MARC III - Amenorreia

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MARC III – Distúrbios menstruais
01 – Caracterizar as fases do desenvolvimento puberal segundo a escala de Tanner
A puberdade é constituída por dois processos fisiológicos distintos e independentes: a adrenarca e a gonadarca. Apesar de que a adrenarca precede a gonadarca, as manifestações clínicas da adrenarca geralmente ocorrem após as da gonadarca.
A adrenarca é o início da produção dos andrógenos pela adrenal (também denominada glândula suprarrenal). Geralmente, ocorre entre 6 e 7 anos nas meninas e é independente do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.
A adrenarca é um processo geralmente silencioso, caracterizado pela ativação da zona reticular das glândulas adrenais, com consequente síntese e secreção de androgênios, principalmente a dehidroepiandrosterona – DHEA – e sua forma sulfatada – o S-DHEA.
O início da puberdade é determinado pelo aumento, em amplitude e frequência, da secreção pulsátil do hormônio hipotalâmico liberador de gonadotrofinas, o que reativa a função gonadal. Esse processo (gonadarca) ocorre entre 8 – 13 anos no sexo feminino.
A telarca (aparecimento do broto mamário entre 8 e 13 anos) é o primeiro sinal da puberdade feminina, seguido do surgimento de pelos pubianos (pubarca) e axilares, e posteriormente da menarca. A telarca pode ser assimétrica ou unilateral no início do desenvolvimento puberal. 
A menarca ocorre dois a cinco anos após a telarca, e os primeiros ciclos menstruais costumam ser irregulares, frequentemente anovulatórios e mais prolongados. 
Atentar que a idade média da menarca em nosso meio é de 12 anos e 4 meses, mas pode ocorrer entre 9 e 16 anos, observar comportamento do evento na família e acompanhar o processo de cada adolescente.
SEQUÊNCIA
1. Adrenarca: 6-7 anos
2. Gonadarca: 8-13 anos
3. Telarca: 8-13 anos
4. Pubarca: após a telarca
5. Menarca: 9-16 anos
REFERÊNCIAS
01 - Coutinho MFG. Crescimento e desenvolvimento na adolescência. - Revista de Pediatria SOPERJ. 2011;12(supl 1)(1):28-34
02 - Livadas S, Chrousos GP. Control of the onset of puberty. Curr Opin Pediatr. 2016 Aug;28(4):551–8
03 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Ações Programáticas e Estratégicas. Proteger e cuidar da saúde de adolescentes na atenção básica [recurso eletrônico] / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Ações Programáticas e Estratégicas. – Brasília : Ministério da Saúde, 2017.
02 – Entender a fisiologia do ciclo menstrual (e eixo hipotálamo-hipófise-gônada)
Ciclo menstrual
O ciclo menstrual tem o seu início no dia em que começa o sangramento menstrual, de modo que esse passa a ser o dia 1, terminando no dia imediatamente anterior ao sangramento subsequente, possuindo um intervalo em média de 21 a 35 dias. 
Cabe lembrar que o ciclo é dividido em duas partes: a folicular e a lútea.
Fase folicular
Se inicia no primeiro dia do ciclo, sendo caracterizada pelo recrutamento e amadurecimento folicular por meio da ação do hormônio folículo estimulante (FSH), que dura cerca de 14 dias, até o pico do LH.
Fase lútea
Essa fase se inicia após esse pico hormonal de hormônio luteinizante (LH), quando ocorre a ovulação e tem o seu fim evidentemente na menstruação. Essa fase se caracteriza pelo aumento dos níveis séricos de progesterona, bem como pelo fato de possuir uma duração fixa a de 14 dias.
Produção hormonal ciclo
Pensando na produção hormonal a partir do final do ciclo, no caso de não haver fecundação, ocorrerá a morte das células do corpo lúteo, cursando com a atrofia desse. 
Com isso, os hormônios produzidos por ele, como progesterona, estradiol e inibina A, têm uma queda na sua concentração sérica, deixando de realizar o feedback negativo no hipotálamo, de modo que esse passa a estimular a hipófise a produzir o FSH.
Com esse início da produção de FSH, tem-se o início de um novo ciclo, com o recrutamento folicular, mobilizando cerca de 8 a 10 folículos, os quais, com o seu desenvolvimento, passarão a produzir quantidades cada vez maiores de estradiol. O folículo dominante então, por meio da secreção de inibina, promove a inibição do crescimento dos demais folículos recrutados junto a ele e, conforme cresce, secreta cada vez mais estradiol.
