Aula 05 - Teste do Pezinho

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GENÉTICA MÉDICA
Triagem neonatal
HISTÓRICO
A triagem neonatal envolve diversos procedimentos, entre eles o Teste do Pezinho e ela consiste em uma ação preventiva de saúde pública que identifica precocemente distúrbios em recém-nascidos que, não sendo tratados, podem levar a sérias sequelas e até a morte, sendo assim essencial à saúde pública. Internacionalmente reconhecida como procedimento essencial à saúde.
Essa ideia de triagem neonatal iniciou-se nos EUA na década de 60, processo que envolvia a detecção de fenilcetonúria. Em 1965, já foram realizados testes para fenilcetonúria em 400 mil crianças e detectado em 39, um número aparentemente pequeno, porém significativo já que evita gastos públicos e melhora consideravelmente a vida destes pacientes que, em uma doença que faz com que seja incapaz a metabolização da fenilalanina, cursam com déficit intelectual e distúrbio do comportamento caso não seja tratado. 
No Brasil, somente em 1976 o processo se inicia, começando pela cidade de São Paulo, também com a triagem para fenilcetonúria. Esse procedimento torna-se popularmente conhecido como teste do pezinho, já que o sangue colhido do sangue é do pé, valendo salientar que o local se dá pela facilidade de acesso ao sangue (fácil de pegar, melhor que veia que é mais difícil). Além disso, o local é bem aceito pela população, diferentemente de punções que seriam repetidas e dificultosas. Se a coleta fosse difícil, a mãe não levaria o bebê para fazer. Por fim, em 1990, tornou-se obrigatório no Estatuto da Criança e do Adolescente a pesquisa por erros inatos do metabolismo em recém-nascidos.
Em seguida, foi incluído também o hipotireoidismo congênito e somente em 2001 foi criado pelo Ministério da Saúde o Programa Nacional de Triagem Neonatal, que unificava as ações de triagem que ocorriam dispersas no país com Serviços de Referência em triagem Neonatal (SRTN).
Definindo, o Programa consiste em um rastreio populacional que visa aumentar o diagnóstico e tratamento (com equidade) das doenças identificadas no Teste do Pezinho e que visa modificar o curso da doença para alcançar melhores resultados na saúde desses pacientes antes deles desenvolverem os sintomas, ou seja, agir na fase pré-sintomática.
ETAPAS DO TESTE
1ª A primeira etapa é a coleta do sangue nos postos de saúde do 3º ao 5º dia de vida. O sangue é seco e posto num papel filtro junto com um formulário com os dados do paciente. Por que não se coleta na maternidade quando nasce? Por que precisa da alimentação e ingesta de proteína adequada e dar um falso-negativo para fenilcetunúria. Até o 5º dia é pra fase da doença ainda ser pré-sintomática, se fizer depois pode ser que não sirva mais. E pela desidratação na hiperplasia adrenal congênita que ocorre por volta da 2 semana de vida.
Coleta é feita no posto de saúde.
O tempo de realização deve ser cumprido. Assim, sendo ele feito após o 5º dia já poderá haver sintomas, descaracterizando assim o objetivo da triagem que é o rastreio na fase pré-sintomática.
2ª A segunda etapa é a avaliação laboratorial, onde o sangue coletado vai para o serviço de referência onde serão analisados e terão que ter um resultado em até 04 dias. O laboratório de referência de Alagoas atualmente é terceirizado e fica em Maceió. Fazendo análise de todos os municípios de Alagoas. Toda vez que é positivo, paciente é contactado e encaminhado para casa do pezinho. Terceira etapa.
3ª A terceira etapa é a busca ativa do paciente que foi triado com alguma doença, onde haverá a convocação do mesmo
4ª Confirmação diagnóstica e atendimento clínico para a confirmação diagnóstica com métodos específicos para cada doença, até porque pode haver um erro. Após isso, haverá o tratamento e acompanhamento das doenças confirmadas, ação que é responsabilidade do serviço de referência que conta com equipe multidisciplinar. 
5ª Avaliação e acompanhamento: avaliação periódica de todas etapas, cobertura populacional, identificação dos possíveis obstáculos. Meta principal é diagnóstico e tratamento precoces.
