Aula 02 - Fisiologia do Ciclo Menstrual e Amenorreia

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Ciclo Menstrual
O ciclo menstrual uma questão fisiológica-reprodutiva que consiste em ter periodicamente um óvulo, e isso vai fazer com que exista uma perpetuação da espécie.
A sequência dessa aula, é dada por uma apresentação de um caso de ovário policístico e a discussão de seu devido tratamento. Para estudar diretamente o ciclo menstrual pule para a página 2, caso queira.
Qual a função dos anticoncepcionais? Ele consiste em um quadro de pseu-gravidez, fazendo com que a mulher menstrua no fim. A primeira coisa que o anticoncepcional vai fazer é que ele vai diminuir os picos de estrógeno e consequentemente não haverá os picos de LH e FSH para romper o folículo. Esta é a função do anticoncepcional.
Mas tem gente que usa para regular o ciclo ou usa para ovário policístico. Nesse momento o professor comentar que não concorda em regular o ciclo menstrual com anticoncepcional, acha preferível usar outras substâncias. Deve-se sempre perguntar sobre a atividade sexual da paciente se ela pretende ter filhos ou não. Se parar de tomar 3 meses, o ciclo volta ao normal. O Hipotálamo sente falta do remédio e ela começa a menstruar. 
Objetivos de hoje: 
· Saber qual o mecanismo necessário para o ciclo menstrual?
· Saber quais são as substâncias que estimulam a produção de gonadotrofinas?
· Saber quais são as gonadotrofinas que atuam no ovário?
· Saber quais são os hormônios secretados pelo ovário?
· Quais são os receptores que estão presentes nas celulas da granulosa e da TECA?(Teoria das duas células)
Caso 01
MRS, 25 anos, casada há 05 anos com irregularidade menstrual, aumento do fluxo menstrual (acima de 100 ml), prolongado e infrequente, relata que houve aumento de peso nestes últimos 5 anos e relata ainda que quando faz uso de pílulas, a menstruação fica normal e quando suspende as pílulas, fica até 60 dias sem menstruar, desde adolescente tem esse problema de menstruação, na família tem obesidade e a mãe teve dificuldade para engravidar.
Qual é a causa ou hipóteses diagnóstica do ciclo menstrual? Síndrome do Ovário Policístico. Pelo aumento da conversão periférica, falta de FSH. A SOP é uma consequência da anovulação.
Quais são os exames que você solicitaria? (so pedir hormônios se paciente tem amenorreia, pelo exame clínico, já sei). USG de pelve, vê-se presença de vários císticos.
Que tipo de tratamento seria ideal para ela? Fazer uso de anticoncepcional. Para enganar GnRH,
Nesse caso, ela deseja engravidar. Você vai dar o que para a paciente? Metformina associada a progesterona na SEGUNDA fase do ciclo menstrual, pois está dando o que não tem. Aí sim é um tratamento, mas pílula é só para enganar hipotálamo para não menstruar. Anticoncecional não regula ciclo, engana ciclo.
O ovário não é independente, ele precisa dos hormônios.
A progesterona é quem regula o ciclo menstrual. Não tendo progesterona, não há menstruação. 
Como as pacientes de ovário policístico não estão ovulando, não há a formação do corpo lúteo e consequentemente a menstruação atrasa.
Para saber quando pedir os niveis hormonais: Deve-se pedir os niveis de FSH e LH nos primeiros dias da menstruação (2°-5° dia). A progesterona tem que pedir na segunda fase. O ciclo menstrual é uma sequencia ordenada que ocorre em diversos níveis do eixo hipotálamo-hipofise-ovario.
Ciclo Menstrual:
Para que haja: Eixo HHOvario em funcionamento, endométrioresponsivo e vagina pérvia.
-O hipotálamo e os pulsos de GnRH:
O ciclo menstrual é uma sequência ordenada de atividade que ocorre em diversos níveis do eixo hipotálamo-hipófise-ovário(HHO).
Para isso é necessária uma sequência coordenada pelo estímulo do GnRH, sendo liberado de forma pulsátil. Depois da ovulação os pulsos do GnRh ficam mais amplos. Mas se houver menstruação diminui-se a amplitude. É justamente a relação da amplitude e duração do pulso que determinará a prevalência de liberação de ou LH ou FSH na hipófise, frente as fases do ciclo menstrual.
(Para que ocorra a menstruação é necessário que os ovários estejam funcionantes e que o endométrio seja responsivo aos estímulos.)
Com o aumento do LH ou FSH devido aos pulsos de GnRH, haverá um feedback positivo(dito pelo professor-fiquei em dúvida), controlando a liberação do próprio GnRH no hipotálamo, de forma que um pulso dê sequência ao outro de forma cíclica.