Esse estradiol secretado pelo folículo dominante e pelos demais, até serem inibidos, leva a um aumento dos níveis séricos de FSH até determinado ponto que pode ser considerado crítico. Esse pico ocorre justamente com o pico do estradiol, o qual ocorre cerca de 24 a 36 horas antes da ovulação. Esse pico hormonal confere o sinal necessário para que ocorra o pico de LH, que é fundamental para que haja a ovulação, ocorrendo cerca de 12 horas antes desse evento.
Com a liberação do ovócito primário, o que restou do folículo dominante no ovário se transforma em corpo lúteo, que passa a produzir estrogênio e progesterona, sendo esse último em maior quantidade.
Uma vez liberado o ovócito, tem-se o início da segunda fase do ciclo, que é a fase lútea ou secretora. Nessa fase, o estrogênio liberado pelo corpo lúteo inibe o eixo hipotálamo-hipofisário para a produção de FSH e LH, levando a uma queda das gonadotrofinas, o que contribuirá para a posterior degeneração do corpo lúteo. 
O corpo lúteo possui duração de 14 dias, daí o fato de a segunda fase do ciclo durar exatamente 14 dias. Após esse período, as suas células entram em apoptose, o que faz com que os hormônios por elas secretados sofram uma queda acentuada, principalmente a progesterona. Com isso , tem-se a descamação endometrial na forma de menstruação.
RESUMO
A cada 28 dias, mais ou menos, hormônios gonadotrópicos da hipófise anterior fazem com que cerca de 8 a 12 novos folículos comecem a crescer nos ovários. Um desses folículos finalmente “amadurece” e ovula no 14 o dia do ciclo. 
1 – Hipófise libera FSH, que estimula a liberação de estradiol pelos folículos no ovário. O estradiol realiza feedback negativo no FSH e feedback positivo no LH.
2 – O estradiol atinge um pico, o que causa diminuição de FSH e faz o LH atingir o pico 12-24h depois, iniciando a ovulação do 14º dia. 
3 – Há a liberação do ovócito para ser fecundado.
4 – Os folículos sofrem atresia e o folículo dominante vira corpo lúteo, que dura 14 dias.
5 – O corpo lúteo secreta estradiol e progesterona, para a chegada de um embrião.
6 – Nessa fase secretora, o estradiol inibe o FSH e o LH.
7 – O endométrio se espessa
8 – Após 14 dias, o corpo lúteo sofre apoptose, reduzindo os níveis de estradiol e progesterona, e posterioemente, aumentando os níveis de FSH.
9 – Se não houver fecundação, ocorre a descamação do endométrio (menstruação)
Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal
A secreção da maioria dos hormônios hipofisários anteriores é controlada por “hormônios de liberação”, formados no hipotálamo e, em seguida, transportados para a hipófise anterior por meio do sistema portal hipotalâmico-hipofisário. 
No caso das gonadotropinas, um hormônio de liberação, o GnRH, é importante.
A secreção pulsátil intermitente de GNRH pelo hipotálamo estimula a liberação pulsátil de LH pela hipófise anterior.
O hipotálamo não secreta GnRH continuamente, mas, sim, em pulsos de 5 a 25 minutos de duração que ocorrem a cada 1 a 2 horas.
A atividade neuronal que ocasiona a liberação pulsátil de GnRH ocorre primariamente no hipotálamo médio-basal, especialmente nos núcleos arqueados dessa área.
Acredita-se que esses núcleos arqueados controlam grande parte da atividade sexual feminina, embora neurônios localizados na área pré-óptica do hipotálamo anterior também secretem GnRH em quantidades moderadas.
Em pequenas quantidades, o estrogênio tem forte efeito de inibir a produção de LH e FSH. Esses efeitos de feedback parecem operar basicamente na hipófise anterior de modo direto, mas também operam em menor extensão no hipotálamo, diminuindoa secreção de GnRH em especial, alterando a frequência dos pulsos de GnRH.
Regulação por feedback do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano em mulheres. Os efeitos estimulatórios são indicados pelo sinal de mais, e os efeitos de feedback negativo são indicados pelo sinal de menos. Os estrogênios e as progestinas exercem tanto os efeitos do feedback positivo quanto do negativo, na hipófise anterior e no hipotálamo, dependendo do estágio do ciclo ovariano. A inibina tem efeito de feedback negativo na hipófise anterior, enquanto a ativina tem efeito oposto, estimulando a secreção de FSH pela hipófise anterior. 