O PROGRAMA
Os critérios de inclusão para que uma doença entre no hall daquelas que fazem parte da triagem neonatal são:
· Prevalência;
· Forma de detecção; (ex. se for biópsia de pele ninguém ia querer)
· Disponibilidade do tratamento;
· Resultados obtidos com intervenção precoce;
· Eficácia do tratamento;
· Relação custo-benefício. (fazer todo processo custa menos do que esperar a evolução com os sintomas?)
Os princípios de Wilson-Jungner (padrão-ouro) da seleção de doenças para a Triagem Neonatal:
· A condição a ser pesquisada deve ser incidente na população – não dá para ser algo muito raro;
· História natural da doença deve ser bem conhecida;
· A doença deve ter fase pré-sintomática relativamente prolongada.
· Diagnóstico e tratamento deve ser facilmente disponível;
· Detecção precoce com testes seguros e confiáveis e existência de métodos confirmatórios viáveis;
· Deve ser aplicado de forma aceitável à população (validade, sensibilidade...)
· A aplicação do programa deve ser contínua, e não limitada à uma etapa;
· Programa com logística definida de acompanhamento clínico e tratamento permanente dos casos;
· Acesso à atenção especializada e medicamentos no SUS;
· Os resultados devem ser a redução da morbimortalidade e melhoria da qualidade de vida;
· Relação custo-benefício economicamente viável e socialmente aceitável do processo de detecção e tratamento.
FASES DE IMPLANTAÇÃO DO PNTN
Em fases: Diferentes níveisde de organiz assistencial; variação do percentual de cobertura; diversidade das características populacionais no Brasil.
A partir de 2001, passou-se a ser implementado em fases de acordo com a situação que ocorria antes em cada estado para que alcançasse o que temos hoje, 06 doenças incluídas no teste do pezinho do SUS.
Fase 1: fenilcetonúria e Hipotireoidismo congênito
Fase 2: adicionou doenças falciformes e outras hemogloinopatias
Fase 3: entra fibrose cística
Fase 4: entra hiperplasia adrenal congênita e deficiência de biotinidase.
As doenças incluídas são:
1. Fenilcetonúria;
2. Hipotireoidismo Congênito;
3. Doenças Falciformes;
4. Fibrose Cística;
5. Hiperplasia Congênita da Adrenal (HCA);
6. Deficiência da Biotinidase;
A primeira fase (2001) incluiu fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito. A segunda fase (2008) incluiu as doenças falciformes. A terceira fase (2012) entrou fibrose cística. A quarta fase, que é a que estamos hoje, entra deficiência da Biotinidase e HCA. É possível que daqui a mais alguns anos entre mais alguma no teste do pezinho do SUS.
DEFEITOS INATOS DO METABOLISMO
Há uma gama de defeitos inatos de metabolismo, cerca de 500 ou 600 descritos na literatura, que afetam a síntese, processamento e degradação de moléculas no organismo através de falha enzimática. Assim, ocorre ou acúmulo por bloqueio na via metabólica ou acúmulo de outra por uma nova rota metabólica que foi criada.
Acúmulo de substância anterior a substancia que deveria ser produzida pode ser tóxica ou ser desviada para uma nova rota metabólica.
FENILCETONÚRIA
Faz parte do espectro das Hiperfenilalaninemias, sendo a fenilcetonúria a mais grave. Alguns tipos não precisam ser tratadas, chamadas Hiperfenilalaninemias não-fenilcetonúria (também são detectadas no teste do pezinho. Porém grávidas devem fazer dieta.
É de padrão genético autossômico recessivo. Assim, se espera pais saudáveis, porém heterozigotos, com filhos afetados.
Há deficiência na enzima hepática fenilalanina-hidroxilase, enzima que faz a conversão da fenilalanina em tirosina. A prevalência é de 1:12.000 e, se não tratado, paciente evolui para déficit intelectual e distúrbio do comportamento.
O tratamento é uma dieta restrita em fenilalanina. Assim, um nutricionista ou nutrólogo é essencial. Porém, vendo somente a dieta parece fácil. Porém, o acesso à educação dificulta a adesão ao tratamento, fazendo assim com que fique tudo mais difícil. Há os alimentos ricos em fenilalanina (ex carne vermelha), os pobres em fenilalanina, estes podendo eles comer à vontade, e os alimentos moderados,onde podem comer somente às vezes.