O hipotálamo é uma estrutura neural na base do cérebro que apresenta múltiplas conexões com diferentes partes do cérebro, como sistema límbico, tálamo, ponte, etc. Ele é extremamente importante porque vai liberar o GnRH, atuando na hipófise e assim, elevando o FSH e LH. Os pulsos de GnRh são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico, são estimulados pela noradrenalina e inibidos pela dopamina.
Dessa forma, o GnRH está sob influência de fatores endógenos e ambientais-dentre eles, o estresse,os exercícios físicos e os problemas emocionais, a mulher pode estar tão estressada que de repente menstrua ou suspende a menstruação.
Isso ocorre devido ao hipotálamo liberar neurotransmissores neurossensorias. 
-A hipófise e o sistema neuroportal:
A hipófise pode ser subdividida em adeno-hipófise ou neuro-hipófise. A primeira é responsável pela produção de FSH, LH, TSH, ACTH, GH e prolactina, sendo estimulado através do sistema neuroportal pelo hipotálamo até a hipófise; enquanto a segunda é responsável basicamente pela ocitocina e ADH.
#Sindrome de Kallmann. Nesta síndrome há a formação do GnRH, no entando não ocorre esse transporte até a hipófise, consequentemente a paciente tem uma amenorreia primária, uma vez que é um defeito congênito. Ela terá distúrbio de cores também, é um defeito congênito hereditário. 
-A formação do folículo maduro:
Resumindo: Inicialmente, pós menstruação e iniciando um novo ciclo, inicia-se o aumento gradual do FSH. Este irá agir, durante a fase folicular, na célula pre-antral-evolução do folículo primario que possuía algumas camadas de células granulosas- dessa forma haverá a produção de aromatases, concomitantemente haverá a formação da camada da TECA, a qual consiste na interação do folículo com o estroma circundante; as células da TECA serão ricas em receptores para o LH, o qual promoverá a produção dos hormônios androgênicos para a formação de hormônios estrogênicos pelas aromatases. Com o aumento do estrogênio haverá o pico de LH, fazendo com que o folículo, agora já maduro, entre na fase ovulatória em que consiste na interrupção da inibição da meiose 1(recomeçando-a), há a formação do corpo lúteo e assim a produção da progesterona e a ovulação devido a contração da parede folicular, associada a maior permeabilidade dos vasos circundantes. A fase lútea dura 14 dias aproximadamente e será marcada pela produção de progesterona.
(voltando para a aula)
Desde feto o sexo feminino já possui ovogônias,já produz fsh e lh. Em 20 semanas aproximadamente, o número de ovogônias chega a 20 a 40 milhões. Mas na hora que nasce, cai tudo, até o fsh e lh. Volando a produzir ao chegar na puberdade pelo estímulo do hipotálamo, começando a primeira menstruação da criança. Sobrando 400 mil na puberdade.
O FSH e LH agirão na foliculogênese, que é a formação de folículo dominante para haver ovulação.
A função do ovário é a ovulação e a formação de hormônios (estrógeno, progesterona e androgênios). A mulher quando entra na menopausa, o ovário fica atrófico, mas a teca fica funcional, e começa a produzir mais hormônio androgênico, o que aumento a libido.
Nas pacientes que tem ovário policístico o folículo não amadurece. Não há uma interação entre o fsh e o estradiol. Há um aumento de androgênios que não deixam que haja feedback positivo para o fsh.
O estradiol é conhecido por sua ação no desenvolvimento folicular e endometrial, além de estimular a produção de LH no meio do ciclo, também produz a inibinas A e B são dois peptídeos que inibem a secreção b) e liberação do fsh (a).
O tipo B, é produzida principalmente na fase folicular, enquanto que a inibina A é produzida principalmente na fase da progesterona. 
O tipo B é quando ja há um foliculo estimulante, fazendo com que o resto dosfolículos sejam atrofiados, para existir apenas um dominante. O resto dos folículos vão se atrofiando. 
Já a progesterona é conhecida por sua ação na manutenção da camada endometrial e pela retroalimentação negativa sob os hormônios hipotalâmicos. Nessa fase há a queda de estrógeno e inibina A, fazendo com que haja um feedback para o hipotálamo para um novo recrutamento folicular. Começa novo ciclo.
A mulher quando chega nos 45 anos, não está ovulando mais, e a menstruação fica irregular. Isso significa que os folículos ela não tem mais, estão se acabando. Diferente do homem, porque ele só começa a produzir gameta quando tem 14, 15 anos. 
Além disso, todo mês haverá liberação de ovócito, entretanto o restante vai se atrofiando. Para cada óvulo, mil folículos são atrofiados. Se a gente fizer a conta, daqui a 40, 45 anos, a paciente não vai ter mais folículo.
INFORMAÇÕES SOBRE OVOGÊNESE
Os ovócitos primários entram em meiose I e ficam parados em diplóteno da prófase I da meiose I até a puberdade.
Puberdade: Entra em meiose II, estaciona na metáfase II, e é finalmente completada na época da fertilização.