Já a inibina, que é secretada em conjunto com os hormônios esteroides sexuais pelas células da granulosa do corpo lúteo ovariano, inibe a secreção de FSH e, em menor extensão, de LH pela hipófise anterior.
Logo, ela é muito importante para diminuir a secreção de FSH e LH, no final do ciclo sexual mensal feminino.
SEQUÊNCIA DE EVENTOS
1. Secreção Pós-ovulatória dos Hormônios Ovarianos e Depressão das Gonadotropinas Hipofisárias. Entre a ovulação e o início da menstruação, o corpo lúteo secreta grandes quantidades de progesterona e estrogênio, bem como do hormônio inibina. 
a. Todos esses hormônios, em conjunto, têm efeito de feedback negativo combinado na hipófise anterior e no hipotálamo, causando a supressão da secreção de FSH e LH e reduzindoos a seus níveis mais baixos, cerca de 3 a 4 dias antes do início da menstruação. 
2. Fase de Crescimento Folicular. Dois a 3 dias antes da menstruação, o corpo lúteo regrede quase à involução total, e a secreção de estrogênio, progesterona e inibina do corpo lúteo diminui a um nível baixo, o que libera o hipotálamo e a hipófise anterior do efeito de feedback negativo desses hormônios. 
a. Portanto, mais ou menos um dia depois, em torno do momento em que se inicia a menstruação, a secreção hipofisária de FSH começa novamente a aumentar em até o dobro; em seguida, vários dias após o início da menstruação, a secreção de LH também aumenta ligeiramente. Esses hormônios iniciam o crescimento de novos folículos ovarianos, atingindo um pico de secreção de estrogênio em torno de 12,5 a 13 dias depois do início do novo ciclo sexual feminino mensal. 
b. Durante os primeiros 11 a 12 dias desse crescimento folicular, a secreção hipofisária das gonadotropinas FSH e LH caem ligeiramente devido ao efeito do feedback negativo, especialmente do estrogênio, na hipófise anterior. Em seguida, há aumento súbito e acentuado da secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. Esse aumento da secreção é o pico pré-ovulatório de LH e FSH, que é seguido pela ovulação.
3. O Pico Pré-ovulatório de LH e FSH Causa a Ovulação. Cerca de 11,5 a 12 dias depois do início do ciclo mensal, o declínio da secreção de FSH e LH chega a seu fim súbito. Acredita-se que o alto nível de estrogênio nesse momento (ou o começo da secreção de progesterona pelos folículos) cause efeito estimulador de feedback positivo na hipófise anterior, como explicado antes, levando a grande pico na secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. O grande excesso de LH leva à ovulação e ao desenvolvimento subsequente tanto do corpo lúteo quanto da sua secreção. Assim, o sistema hormonal inicia seu novo ciclo de secreções, até a próxima ovulação.
REFERÊNCIAS
01 - GUYTON, A.C. e Hall J.E.– Tratado de Fisiologia Médica. Editora Elsevier. 13ª ed., 2017.
03 – Identificar os tipos de amenorreia e suas principais causas (focar em SOP):
Amenorréia pode ser definida como a ausência de menstruação por no mínimo três ciclos, durante a menacme, ou quando simplesmente a menarca não se instala. 
Chamamos de atraso menstrual a ausência de menstruação por período mais curto. 
A amenorréia é considerada fisiológica na infância, na pós-menopausa e na gestação ou puerpério. 
Tem-se que os quadros de amenorreia podem ser classificados em dois grupos: primária e secundária.
Amenorreia Primária: ausência de menarca
· Paciente de 14 anos sem caracteres sexuais secundários
· Paciente de 16 anos mesmo com caracteres sexuais secundários 
Amenorreia secundária: após a menarca
· Paciente com ciclos regulares → equivalente a três ciclos
· Paciente com ciclos irregulares → equivalente a seis ciclos
Amenorreias hipofisárias 
Causas tumorais
Apesar de geralmente benignos, os tumores são potenciais causadores de desordens, pela sua expansão e subsequente compressão do quiasma óptico. Tendem a crescer para cima, pois a glândula está contida na estrutura óssea da sela túrcica. 