Porém, a dificuldade reside que, ao restringir a fenilalanina, termina se restringindo também outros aminoácidos que são necessários para o crescimento. Assim, torna-se uma reposição de aminoácidos através de um pó que tem inclusive cheiro e gosto péssimo, (custa 700 reais uma lata) mas que felizmente os pacientes são acostumados devido à ingestão desde cedo. Lembrando que essa solução ela é feita de acordo com a faixa etária sendo, assim, adequada para cada fase da vida. Foi feito inclusive um livro de receitas com pratos variados para que não ocorra um enjoo por parte dessa criança. Porém, lembrar da educação da família para não oferecer alimentos incorretos. Quando recém-nascido, faz ingestão do leite materno e também da fórmula, e vai sendo feita a substituição progressiva. Sempre dosando a fenilalanina (se tiver muito aumentada, para aleitamento).
A solução, por exemplo, para 01 ano de idade, o PK1, custa em torno de 700,00 reais. Assim, mesmo os diagnosticados na rede privada pegam essa solução no SUS.
A fenilcetonúria está dentro do espectro das hiperfenilalaninemias, sendo a mais grave das doenças desse espectro. Nos casos de hiperfenilalaninemias não-cetonúria, os pacientes possuem o defeito enzimático também na fenilalanina-hidroxilase, mas ainda conseguem produzir a enzima em quantidade suficiente para não haver prejuízos em decorrência do acúmulo de fenilalanina. São triados pelo teste do pezinho, porém não precisam fazer a dieta restrita. Exceto as meninas em idade fértil, pois conseguem metabolizar a fenilalanina apenas para si própria e não para o feto. O acúmulo da proteína no feto acarreta defeitos no SNC, por exemplo, microcefalia. 
Um medicamento chamado Curvan, faz o papel da enzima e alguns pacientes respondem ao tratamento, mas ainda estão havendo estudos. Mas não deixa de fazer dieta, só reduz essa dieta.
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
É a principal causa de déficit intelectual prevenível no Brasil. A maioria dos casos é esporádico (casais não tem mais de um filho), diferente da fenilcetonúria (risco de 25%). Tem prevalência de 1: 4000 nascidos vivos. Alguns casos já nos primeiros dias podem ter sintomas: Hipotonia, pele roxa, língua protusa e anemia, pele seca, cabelo quebradiço. Se não for diagnóstico e tratado, pele marmorácea (pele reticulada), pele seca, o paciente evolui com mixedema, anemia grave, DNPM atrasado, déficit intelectual e atraso no crescimento. Em alguns casos, IC e óbito. A facies lembra a facies da mucopolissacaridose. Porém, no HC o TSH vai estar alto.
Tratamento: Uso da Levotiroxina sódica (10 a 12 mcg/kg/dia), de acordo com o peso, e acompanhamento com a endocrinologista. O HC, junto com a anemia falciforme, são os maiores números de casos em Alagoas. Uma particularidade do HC são os casos transitórios. Então para diagnosticar, o MS indica que se suspenda o tratamento aos 2 anos de vida, durante 30-90 dias, para depois realizar os exames para confirmar o diagnóstico. É suspenso aos dois anos, pois o risco de lesão importante no SNC é bem menor. Mas só é feito esse procedimento em desconfiança de casos transitórios (pacientes usando baixa dose de levotiroxina e ficando bem). Ocorre aos 2 anos pois é a idade ate onde se faz intervenção para atingir potencial genético e por ter segurança do SNC estar mais amadurecido.
ANEMIA FALCIFORME E OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS
Padrão de herança autossîmico recessivo. O teste do pezinho detecta não só a hemoglobinopatia SS, detecta também SC, SD, CC (não é falciforme, mas também é anemia hemolítica) e pode fornecer indícios de Talassemia. No Brasil, prevalência de 1:1000 , na Bahia de 1: 650 (alta prevalência de negros). 
As crises álgicas são muito comuns. O tratamento é a Hidratação vigorosa e analgesia, o que poderia ser feito na Unidade Básica de Saúde, mas por ser Falciforme já mandam pro HU. As pessoas com a doença tem o maior risco pra infecção, síndrome do sequestro esplênico e AVE. Para prevenir, é recomendado que a partir do 5 anos de vida o paciente faça Doppler Transcraniano. Então o acompanhamento e uso das medicações já reduzem bastante a morbimortalidade dos pacientes. 
Complicações: crises álgicas (obstrução de hemácia, não é trombo) que são tratadas com hidratação e analgesia; iinfecções (em especial respiratória, profilaxia até os 5 anos de idade), crise de sequestro esplênico (potencialmente letal) e AVE (doopler transcraniano a partir dos 2 anos.