Gestações em idade avançada estão mais sujeitas a malformações, pois este ovócito ficou um período maior de tempo exposto a risco de mutações do que um ovócito de uma mulher mais jovem.
Quanto mais tardia a mulher começar a querer engravidar, mais chance de ter abortos, mais chance de ter malformações.
Se eu comecei a entender que eu tenho que ter um retrocontrole pra alimentar, pra fazer um ciclo regular com aumento de hormônio (...?)
Eu vou ter o hipotálamo, a hipófise e o ovário. Eu preciso dessa interação. 
O que vai acontecer na fase inicial da foliculogênese:
· A primeira coisa que vai cair ao descer a menstruação: cai progesterona, cai estradiol e cai inibina A que estava segurando. Então, ocorre feedback positivo pelo hipotálamo e pela hipófise para começar a recrutar os folículos primordiais, para que um fique dominante e consequentemente ele ovule. 
· Liberação da secreção de GnRh para a hipófise, que estimula hipófise a secretar FSH
· Aumento do FSH e recrutamento folicular: o FSH promove a multiplicação da célula granulosa e a diferenciação das células estromais em células da teça.
· Seleção do folículo dominante (> receptores de FSH). 
Para eu selecionar um folículo, preciso de FSH. Sem FSH, não adianta.
FASE FOLICILAR INICIAL (FOTO)
Entretanto, a queda desses hormônios, antes da menstruação, já existe a foliculogênese. Já começa a preparar esses folículos primordiais para formar o folículo dominante. No quinto ao sétimo dia do ciclo menstrual, a paciente já tem um folículo dominante.
Isso é importante na fertilização, pois há indutores da ovulação, que a gente prefere dar a partir do terceiro dia, porque eu vou recrutar mais folículos e ela vai ter mais chance de dar óvulos. Porque está no inicio do recrutamento. Eu preciso que tenha o feedback positivo para a hipófise.
Então, tem-se a sequência: FOLÍCULO PRIMORDIAL → FOLÍCULO PRIMÁRIO → FOLÍCULO PRÉ-ANTRAL → FOLÍCULO ANTRAL → FOLÍCULO PRÉ-OVULATÓRIO.
Sabe-se que os folículos primordiais estão lá, não dependem de hormônio nenhum. Entretanto os folículos primários já começam a depender de hormônios, de receptores dentro da célula da granulosa. Quanto mais estrogênio tiver, mais vai produzir células da granulosa, mais haverá domínio desse folículo.. A foliculogênese inicial independe do estimulo das gonadotrfinas. O crescimento folicular passa a responder ao estimulo do FSH a partir do estágio de folículo primário.
Primordial é independente, já está lá estacionado em meiose 1. Folículo primordial já começa a ter uma camada de células da granulosa. De primordial vai para primário, já tem um oócito e a membrana basal, já tem o estroma. Nessa fase ocorre a diferenciação das células do estroma em teca interna e teca externa.
Ainda nesta fase o folículo passa a responder a elevação dos níveis de FSH. Sendo que na ausência do FSH o folículo evolui para atresia.
Folículo primordial tem uma camada de células da teca, tem uma membrana e um oocito ali dentro. Folículo primário começa a ter mais célula granulosa e a camada da membrana basal começa a aparecer mais células da teca, começa a ter mais células e produzir o líquido antral. A camada externa é a camada da teca. 
Todo mês ocorre isso: primordial, pré-antral, antral, pré-ovulatório. Os outros vão atresiar.
Antes da menstrual, pelo aumento do FSH, já começa a recrutar folículo.
Fase Folicular Média (foto, foto)
Sob influencia do estrógeno os níveis de LH se elevam juntamente com seus receptores nas células da teca. Se não houver receptores nas células, o crescimento não ocorrerá.
Teoria das duas células e duas gonadotrofinas original proposta por FALK (ocorre nos folículos pré-antrais e antrais): ele diz que a esteroidogênese ovariana é dependente do LH, que fornece androgênios para a conversão de estrogênio na célula da granulosa.
 (
Membrana basal
)
Como ela atua? O androgênio é o hormônio que se produz para desdobrá-lo (?) e formar o estradiol. O LH atua na teca desdobrando colesterol, formando androstenediona e testosterona, e consequentemente indo para o FSH, vai passar esse conteúdo para dentro pela membrana basal para a granulosa desdobrar androgênios com auxílio da enzima aromatase e consequentemente dentro do folículo vai formar estrona e estradiol. 
Então, é preciso LH, é preciso que estimule androgênio e é preciso que esse androgênio passe para a célula da granulosa para que ela comece a produzir estradiol. 