São os mais frequentes causadores da amenorréia de origem hipofisária e desenvolvem seus sintomas pela secreção excessiva de determinados hormônios, ou pela diminuição desta secreção, por compressão local ou inibição direta.
Podem causar amenorréia primária ou secundária, dependendo da época de seu surgimento, e produzem acromegalia (secreção de GH), doença de Cushing (ACTH), hipertireoidismo secundário (mais raro) e hiperprolactinemia (PRL), conforme a produção endócrina das células tumorais.
Síndrome de Sheehan
Ocorre nos casos em que há isquemia e necrose hipofisária anterior por uma grave hipotensão pós-parto, geralmente em decorrência de sangramento puerperal importante ou por um choque hemorrágico 
Como resultado, diferentes regiões da hipófise podem ser lesionadas, bem como a glândula inteira, levando a um quadro característico do déficit hormonal decorrente da área acometida. 
· Nos casos em que são lesionadas as regiões responsáveis pela produção de LH e FSH, a perda da atividade gonadotrófica gera uma anovulação e, por consequência, amenorreia.
Amenorreias hipotalâmicas
Deficiência da secreção pulsátil de GnRH
A maior parte das amenorréias secundárias é de origem hipotalâmica. Ocorre pela deficiência da secreção pulsátil de GnRH, causada por diversas desordens do SNC, inclusive psíquicas, e pelo uso de algumas drogas. Configura, juntamente com as causas hipofisárias, o chamado hipogo nadismo hipogonadotrófico.
Nesse caso, ocorrem alterações funcionais do hipotálamo, outrora saudável, de modo que surja um distúrbio capaz de desregular a produção do GnRH, o que causará a alteração no ciclo menstrual, pois diminui o estímulo secretório de LH, levando à amenorreia. 
Quadros desse tipo geram a chamada amenorreia hipotalâmica, que pode ser oriunda de três categorias: 
· transtornos alimentares
· excesso de exercícios
· estresse
Síndrome de Kallman
Consiste em uma anomalia congênita, que caracteriza amenorreia primária. 
Nele, ocorre a incapacidade de migração do GnRH , cursando com anosmia (incapacidade de reconhecer odores), caracterizando-se como uma síndrome genética relacionada ao bulbo olfatório, resultante de um distúrbio hereditário ligado ao cromossomo X, dominante ou recessivo.
· Logo, essas pacientes apresentam um complemento normal de neurônios de GnRH, mas dada à incapacidade desse em migrar, a sua ação na adeno-hipófise não ocorre , gerando uma grande redução na produção de estrogênio, devido a falta de estímulo à produção de gonadotrofinas, impedindo o desenvolvimento de mamas e do aparecimento do ciclo menstrual.
Amenorreias por doenças sistêmicas
A ausência ou irregularidade menstrual pode ainda fazer parte de quadros sistêmicos, geralmente por interferência hipotalâmica.
Hipotireoidismo
Principalmente a tireoidite de Hashimoto, é o mais associado à queixa de amenorréia. O aumento do TSH resulta em hiperprolactinemia, que inibe a secreção hipotalâmica de GnRH e a esteroidogênese ovariana, levando à anovulação e amenorréia associadas à galactorreia.
Síndrome de Cushing
O hipercortisolismo e o hiperandrogenismo são responsáveis pela alteração na retroalimentação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano levando à amenorréia. 
O mesmo acontece nos quadros de hiperandrogenismode origem supra-renal como a deficiência de 21hidroxilase, em que há desvio na esteroidogênese suprarenal para a produção de cortisol e androgênios. 
Hepatopatias, diabetes descompensada e outros distúrbios metabólicos 
Também podem apresentar amenorréia, que geralmente será reversível com o tratamento da doença de base.
Amenorréias uterovaginais
As causas de amenorréia uterovaginais poderão, então, ser decorrentes da falha da resposta endometrial, de malformações uterinas ou do trajeto de saída, por agenesia ou simples obstrução.
Hímen imperfurado
Consiste em uma causa de amenorreia primária, de modo que essa alteração estrutural que bloqueia a saída do fluxo menstrual. 
· Esse caso naturalmente só pode ocorrer antes da menarca, de modo que a paciente portadora dessa alteração não possui tal evento. 
· Porém, ela possui fluxo menstrual, sendo que esse somente não é liberado, de modo que mulheres nesse quadro apresentam dor pélvica mensal e cíclica, que corresponde à menstruação, a qual não será liberada. A esse quadro, dá-se o nome de criptomenorreia.
