimiocinas inflamatórias são aquelas cuja produção 
é induzida pelos microrganismos e por outros estímulos. Essas quimiocinas 
estimulam a ligação dos leucócitos ao endotélio ao aumentar a afinidade das 
integrinas leucocitárias, estimulando ainda a migração (quimiotaxia) dos 
leucócitos nos tecidos para o local da infecção/dano tecidual. 
• Manutenção da arquitetura do tecido -> quimiocinas homeostáticas. 
 
Os interferons do tipo I, cuja função normal consiste em inibir a replicação viral, 
contribuem para algumas das manifestações sistêmicas da inflamação. 
 
 
 
 
 
Padrões morfológicos da inflamação aguda 
 
Características gerais: dilatação de pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de 
leucócitos e fluido no tecido extravascular. (marcada por alterações vasculares, 
edema e infiltração predominantemente neutrofílica) 
 
Padrões morfológicos específicos: 
• Inflamação Serosa: marcada pela exsudação de fluidos (podem ser derivados 
do: plasma - devido ao aumento da permeabilidade vascular - ou de secreção 
de céls mesoteliais – como resultado de irritação local) com poucas células 
(poucos leucócitos) nos espaços criados pela lesão celular ou em cavidades 
corporais revestidas por peritônio, pleura e pericárdio. A bolha na pele 
resultante uma queimadura ou infecção viral representa acumulo de fluido 
seroso. 
 
 
 
• Inflamação Fibrinosa: com o aumento da permeabilidade vascular o 
fibrinogênio passa para fora do vaso, e a fibrina é formada e depositada no 
espaço extracelular. Grandes extravasamentos ou presença de um estimulo 
(ex. cels neoplásicas) pode resultar em exsudato fibrinoso que é 
característico de inflamações nas meninges, pericárdio e pleura. Eles podem 
ser removidos por fibrinólise ou pela ação de macrófagos. 
Se nao for removida, a fibrina pode estimular o crescimento de fibroblastos e 
vasos sanguíneos, levandoa cicatriz. 
 
 
 
• Inflamação purulenta (ex. apendicite aguda): caracterizada pela produção de 
pus (exsudato constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de cels 
necróticas e fluido de edema). Causa mais frequente é a infecção por bact. 
piogênicas que causam necrose por liquefação de tecidos (ex. estafilococos). 
• Abscesso: coleções localizadas de tecido inflamatório purulento. Com o 
tempo, o abcesso pode tornar-se confinado por capsula e, finalmente, ser 
substituído por tecido conjuntivo. 
 
 
 
• Úlceras: descontinuidade do tecido epitelial, produzida por perda ou 
desprendimento de tecido necrótico inflamado. Mais comumente 
encontrada (1) na mucosa da boca, estomago, intestinos ou trato 
genitourinário e (2) na pele e no tecido subcutâneo de pessoas que 
predispõem a uma extensa necrose isquêmica. Fase aguda: intensa 
infiltração polimorfonuclear e dilatação vascular nas margens da lesão. 
Fase crônica: ocorre proliferação fibroblástica nas margens e bases da 
ulcera, cicatrização e acumulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos. 
 
 
 
Resultados da inflamação aguda: 
• Resolução completa: quando há sucesso na neutralização e na eliminação 
do estimulo agressor, terminam com a restauração do local; 
• Reparo pela substituição do tecido conjuntivo (cicatrização ou fibrose); 
• Progressão para inflamação crônica: ocorre quando a resposta 
inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado da 
persistência do agente lesivo. 
 
 
 
 
 
Inflamação crônica 
Causas: 
• Infecções persistentes 
• Doenças de hipersensibilidade: ocorre por ativação excessiva ou inapropriada 
do sistema imunológico. As reações se desenvolvem contra os tecidos do 
próprio indivíduo, levando a doenças autoimunes (ex. artrite reumatoide e 
esclerose múltipla); 
• Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos (endógenos ou 
exógenos): ex. partícula de sílica -> silicose (deonça inflamatória pulmonar). 
Ex. aterosclerose -> excessiva produção e deposição tecidual de colesterol 
endógeno e outros lipídios. 
 