E porque a paciente tem anovulação? Acontece que esse androgênio é produzido em demasia no ovário policístico. A grande quantidade penetra na célula da granulosa e existe uma enzima que vai desdobrar isso, mas a enzima se cansa, bloqueia, e ela não vai formar estrógeno e estradiol, ela vai formar praticamente androstenediona. E o folículo não vai crescer, vai ficar pequeno, porque não vai mais existir a conversão dentro do folículo, não vai haver a célula da granulosa, que é o que faz o folículo crescer. 
Mostra a sequência: primordial, primário (veja que as células estão aparecendo mais), secundário, pré-antral e antral.
A seleção do folículo dominante ocorre com um microambiente estrogênico, quanto mais receptores de FSH tiver dentro do folículo e maior formação de estradiol, esse será o folículo dominante. É preciso que tenha essa interação do FSH junto do folículo dominante para que ele desenvolva.
E os outros, já o que o folículo dominante já se formou? Haverá uma retro-alimentação negativa do estrógeno sobre hipotálamo, e vai dizer para não estimular mais o FSH. Ele não vai estimular nenhum folículo que vier, olho o dominante e ele vai tentar levar a atresia. Por isso que se diz que para cada óvulo, mil morrem. 
O que vai acontecer para ovular? Se eu tenho aquele folículo dominante, ele vai dar um aumento de estrógeno de 200 até 250pg e esse pico de estradiol, de 48 até 50 h, ocorre para que haja o pico de LH. E o pico de LH vai romper aquele folículo. Para poder ter o folículo dominante, eu tenho que ter o ambiente com bastante estradiol. Para ele dar o pico do LH. 
É preciso o pico de FSH, de estradiol, para dar um pico de LH. E o que vai acontecer no processo ovulatório: o folículo pré-ovulatório, através da produção crescente de estradiol, produz seu próprio estímulo ovulatório: então, o pico de estradiol estimula o pico de LH, e o pico de LH a ovulação. Na fase ovulatória ocorre ainda o recomeço da meiose e o início do processo de luteinização, com produção crescente de progesterona.
Antes de ovular, já começa a ter meiose, começa a produzir enzimas eletrolíticas para fagocitar essa membrana. Já começa a produzir, não só estrógeno, como a progesterona pelas células luteinizadas. Já começa a ter a ovulação e a formação do corpo lúteo. 
Então, para haver ovulação é preciso que tenha um pico de FSH, que tenha um pico de estradiol, para que ocorra um pico de LH.
Para conseguirmos pegar o óvulo na fertilização assistida: isso é o sinal de roseira (imagem abaixo), issoé o folículo dominante. Quando eu sei que vai ovular? Quando eu encontro o que se chama de (??). Nessa hora fazemos a captação por ultrassom para retirar o óvulo e fazer a fertilização assistida. 
Se diz que em 34 a 36 horas após o início de elevação dos níveis de LH e cerca de 10 a 12 horas após seu pico máximo ocorre a ovulação. Ou de 24 a 36 horas após o início da elevação do estradiol. 
Ultrassonografia seriada para acompanhamento da ovulação: exame que acompanha o folículo dominante, no oitavo dia do ciclo, no 10º, no 12º, no 14º, no 16º até dizer que rompeu o folículo, há líquido na cavidade. Serve para saber se ela está ovulando, porque nem toda mulher que menstrua ovula. Além disso, facilita, já que ela está ovulando, começa a ter relações a partir do 14º dia que ovula, aumentando as chances de engravidar.
O que vai acontecer? Estímulo de fsh e lh, células da granulosa e da teca são estimuladas. Pordução da plasmina no líquido folicular. Plasmina produz colagenase que atua na parede do folículo, amolecendo a parede. A progesterona aumenta a distendibilidade da parede folicular. Ação das enzimas proteolíticas que digerem o colágeno e consequentemente vai ocorrer a expulsão do folículo. 
TEORIA DA DUPLA CÉLULA E DUAS GONADOTORFINICAS
(ESTRADIOL É DENTRO DO FOLICULO DOMINENTE, ANDROGENICO É FORA)
FORMAÇÃO DO CORPO LUTEO
Chama lúteo, porque na realidade é gordura, vinda da célula da teca. Vai ter o aumento de progesterona e estradiol. O endométrio se prepara para uma possível nidação. O pico máximo é no 22º dia do ciclo. Após 24 dias do ciclo, não havendo nidação, inicia a atresia do corpo lúteo.
No final da fase, queda de estradiol, queda de progesterona e inibina A para que haja novamente folículo dominante, folículo primordial etc para que aconteça novamente o ciclo menstrual.
A fase lútea dura em torno de 14 dias, e sua função é segurar a gravidez, formar a progesterona. Em ameaça de aborto é dada progesterona. 
Revisão: foi aprendido que para ter um ciclo ovulatório, para ter menstruação, precisa de hormônio, interação do hipotálamo, da hipófise, gônada e o estrogênio. Sem isso, não haverá ovulação, não haverá o corpo lúteo. 