· Pode evoluir para endometriose
Síndrome de Rokitansky
Também é conhecido por agenesia mülleriana, na qual a paciente possui uma anomalia congênita na qual ela nasce sem útero, colo uterino, tubas uterinas e terço superior da vagina. 
· Ocorre no período embrionário, no qual os ductos müllerianos (que dão origem ao terço superior da v agina, ao colo e corpo uterinos e às tubas uterinas) sofrem um processo de agenesia, a qual pode ser total ou parcial.
· Apesar disso, a paciente apresenta ovários, de modo que em tais pessoas, os caracteres sexuais femininos secundários estão presentes. 
· Logo, conclui-se que a ausência de menstruação não decorre da falta de estímulo hormonal, mas sim pela a ausência da estrutura funcional responsável pelo sangramento (útero).
Síndrome de Morris
Consiste em uma causa de amenorreia primária, na qual a paciente possui cariótipo 46, XY.
Em pacientes com a síndrome de Morris, ocorre um fenômeno chamado de insensibilidade androgênica, no qual o corpo do feto possui ausência completa de resposta aos hormônios masculinizantes produzidos durante o desenvolvimento intrauterino, em decorrência de mutações nos genes dos receptores de androgênios, levando a um quadro de impedimento da ligação normal dos hormônios virilizantes. 
· Nesse caso, a testosterona não gera o seu efeito de converter a genitália primitiva para pênis e escroto, resultando no aparecimento de uma vulva externamente. 
· Associado a isso, como a paciente não possui um estímulo para a produção dos órgãos genitais femininos, a cavidade perineal não possui útero, ovários e os dois terços inferiores da vagina . 
· Sendo assim, esse quadro nos ajuda a inferir que, nesse caso, a paciente não apresenta caracteres sexuais secundários (algumas podem apresentar mamas pela alta conversão dos andró genos em estrogênio), possuindo testículos, os quais geralmente se encontram aprisionados na região inguinal.
Síndrome de Asherman
Consiste em uma causa de amenorreia secundária, caracterizada por um quadro de sinéquia (aderências na cavidade uterina) sintomática em decorrência de curetagem uterina ou puerperal, na qual as aderências formadas prejudicam o funcionamento correto do útero, levando ao impedimento da menstruação, bem como gerando infertilidade. 
· Pode cursar com finas aderências, bandas densas e até obstrução total da cavidade uterina, sendo que esse processo patológico acaba por destruir a camada uterina basal, a qual gera o espessamento endometrial a cada ciclo, em resposta aos hormônios ovarianos. 
· Desse modo, não há produção do tecido e nem o seu descolamento decorrente da queda de progesterona ao final do ciclo. 
Amenorreias gonadais
Síndrome de Turner
A síndrome de Turner consiste em uma anomalia genética na qual a paciente possui cariótipo do tipo 45, X0. 
Diante da falta de um cromossomo X, essa síndrome traz consigo anomalias congênitas que resultam em disgenesia gonadal ou falência ovariana prematura, dada a atrésia acelerada dos ovócitos, de modo que as gônadas femininas sejam substituídas por uma estria fibrosa, sendo uma causa de amenorreia primária.
Síndrome dos ovários policísticos
· É uma síndrome plural (não se restringe apenas a uma especialidade)
· É a disfunção endócrina que mais afeta mulheres na idade reprodutiva. 
· Impacto importante na vida reprodutiva da mulher (causa infertilidade)
· Estima-se que 70-90% das mulheres com irregularidade menstrual tenham SOP.
A etiopatogênese da SOP é multifatorial, estando envolvidos fatores endócrinos e genéticos, além de fatores ambientais como dieta e atividade física. 
Dentre os fatores endócrinos, destaca-se como patognomônico da síndrome a hipersecreção de hormônio luteinizante (LH) e hiposecreção do hormônio folículo estimulante (FSH). 
· A hipersecreção de LH leva à estimulação excessiva das células da teca, aumentando a produção de androgênios, principalmente testosterona, de modo desproporcional à sua conversão em estradiol, de modo que ocorre o hiperandrogenismo observado nas paciente com SOP. 
· Devido à baixa secreção de FSH, o completo crescimento e amadurecimento dos folículos é dificultado, de modo que estes interrompem seu desenvolvimento em estágios intermediários, conferindo ao ovário a morfologia policística característica.