Caracterizada por: infiltraçãoo leucocitária, dano tecidual e fibrose 
• Infiltração com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos); 
• Destruição tecidual; 
• Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado por tecido 
conjuntivo, realizadas por angiogênese e fibrose. 
 
- Macrófagos: células dominantes nas reações inflamatórias, secretam citocinas e 
fatores de crescimento que agem em varias células, destruindo invasores estranhos 
e tecidos, além de ativar linfócitos T. Secretam citocinas (TNF, IL-1 e quimiocinas) 
que promovem o recrutamento de leucócitos. 
- Linfócitos T e B: ao serem ativados, amplificam e propagam a inflamação crônica. 
Migram para o local da inflamação. 
- Eosinófilos: abundantes em infecções parasitárias. 
 
Inflamação Granulomatosa: forma de inflamação crônica caracterizada por coleções 
de macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e algumas vezes, associada 
à necrose central. A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um 
agente agressor difícil de eliminar. Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, 
formando cels gigantes multinucleares. 
 
 
 
Os granulomas também podem desenvolver-se em algumas doenças inflamatórias 
imunomediadas, com destaque para a doença de Chron e na sarcoidose. 
 
 
 
 
 
 
Efeitos sistêmicos da inflamação 
 
A inflamação, mesmo quando localizada, é associada a reações sistêmicas induzidas 
por citocinas que, em conjunto, são chamadas de resposta de fase aguda. As 
citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores importantes da reação de fase aguda; 
outras citocinas, com destaque para os interferons tipo I, também contribuem para a 
reação. 
A resposta de fase aguda consiste em várias alterações clínicas e patológicas: 
• Febre: induzida por substancias chamadas pirógenos. O aumento da 
temperatura corporal é causado pelas prostaglandinas (PGE) que são 
produzidas no hipotálamo, em resposta a presença de produtos bacterianos 
(ex. LPS), que estimulam a liberação de IL-1 e TNF por leucócitos, induzindo a 
conversão de AA em prostaglandinas. Por sua vez, as PGEs produzem 
neurotransmissores que reprogramam o ponto de ajuste da temperatura 
para um nível mais alto. 
Obs: fibrinogênio causa o empilhamento de hemácias. 
• Leucocitose: elevações extremas são chamadas de reações leucomoides; 
infecções bacterianas – neutrofilia; infecções virais – linfocitose; alergias e 
infecções parasitárias – eosinofilia; certas infecções são associadas a 
leucopenia (ex. febre tifoide) 
• Aumento da pulsação e pressão sanguínea; diminuição do suor 
(redirecionamento do fluxo de sangue a fim de minimizar a perda de calor 
pela pele); calafrios, frio intenso, anorexia, sonolência e mal estar; 
• Na sepse (infec bact. graves) -> coagulação intravascular disseminada, 
choque hipotensivo e perturbações metabólicas (resistência a insulina e 
hiperglicemia). -> choque séptico. 
 
 
Reparo Tecidual 
Restauração da arquitetura e da função dos tecidos após lesão. 
A resposta inflamatória serve tanto para eliminar riscos quanto para iniciar o 
processo de reparo. 
 
 
 
• Regeneração: retorna ao estado normal; ocorre por meio da proliferação de 
células que conservaram a capacidade de proliferar; 
• Deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz): tecidos lesados não 
conseguem restituir-se por completo; assim, ocorre deposição de tecido 
conjuntivo fibroso, formando uma cicatriz capaz de fornecer estabilidade 
estrutural para que o tecido lesado possa funcionar. 
 
Regeneração das células e tecidos – envolve a proliferação celular que é controlada 
por fatores de crescimento (produzidos por macrófagos ativados pela lesão tecidual) 
e pela matriz extracel. 
 