 NÃO TEM FOLICULO DOMINANTE NA SOP
FASE FOLICULAR TARDIA
FOLICULODOMINANTE COMEÇA A PRODUZIR PROGESTERONA ANTES DE OVULAR.
CICLO DO COLO UTERINO OU CICLO ENDOMETRIAL
O FSH baixo no meio do ciclo, quando há ovulação, acontece que a progesterona começa a subir. No interior não tenho US, mas eu peço para ela fazer uma tabela anotando todos os dias sua temperatura, do primeiro dia do ciclo até o último dia. O que acontece: no início proliferativo do estradiol, a temperatura é baixa. No entanto, quando rompe o folículo e começa a produzir progesterona, a temperatura é alta. 
Quanto mais muco tem a paciente, mais estrógeno ela tem, mais chance dela ter ovulado. Porque faz um pico alto de FSH e estradiol para pode ter um folículo dominante. O muco é dado pelas cristas endocervicais estimuladas pelo estrógeno e pelo FSH. 
O endométrio prolifera e tem sua camada funcional e a camada basal. Há pessoas que raspam tanto a camada basal que forma uma síndrome chamada Asherman. Se raspa, as paredes colabam. No endométrio, só pode tirar a camada funcional e jamais a camada basal, que é a que vai se proliferar para as outras do endométrio.
Na presença de estrógeno o endométrio vai ficando fino, depois começa a aumentar quando tem o FSH, aumenta cada vez mais na progesterona.
 
Para ter um ciclo regular, a melhor necessita de todos os fatores acima coordenados, no entanto, se houver uma secreção inadequada de hormônios e se a paciente não estiver ovulando, consequentemente vai levar à síndrome do ovário policístico. Se não conseguir ovular vai levar a uma insuficiência lútea, queda de progesterona e de repente a paciente não ovula. (.... ?)
O ciclo menstrual representa o efeito de uma interação de hormônios gonadais e extragonadais sequenciais e ciclicamente, que inicia na menarca e continua até a menopausa.
AMENORREIA
1) Caso Clínico: Paciente, 27 anos com queixa de falta de menstruação há 4 meses, relata menarca aos 13 anos, com ciclo irregular com pouco fluxo de sangramento. Relata aumento de peso ultimamente e saindo muito pelo no rosto.
Qual o tipo de amenorreia nesse caso? Amenorreia secundária.
· AMENORREIA PRIMÁRIA: NUNCA MENSTRUA
· AMENORREIA SECUNDÁRIA: JÁ MENSTRUOU
Qual seria o possível diagnostico? Ovário Policístico (não está ovulando, tem atraso menstrual, consequência de anovulação).
Como comprovar o diagnóstico? Ultrassonografia, hormônio só se tiver dúvida.
Quais exames poderiam ser pedidos para complementar a ultrassonografia? Dosagem hormonal. FSH estará baixo e o LH vai aumentado.
(O LH vai estimular o colesterol a produzir os androgênios. Como ela tem ovário policístico, o LH é mais alto que o FSH. No ciclo menstrual normal, o FSH é maior que o LH. Essas pacientes que tem ovário policístico têm mais androgênios).
Qual seria o possível tratamento? Progesterona (se quiser engravidar) ou anticoncepcional (se não quiser engravidar). 
Lembre-se que o anticoncepcional no ciclo menstrual vai enganar. Por que ela menstrua com 21 dias quando para? Porque ela enganou (não dá para ouvir), tomou o remédio e o hipotálamo aceitou que tem menos estradiol e não manda o FSH, não manda gonadotrofinas. Em consequência, esse ovário vai ficar estacionado. E por que ela menstrua? Porque parou de tomar o remédio e o organismo entende que vai descamar. Então, se essa paciente tem ovário policístico porque é muito obesa, tem muito androgênio, o uso de anticoncepcional vai resolver o problema dela? NÃO. Ela vai continuar produzindo androgênios, continuar obesa e por aí vai. 
Por que na endometriose tem que usar progesterona?
 O que é a ENDOMETRIOSE? São focos de endométrio fora do local normal que sangram e formam um processo inflamatório. A paciente sente muita dor quando ovula, dor quando menstrua e não consegue engravidar. Então a clássica tríade é: dor quando ovula, quando menstrua, na relação sexual e, em consequência, não consegue engravidar. O que tem a ver com a progesterona? Quem faz proliferar o endométrio é o estradiol. Se eu dou anticoncepcional com estradiol eu faço proliferar o endométrio, por isso dou progesterona. 
2) Jovem MRG, 18 anos, trazida ao consultório pela mãe por falta de menstruação. Mãe relata que a filha não se alimenta direito e, por isso, acha que não menstrua. Não tem mamas.
Qual o tipo de amenorreia? Primária
Qual seria o possível diagnóstico? Anorexia?