Observa-se diminuição da sensibilidade dos neurônios hipotalâmicos secretores de GnRH à retroestimulação negativa normalmente estimulada pelos níveis elevados de estrogênios e progesterona, de modo que se justifica o aumento da secreção de GnRH e LH. 
· A essa redução de sensibilidade, se atribui a deficiência na expressão de receptores de progesterona nos neurônios secretores de GnRH.
Além do papel das gonadotrofinas, observa-se importante papel da hiperinsulinemia na produção anômala de androgênios em mulheres com SOP, por estas frequentemente apresentarem hiperinsulinemia compensatória e resistência à insulina. Uma vez que a insulina possui ação sinérgica ao LH na estimulação das células da teca, suas altas taxas contribuem para a produção excessiva de andrógenos.
QUADRO CLÍNICO: irregularidade menstrual, hirsutismo, acne ou alopecia androgênica, obesidade central, resistência a insulina e amenorreia.
Consiste em uma causa de amenorreia primária, bem como a causa mais comum de anovulação crônica com estrogênio presente. 
Desse modo, não ocorre a formação do corpo lúteo, nem a produção de progesterona, de modo que o útero permanece sob o estímulo do estrogênio, gerando um quadro de sangramento anormal, com ciclos muito espaçados, podendo chegar a mais de seis meses sem a presença de menstruação (daí são caracterizados como um a das causas de amenorreia secundária).
Diagnóstico: Critérios de Rotterdam (2 de 3)
· Hiperandrogenismo (clínico ou laboratorial) acne, hisurtismo, alopécia androgênica, seborreia, acantose nigricans
· Distúrbio menstrual e/ou anovulação
· Ovários policísticos (> ou igual a 12 folículos de 2 a 9mm ou aumento do volume ovariano em 10cm³)
REFERÊNCIAS
Uptodate
04 – Descrever o diagnóstico clínico e laboratorial de amenorreia
A investigação inicia com anamnese e exame físico. 
Deve-se abordar na anamnese: história familiar, dor cíclica em baixo ventre, mastalgia, início da vida sexual (aventando a possibilidade de gestação), distúrbios alimentares, excesso de atividade física, traumas, cirurgias, radioterapia e quimioterapia, dentre outros. 
No exame físico observa-se especialmente desenvolvimento pôndero-estatural, presença de caracteres sexuais secundários, anomalias genitais, nódulos inguinais, hirsutismo, acne, estrias,acantose, galactorréia, trofia da pele, vulva, volumes uterino e ovarianos e comprimento da vagina.
Nos casos de amenorreia primária, deve-se pensar nas possíveis causas que podem resultar no impedimento do fluxo menstrual, principalmente diante na ausência de útero. 
Presença de mamas → sugestiva da presença ou ausência de estrogênio circulando no sangue da paciente. Diante disso, devem ser dosadas as gonadotrofinas, além de ser feito uma ultrassonografia pélvica, a fim de avaliar a presença e normalidade do aparelho reprodutor. 
Suspeita de causas genéticas → solicitar um cariótipo, que será utilizado para afastar casos de Síndrome de Turner. 
· Outras causas genéticas podem ser diagnosticadas no caso de ausência de útero por meio da testosterona, uma vez que valores elevados sugerem uma Síndrome de Insensibilidade aos Androgênios, enquanto que a baixa desses faz com que reste co mo alternativa uma Síndrome de Morris.
Anormalidades quanto ao LH e FSH → solicitar uma tomografia computadorizada de crânio, pensando-se estar diante de anomalias hipofisárias ou hipotalâmicas, as quais podem estar relacionadas a hipoplasias, por exemplo. 
A ultrassonografia se torna muito importante nas pacientes que possuem útero, uma vez que, nesse caso, uma hipótese plausível é a de criptomenorreia (retenção menstrual por atresia de alguma parte do canal genital), podendo enxergar casos de hímen imperfurado ou septo vaginal transverso. 
REFERÊNCIAS
01- ROCHENTTI, M.R et al. Amenorréia primária: fluxograma de investigação. Ministério da Saúde
02 – Uptodate
05 – Compreender como se dá o tratamento de amenorreia
O tratamento da amenorreia primária baseia-se na abordagem da etiologia, dessa forma cada diagnóstico é voltado para um tipo de tratamento. 