 
Proliferação celular: mecanismos e sinais de controle 
Tipos celulares que proliferam: 
• Tecido lesado remanescente (tenta restaurar a estrutura normal) 
• Cels endoteliais vasculares (criar novos vasos que forneçam nutrientes 
necessários para o processo de reparo) 
• Fibroblastos (originam tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher 
defeitos que não podem ser corrigidos por meio da degeneração) 
 
Tecidos do corpo são divididos em 3 grupos: 
• Tec. Lábeis/Instáveis: cels desse tecido sao perdidas continuamente e 
substituídas por cels tronco e proliferação de cels maduras. Ex: cels 
hematopoiéticas e cels dos epitélios de superfície (pele, cavidade oral, 
vagina, etc). As cels lesadas sao rapidamente substituídas. 
• Tec. Estáveis: suas cels são quiescentes, com atividade proliferativa mínima. 
Essas cels sao capazes de se dividir em resposta a lesão ou perda de massa 
tecidual. Ex: parênquima do fígado, rim, pâncreas; cels endoteliais, 
fibroblastos e cels musculares lisas. Processo geralmente mais limitado, com 
exceção do fígado. 
• Tec. Permanentes: cels terminantemente diferenciadas e não proliferativas 
na vida pós-natal. Ex: neurônios e cels do músculo cardíaco. Qualquer 
capacidade proliferativa que possa existir nesses tecidos não é suficiente 
para produzir regeneração. 
 
Mecanismos de regeneração do tecido 
 
Regeneração hepática: fígado possui capacidade notável de se regenerar. 
Mecanismos: 
• proliferação de hepatócitos remanescentes: desencadeada por citocinas (ex. 
IL-6 produzidas pelas cels de Kupffer) e fatores de crescimento (TGF-alfa); 
• repovoamento a partir de cels progenitoras: atuam quando a capacidade 
proliferativa dos hepatócitos é prejudicada -> lesão ou inflamação crônica 
hepática. 
 
Reparo por deposição de tec. Conjuntivo: quando o reparo por regeneração não é 
suficiente, ocorre a substituiçãoo das cels lesadas por tecido conjuntivo. Pode 
ocorrer cicatrização quando a lesão for grave ou crônica. A cicatrização não 
promove a restituição dos componentes teciduais, apenas serve como “remendo”. 
 
Etapas na formação da cicatriz: 
 
 
 
 
 
• angiogênese: fornece nutrientes e oxigênio necessário. Esses vasos recém 
formados podem extravasarpelas junções interendoteliais incompletas, 
causando edema. As proteínas da MEC participam do processo de 
brotamento de vasos na angiogênese principalmente por meio das 
interações com os receptores de integrina nas cels endoteliais, ao 
proporcionar suporte para o crescimento dos vasos. 
• Formação de tecido de granulação: formados pela migração e proliferação de 
fibroblastos, bem como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, junto com 
vasos e leucócitos entremeados. Apresenta aparência macroscópica rósea, 
macia e granular. Histologicamente observa-se a proliferação de fibroblastos 
e capilares novos e delicados, de finas paredes, em matriz extracelular 
frouxa., geralmente com mistura de cels inflamatórias (macrófagos). Esse 
tecido invade progressivamente o local da lesão. 
 
 
 
• Remodelamento do tecido conjuntivo: sua maturação e reorganização 
produzem cicatriz fibrosa estável. 
 
Macrófagos – papel crucial no reparo, ao eliminar agentes agressores e o tecido 
morto, ao fornecer fatores de crescimento para a proliferação de várias células e ao 
secretar citocinas que estimulam a proliferação de fibroblastos e a síntese e 
deposição do tecido conjuntivo. 
O reparo começa no prazo de 24 horas depois da lesão, através da migração de 
fibroblastos e do estimulo de proliferação fibroblastica e de células endoteliais. Do 
terceiro ao quinto dia, o tecido de granulação especializado, característico do 
reparo, já é evidente. 
 
O TGF-beta é a citocina mais importante para a síntese e a deposição de proteínas 
do tecido conjuntivo. Está envolvido no desenvolvimento da fibrose pulmonar, 
hepática e renal após inflamação crônica. Tamém é uma citocina anti-inflamatoria 
que serve para limitar e encerrar as respostas inflamatórias, inibindo a proliferação 
de linfócitos e a atividade de leucócitos.