Como comprovar o diagnóstico? Dosagem hormonal (que estará alterada: FHS e LH), teste da progesterona. (Esse teste (progesterona) é dado para mulheres que tem todos os caracteres sexuais secundários e amenorreia. Como essa é outro fator, que é o de carência nutricional alimentar (a paciente tinha 42 kg), o hipotálamo foi lá e bloqueou tudo, não liberou nem para formar os caracteres secundários. Bastou alimentar essa paciente e isso aconteceu). Se há falta de gordura, falta colesterol. Causa é a descutrição.
Exames? FSH e LH
Tratamento: estrógeno e progesterona.
AMENORREIA - CONCEITO: AUSÊNCIA DE MENSTRUAÇÃO ENTRE A MENARCA E A MENOPAUSA.
A mulher tem uma ausência de menstruação fisiológica quando chega próximo aos 45 anos. O ovário não está mais produzindo hormônios e, consequentemente, ela pode passar meses sem menstruar, é a amenorreia fisiológica ou falência ovariana pela chegada da idade. Agora, se tivermos qualquer alteração nesse eixo hipotálamo-hipófise-ovariano e no suprarrenal-tireoidiano, para todo o sistema. Por isso, é importante saber a causa para sabermos como será o tratamento.
Menstruação: eliminação cíclica do endométrio e corresponde ao final e uma longa cadeia de eventos que se inicia no SNC. Amenorreia primária é quando a paciente NUNCA menstruou e secundária é quando já menstruou. As causas são fatores genéticos, endócrinos, psíquicos e anatômicos.
Precisa ter um eixo HHO funcionando bem, endométrio responsivo aos estímulos hormonais e perviabilidade da vagina. Aumento deprolactina, exercícios, anorexia e androgênios fazem com que a paciente bloqueie o eixo HHO, levando a alterações nas gonadotrofinas e, em consequência, amenorreia.
CONCEITO DE AMENORREIA
· Ausência de menstruação até a idade de 14 anos, na ausência de crescimento ou desenvolvimento de caracteres sexuais secundários.
· Ausência de menstruação até a idade de 16 anos, apesar do crescimento normal e desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários.
· Ausência de menstruação por 3 ciclos ou 6 meses numa paciente que já apresentava menstruações cíclicas (clássica do ovário policístico).
AMENORREIA PRIMÁRIA
A maior parte é por disgenesia gonadal, depois hipogonadismo de causa hipotalâmica, ausência do útero cervical ou vagina, ausência de septo vaginal ou hímen imperfurado, doenças hipofisárias.
DIVISÃO EM GRUPOS:
Grupo 1 – Distúrbios do sistema canalicular ou órgãos alvos (anatômicos);
Grupo 2 – Alterações ovarianas;
Grupo 3 – Distúrbios da hipófise anterior;
Grupo 4 – Distúrbios de fatores da região central – hipotálamo.
(Isso sem incluir a parte de adrenais, tireoide e metabolismo periférico).
PATOLOGIAS MAIS FREQUENTES (por grupo) (FOTO)
1- Alteração da anatomia (útero e vagina): Síndrome de Asherman (paciente que fez curetagem e rasparam tanto que eliminaram a membrana basal do endométrio e as duas paredes colabaram– não menstrua porque não tem endométrio). Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (anomalia mulleriana), na hora do ducto de Muller dividir-se para formar o útero, não há divisão. Não haverá, então, útero, colo ou vagina, só um terço de vagina (que vem do seio urogenital). Porém ela terá os ovários. Consequentemente, a paciente vai ter os caracteres secundários. Síndrome de Insensibilidade Androgênica (feminização testicular, tem caracteres secundários sexuais normais, pelos. Tem caráter genético). 
2- Alterações ovarianas (a maior parte de agenesias gonadais são por tumor de ovário ou efeito ... por quimioterapia): Síndrome de Turner, Mosaicismos, Agenesia gonadal, SOP, tumores funcionantes do ovário, efeito de rad
3- Hipófise: Adenoma hipofisário, Síndrome de Sheehan (destruição da hipófise por meio de sangramento abundante – pode acontecer no pós-parto, pós cesárea). Síndrome da Sela Vazia. 
4- Amenorreia hipotalâmica: Anorexia nervosa, Amenorreia das atletas, Amenorreia pós-pílula, Amenorreia e anosmia (Síndrome de Kallman – não existe transmissão neurossensorial para o sistema hipofisário). 
INVESTIGAÇÃO
Anamnese: DUM? Galactorreia? (amenorreia por hiperprolactinemia) Uso de medicamentos? Alterações neuropsíquicas (anorexia, depressão?)? Curetagens? 
Exame físico: caracteres sexuais (ver se tem mamas, pelos, se a distribuição está normal), ausência de vagina, hímen imperfurado, agenesia do colo, estigmas de Turner, ausência de caracteres sexuais, excluir gravidez e dosagens de prolactina e do TSH (hipotireoidismo)
No caso do TSH, a maior parte pode ter hipotireoidismo. Paciente sonolenta, letárgica, com dificuldade de estudar, fazer teste de TSH e T4 livre. 