É interessante, necessário e essencial que se tranquilize e apoie psicologicamente a paciente, evitando que a mesma se afaste, crie ou intensifique barreiras sociais devido ao seu problema anatômico, genético ou constitucional.
Quando a paciente não possui desenvolvimento de caracteres sexuais secundários é necessário que se induza a puberdade e, por consequência, a feminização. Para evitar que a estatura final seja menor do que o possível procura-se iniciar o tratamento quando a idade óssea da paciente for de, no mínimo, 12 anos e que sua idade cronológica esteja em torno dos 14 anos. 
· A puberdade é induzida com baixas doses de estrogênio por seis meses e após, com anticoncepcional oral de baixa dosagem ou associação de estrogênio e progesterona. Se o objetivo for aumentar a estatura, pode-se encaminhar a paciente ao endocrinologista.
Se, por outro lado, a causa for anatômica, como imperfuração de hímen ou septo vaginal, a cirurgia é indicada. Assim como nos casos em que há vagina curta, como Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (46,XX) ou Insensibilidade androgênica completa (Morris (46, XY)), pode-se submeter a paciente a uma neovagina caso haja dificuldade na atividade sexual. 
· Na síndrome de Morris ainda é necessário gonadectomia, já que a permanência do testículo tem grande probabilidade de malignização, indica-se também reposição hormonal com estrogênio.
As causas hipofisárias quando hormonais, como hiperprolactinemia e hipotireodismo, devem ser tratadas de forma medicamentosa. Já as demais necessitam um exame de imagem para direcionar a investigação.
Quando o centro do problema é o hipotálamo, a correção pode ser feita se as causas forem originadas por estresse emocional ou físico. A alteração do estilo de vida e alimentação adequada são capazes de reverter a amenorreia primária.
Tratamento de SOP
O tratamento se fundamenta em mudança de estilo de vida (perda de peso) e uso de contraceptivos orais combinados associados ou não ao uso de metformina.
Medidas dietéticas simples, tais como a proibição dos refrigerantes e dos lanchinhos, e plano alimentar que envolva a família, a escola e os amigos podem conduzir de forma bem-sucedida a uma redução de peso em adolescentes obesas ou com excesso de peso.
O tratamento da SOP em adolescentes é diretamente relacionado com as suas principais manifestações clínicas: irregularidade menstrual, hirsutismo/acne, obesidade e RI.
Para as adolescentes com SOP, os anticoncepcionais orais combinados continuam a ser a forma mais comum de tratamento, atuando nas manifestações androgênicas e na irregularidade menstrual. 
· Os estrogênios atuam no eixo hipotálamo-hipófise, inibindo a secreção de LH, o que leva à diminuição da produção de androgênios pelo ovário e ao aumento da síntese hepática de SHBG, que, por sua vez, diminui o índice de testosterona livre. O componente progestagênio inibe a proliferação endometrial, prevenindo a hiperplasia endometrial.
· Ocorre a normalização dos níveis de androgênios na maioria dos casos, entre 18 e 21 dias. A eficácia do tratamento poderá ser avaliada após três meses do seu início, com avaliação clínica dos sintomas basicamente.
· O uso de progestagênios isolados de maneira cíclica também poderá ser utilizado no tratamento da irregularidade menstrual, porém não é eficaz para a melhora do hirsutismo. Podem ser utilizados os progestagênios durante 7 a 10 dias por mês. O uso desses medicamentos apenas regulariza o ciclo menstrual e não causa melhora do hiperandrogenismo.
· Podem ser usados fármacos com potencial antiandrogênico como espironolactona, acetato de ciproterona, além de medidas cosméticas para a melhora do hirsutismo e da acne.
· Entre todos os agentes insulinossensibilizadores, a metformina é o mais utilizado, particularmente entre adolescentes com diminuição da tolerância à glicose, RI ou obesidade. 
· Ao diminuir a gliconeogênese hepática e aumentar a sensibilidade periférica à insulina, está descrito que melhoram os parâmetros metabólicos associados à SOP: níveis de androgênios, insulina e lipídeos e padrão menstrual, favorecendo até a ovulação
REFERÊNCIAS
01- ROCHENTTI, M.R et al. Amenorréia primária: fluxograma de investigação. Ministério da Saúde
02 – Protocolos FEBRASGO, 2019.