O teste do pezinho também detecta os heterozigotos, chamados de Traço falciforme. Não desenvolve os sintomas, mas precisa de aconselhamento do serviço genético. Se um casal tem uma criança com traço significa que pelo menos um deles é traço, nesse caso é recomendável fazer exames nos pais para detectar se ambos são traços. 
Pacientes se beneficiam do diagnóstico pre-sintomático (apesar de não ter déficit intelectual), devido às ações que visam redução da morbimortalidade (auxiliam em futuros diagnósticos).
A identificação de heterozigotos, os com traço falciforme não desenvolvem sintomas, mas necessitam de orientações e aconselhamento genético.
FIBROSE CÍSTICA
Padrão de herança autossômico recessivo. Deve-se a alterações no canal de Sódio e Cloro o que provoca aumento na viscosidade das secreções já que os sais carreiam junto a água. Os sintomas mais pensados são relacionados às doenças de vias aéreas. Mas a FC é sistêmica, os pacientes apresentarão problemas em praticamente todas as glândulas: Sudorípara, pâncreas, problemas renais, e no Trato genital masculino. Os sintomas vão variar de acordo com a mutação. Existem em torno de 1500 mutações para o mesmo gene. A maioria dos pacientes tem sintomas de vias aéreas. 
Evolução da Doença: Desnutrição, Infecções pulmonares crônica.
Mais frequente em caucasianos, 1:3500. Mais frequente no sul/sudeste. Em Alagoas temos poucos pacientes com FC (até agora 2 pacientes triados). No Brasil a frequência é de 1:10000 NVs. A mutação “Delta F508” é a mais comum, em torno de 50% dos pacientes. 
Diagnóstico: Teste do Suor detecta 90% dos pacientes (confirmação com 2 testes) com FC com dosagem de Tripsina imunorreativa (IRT) para o teste do pezinho. Pode-se fazer Análise Molecular, mas é muito caro.
Tratamento: Vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) (dificuldade na digestão de gorduras); enzimas pancreáticas, uso de Broncodilatadores, prevenção com antibióticos, acompanhamento com pneumologista.
HIPERPLASIA CONGÊNITA DA ADRENAL por deficiência da 21-hidroxilase (90% dos com HAC)
Entrou na fase IV, no meio de 2015 no Brasil. A deficiência de 21-Hidroxilase é a mais comum dentre as hiperplasias. Prevalência de 1:12000. No paciente com deficiência de 21-hidroxilase a rota metabólica estará alterada e o cortisol estará em quantidades muito baixas, não gerando o feedback negativo, por consequência haverá acúmulo de 17-HIDROXIPROGESTERONA, desviando a rota para a fabricação de testosterona. No caso de uma menina levará à genitália ambígua. A deficiência de mineralocorticoides causa os distúrbios da forma perdedora de sal. Nesses casos se orienta aos pais para não registrar a criança até o quadro ser entendido. Nos meninos, a genitália é normal ao nascimento, por isso o diagnóstico é menos feito, por isso a importância da triagem neonatal. A forma perdedora de sal corresponde a 75% dos caos. A criança chega desidratada e se não for hidratada pode chegar ao óbito. A forma não clássica também é diagnosticada pelo teste do pezinho.
Tratamento: Uso de corticoides.
DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE
Padrão de herança autossômico recessivo. Distúrbio que afeta a o metabolismo da biotina que é uma das vitaminas do complexo B. Prevalência de 1:60000 no mundo. É possível que seja maior, pois pesquisas recentes estão descobrindo pessoas sem sintomas, mas com a deficiência. Casos mais graves, quadro clínico: Déficit intelectual, convulsões, ataxia, predisposição a infecção, dermatites e alopecia.
Tratamento: Uso da biotina 10mg por dia seja um recém-nascido ou um senhor de idade. Como tem casos assintomáticos,estudos estão definindo se precisa de tratamento ou não.
O teste do Pezinho é feito entre o 3° e 5° dia de vida: Todas as doenças detectadas aqui são genéticas mas o teste do pezinho detecta outras doenças, como toxoplasmose, na rede privada. É feito nesse período pois o objetivo é detectar o pré sintomático. 5º dia para ainda ser assintomático, principalmente para hiperplasia adrenal congênita.
 
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