Dosagem de prolactina: hiperprolactinemia inibe a secreção pulsátil do GnRH. O GnRh é o liberador das gonadotrofinas e se não tiver, não haverá estímulo de TSH. Haverá hiperprolactinemia por causa disso.
Teste positivo de estrógeno, mas antes temos que fazer um teste positivo da progesterona (se menstrua ou não menstrua).
Mas para o que serve esse teste? Dá-se estrógeno. Avalia-se o compartimento 2 (ovário), 3 (hipófise) e 4 (hipotálamo). A deficiência de estrógeno/progesterona pode ser atribuída a uma causa ovariana ou a um distúrbio do eixo.
Dosagem do FSH: se há menos de 5 unidades, esse ovário não está funcionando. A causa é hipotalâmica ou hipofisária. O problema pode ser uma produção inadequada ou anorexia nervosa ou hipogonadismo hipogonadotrofico (ausência de estimulo central). Uso de remédios, antidepressivos, pode levar a isso. 
FSH acima de 20 é falência hormonal e isso que a gente faz em pacientes que querem engravidar com 40, 45 anos. A primeira coisa que se pede é o FSH e o LH. Se vier com 20 e 40, respectivamente, partiria mais para fertilização in vitro ou até doação de óvulos.
Melhor época de dosar progesterona: depois da ovulação
Melhor época de dosar hormônios: 2 a 5 dias. Inicio do ciclo.
Teste do GnRh: para diferenciar se é hipotalâmico ou se é hipofisário dosa-se o FSH/LH e depois se dá o GnRh. Tem que ser positivo acima de 200 x. Isso sugere que o defeito é hipotalâmico. 
Como entender melhor? 
Começaria com amenorreia primária, vendo se tem caracteres sexuais secundários. 
· Se tiver útero ---> pedir FSH. Se alto, é causa gonadal e pede-se cariótipo, que pode ser alterado ou normal. Se for XY, vai ter que partir para a gonadectomia. Se for XX, terá que fazer reposição hormonal na paciente.
· Se o FSH der baixo significa que a causa central, é hipotalâmica ---> faz RNM de crânio, ver se tem alguma tumoração. Encaminhar para o especialista, se tiver.
· Se a paciente não tiver útero, ela nunca menstruou (cita o exemplo da Ana Paula Arósio). Cariótipo XY, deficiência de 17-alfa-hidroxilase ou de 5-alfa-redutase. 
Sem caracteres sexuais secundários:
· Sem útero ---> cariótipo. Se for XX é agenesia mulleriana – fazer uma nova vagina. Se for XY – insensibilidade androgênica (o testículo não produz androgênios, estrógeno). Retira-se o ovário, faz reposição de estrógeno e progesterona. 
TESTE DE PROGESTERONA
Positivo (endométrio tem receptor para progesterona e esta sendo estimulado pelo estrógeno, esta fatando pico de LH, isso é SOP)
· Vias genitais livres
· Endométrio responsivo
· Ação estrogênica moderada
· Ação gonadotrópica incompleta
· Atividade hipotalâmica sem pico de LH. 
Paciente com características de ovário policístico. Fazer o teste da progesterona 10 mg/7 dias.
Administra-se progesterona, pois é o que falta no organismo da paciente.
Negativo 
· Endométrio não responsivo e não proliferativo
Próximo passo é questionar-se sobre o funcionamento do endométrio (pode estar colabado),hipófise e hipotálamo.
Administrarestrogênio e progesterona, que vai estimular o endométrio a uma subsequente descamação. Se der positivo significa alguma alteração em nível de hipófise, nesse caso devem-se fazer dosagens de gonadotrofinas (FSH, LH PRL). Se der negativo significa defeito congênito, gravidez, obstrução, lesão endometrial.
EXAMES COMPLEMENTARES
· Teste para diagnostico de gravidez
· Teste do progestogênio
· RX simples/Tomografia/RM de crânio
· Eletroencefalograma -Campimetria visual
· USG(pélvica,endovaginal,retal e abdominal)
· Histessalpingografia/Histeroscopia/Laparoscopia
· Biopsiadegônadas
· Biopsiadeendométrio
· Cromatinasexual e cariótipo
· Dosagens hormonais( TSH,T3/T4,TRH , FSH,LH,,PRL,E2,P,T,17alfaHOP,S-DHEA)
EXAMES COMPLEMENTARES BÁSICOS – OS MAIS FUNDAMENTAIS
· Estudo genético(Cromatina sexual/Cariótipo)
· Avaliação das suprarrenais(Cortisol, 17OH-P, S-DHEA).