06 – Correlacionar o aparecimento da acne com a puberdade
A acne decorre da ação conjunta de fatores genéticos (autossômico dominante), hormonais e ambientais. Com o amadurecimento do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, os hormônios sexuais aumentam o tamanho da glândula sebácea, com alteração na produção, qualidade e acúmulo do sebo no folículo pilo-sebáceo.
Os andrógenos, na puberdade, favorecem a hipertrofia das glândulas sebáceas -> o aparecimento da acne em si se dá ao aumento da oleosidade (hipersecreção sebácea) causada por essa patologia, associada a hiperqueratinização dos óstios dos folículos pilossebáceos, gerando os comedões.
· Em pacientes com SOP: o hiperandrogenismo causa manifestações na pele, como acne, hisurtismo, seborreia e oleosidade.
Folículos pilossebáceos: a acne vulgar é uma doença inflamatória dos folículos pilossebáceos. Quatro fatores estão envolvidos:
· Hiperqueratinização folicular
· Aumento da produção de sebo
· Propionibacterium acnes (P. acnes) dentro do folículo
· Inflamação
Hiperqueratinização folicular:
A primeira alteração na unidade pilossebácea 
Está associada tanto ao aumento da proliferação quanto à diminuição da descamação dos queratinócitos que revestem o orifício folicular resulta na obstrução parcial do folículo com sebo e queratina (microcomedão). 
Aumento da produção de sebo
As glândulas sebáceas aumentam com a adrenarca (o período pré-púbere em que os níveis de DHEA-S/ dehidroepiandrosterona aumentam) e a produção de sebo aumenta. 
Propionibacterium acnes (P. acnes) dentro do folículo
O sebo fornece um meio de crescimento para o P. acnes, um difteróide anaeróbico que é um componente normal da flora da pele. Os microcomedões fornecem um ambiente anaeróbico rico em lipídios que permite que essas bactérias se desenvolvam; eles utilizam triglicerídeos no sebo como fonte de nutrientes, hidrolisando-os em ácidos graxos livres e glicerol.
Inflamação
Ainflamação resulta da proliferação de P. acnes. Propriedades bacterianas que podem contribuir para a resposta inflamatória:
· As enzimas produzidas por P. acnes podem promover a degradação da parede folicular e ruptura folicular.
· Proteínas de superfície de P. acnes podem desempenhar um papel na antigenicidade, desencadeando respostas imunes humorais e mediadas por células.
· As proteínas de choque térmico, que promovem a inflamação por meio do sistema imunológico inato, são produzidas por P. acnes.
· Porfirinas produzidas por P. acnes podem contribuir para danos e inflamação dos tecidos adjacentes.
· Um componente do sistema imunológico inato do hospedeiro, o receptor toll-like, também desempenha um papel importante na resposta inflamatória mediada por P. acnes. 
· O receptor Toll-like 2, localizado em macrófagos perifoliculares, liga-se a P. acnes e desencadeia a liberação de citocinas pró-inflamatórias (incluindo IL-8 e IL-12)]. Essas citocinas contribuem para a atração de neutrófilos e a liberação de enzimas lisossomais de neutrófilos que promovem a ruptura folicular. 
· A - O acúmulo de sebo e material queratinoso converte um microcomedo em um comedão fechado (whitehead).
· B - O orifício folicular é aberto com distensão contínua, formando um comedão aberto (cravo). Queratinócitos densamente compactados, lipídios oxidados e melanina contribuem para a cor escura do comedão aberto.
· C - A ruptura folicular contribui para o desenvolvimento de lesões inflamatórias. 
· D - Após a ruptura folicular, lipídios pró-inflamatórios e queratina são extrudados para a derme circundante, levando à formação de pápula ou nódulo inflamatório
Referências
01 - Santos e Silva, PR et al. Perfil epidemiológico dos pacientes com acne vulgar atendidos na BWS, São Paulo -SP. BWS Journal, 2020.
02 - Figueiredo, A; et al. Avaliação e tratamento do doente com acne – Parte I. Rev Port Clin Geral 2011;27:59-65.
03 - Sociedade Brasileira de Dermatologia – Acne.
04 - Uptodate
05 - WOLF. K. et al. Dermatologia de Fitzpatrick : atlas e texto. 8. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. 928 p.
06 - Da Silva, Ana Margarida Ferreira. Acne vulgar: diagnóstico e manejo pelo médico de família e comunidade. Rev Bras Med Fam Comunidade. Rio de Janeiro, 2014 Jan-Mar; 9(30):54-63.