· Estudo da morfologia dos genitais internos
· Dosagens hormonais
· Estudo da idade óssea
· Meatografia perineal contrastada
· Histopatologia das gônadas
AMENORREIA HIPOTALÂMICA
A supressão de GnRH pode derivar de fatores psíquicos, neurogênicos, iatrogênicos, exercícios, desnutrição, doença crônica ( S. Cushing ).
· Psicogênica:estados de grande tensão, Pseudociese, Distúrbios alimentares,
 Anorexia Nervosa – Bulimia, Exercícios físicos extremos.
· Neurogênica: S. Kallman( anosmia,hipogonadismo – hipogonadotrofico, cegueira para cores).
· Iatrogênica: ACHO,hormonios de altas doses, drogas ( metoclopramida, reserpina, metil-dopa, clorpromazina)
· Tumores: Craniofaringoma, germinomas, cistos dermoides
Antigamente os hormônios eram miligramas, hoje são microgramas, então não há a historia de grandes alterações por tomar anticoncepcional por muitos anos.
1- AMENORREIA PRIMARIA:HIPOTESES DIAGNOSTICAS
Tem como causas as DISGENESIAS GONADAIS – atrofia do útero, útero infantil
A administração estrógenos e progesterona faz com que o útero cresça e a menstruação ocorra. Porém a gravidez é inviável, pois não há presença deovários. Não produz foliculogenese. Temos a síndrome de Kallman, FSH E LH altos pois o ovário não responde, logo não forma estrogênio e progesterona.
A paciente tem 1/3 da vagina, mas depois não ocorre o desenvolvimento do 2/3 vaginal posterior, nem do colo nem do útero, mas ela tem trompas e ovários. Como ela tem ovário terá todas as características de mulher. Na puberdade irá perceber que não menstrua pois tem o hímen imperfurado. Importante examinar a vagina. 
SIndrome de Morris
2- AMENORREIA SECUNDARIA
Causas mais frequentes de acordo com a frequência: 
1- Alterações ovarianas
2- Disfunções hipotalâmicas
3- Alterações hipofisarias
4- Patologias uterinas
A abordagem inicial se resume no seguinte quadro:
Se a prolactina estiver aumentada, seguir com avaliação da hiperprolactinemia, saber se é um micro ou macro adenoma. Se TSH alto, significa que está com hipotireoidismo. Encaminhar para endocrinologista. 
Se oteste da progesterona der negativo, juntamente com a falta de menstruação,o problema esta no ovário ou no eixo hipotálamo/hipófise. Faz-se o teste de estrogênio + progestererona. Se der positivo, medir FSH, se esse estiver baixo, disfunção hipotalâmica ou hipofisaria. SeFSH estiver alto, causa ovariana.
AVALIAÇÃO DOS SINTOMAS
Em caso de FSH E LH NORMAIS :
Obstrução da Via de saída do Trato Genital:
SindromeAsherman;
Estenose Cervical;
Septos transversos e oblíquos vaginais
Miomas ou Pólipos obstrutivos.
AnovulaçãoHiperandrogênica Crônica: 
SOP (Resistência Insulínica);
Tu. Secretor de Androgênio Ovariano ou Adrenal;
Testosterona Total e SDHEA;
Androgênios exógenos;
Hiperplasia Adrenal Congênita 
17 alfahidroxiprogesterona;
Doença de Cushing.
Acromegalia
HIPERPROLACTINEMIA pode ser causada por anti-hipertensivos, antidepressivos , antipsicóticos
Em caso de FSH/LH baixos
Anorexia ou bulimia nervosa, perda excessiva de peso, exercico, estresse, tumor no SNC, irradiação craniana prévia, depressão severa, doença crônica, diabetes, imunodeficiência, edoença inflamatória pélvica. 
Em caso de FSH E LH ALTO
FOP <40 anos. A mulher ainda pode engravidar pois 50% tem funcionamento intermitente do ovário. 
FOP < 30 anos. Se a mulher para de menstruarFSH alto pode ser problema de existência de cromossomo Y.
TRATAMENTO DO OVARIO
O que temos que nos preocupar é a parte de falência ovariana prematura, por conta de problemas de osteoporose, doenças sistêmicas. Temos que fazer densitometria óssea, é indicado fazer uma reposição hormonal nessas pacientes com disgenesia. A gravidez pode ocorrera través da doação de óvulos. 
TRATAMENTO HIPÓFISE
Cabergolina ou bromoergocriptina. Cirurgias.
SINDROME DA INSESIBILIDADE ANDROGENICA
1- Fenótipo feminino normal
2- Cariótipo masculino, 46 XY,
3- Testosterona com níveis masculinos normais ou levemente elevados
4- Testiculos no anel inguinal
5- Vagina curta em fundo cego
6- Agenesia de útero e trompa
7- Amenorreia primaria
ANOVULAÇÃO CRONICA
Por que atleta não menstrua? Tem a ver com adrenalina. Amenorrreia do atleta