Formas farmacêuticas destinadas à via oftálmica

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Universidade Estadual da Paraíba
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde- CCBS
Departamento de Farmácia
Componente curricular: Biofarmácia
Formas de dosagem de medicamentos oftálmicos: caracterização e métodos de pesquisa
-O artigo tem como título: Formas de dosagem de medicamentos oftálmicos: caracterização e métodos de pesquisa
-Se trata de um artigo de revisão publicado em 2014
-O trabalho descreve as formas de medicamentos até então desenvolvidas para administração ocular tópica ( colírios, pomadas, géis in situ ,
inserções, sistemas de distribuição de medicamentos com vários compartimentos e formas de medicamentos oftálmicos com propriedades bioadesivas).
- Demonstraram os estudos de novas e mais complexas formas de drogas oftálmicas, exibindo vantagens sobre as tradicionais principalmente sobre a capacidade de aumentar a biodisponibilidade dos fármacos.
-O artigo descreve também os estudos in vitro e in vivo recomendados a serem realizados para as várias formas de medicamentos oftálmicos, a fim de avaliar se a forma é aceitável do ponto de vista das propriedades desejadas e do paciente.
Sistêmica: O fármaco entra no bulbo ocular pela circulação sanguínea.
Local: A córnea é a principal via de administração de medicamentos oculares topicamente, atingindo o humor aquoso.
 
Vias de administração oftalmológicas de fármacos
Via periocular (subconjuntival, peribulbar): Tratamento de afecções no segmento posterior e anterior do olho.
Via intraocular (intracameral e intravítrea): minimiza a ocorrência de efeitos sistêmicos adversos, visa manutenção de níveis terapêuticos adequados no segmento posterior.
Via sistêmica: é uma alternativa não invasiva, ele entra no bulbo ocular pela circulação sanguínea, para atuar intracameral é necessário que ultrapasse apenas as barreiras hematoaquosa e hematorretiniana. Apenas uma pequena quantidade de fármacos ultrapassa estas barreiras, e são necessárias várias doses sistêmicas para a manutenção da concentração dos fármacos em níveis terapêuticos eficazes intraocular.
Local: apresentam como vantagem a facilidade de aplicação. O epitélio corneano apresenta natureza lipofílica e junções celulares muito estreitas que 
restringem a permeação do fármaco, representando a córnea uma barreira mecânica e química, levando a uma baixa biodisponibilidade dos fármacos.
Via periocular (ex: via subconjuntival e peribular): permite o tratamento tanto das afecções do segmento anterior como posterior do olho, normalmente são realizadas com paciente sedado ou anestesiado, é muito utilizada devido a grande elasticidade da conjuntiva, permitindo armazenar volumes de fármacos até 0,5ml.
Via intraocular (intracameral e intravítrea): A utilização da via intravítrea minimiza a ocorrência de efeitos sistêmicos adversos, visa manutenção de níveis terapêuticos adequados no segmento posterior, tem sido a via de escolha para tratamento de diversas doenças oculares como glaucoma e retinopatia diabética.
Considerações importantes nas preparações oftálmicas
pH
O pH das lágrimas sofre uma variação diurna e aumenta levemente de 6,9 até 7,5;
O olho tolera preparações tópicas com um pH entre 3,5 e 9, sendo preferível que o pH destas seja o mais próximo possível ao da lágrima.
Soluções muito viscosas podem turvar a visão e podem bloquear os orifícios e os canalículos.
Viscosidade
Viscosidade
Os polímeros que melhoram a viscosidade são usados em soluções oftálmicas para prolongar a retenção do medicamento no filme lacrimal pré-córneo e para melhorar a absorção do medicamento.
pH
O pH das lágrimas é quase neutro e é controlado por várias substâncias dissolvidas na camada das lágrimas: dióxido de carbono, bicarbonato e proteínas como a lisozima básica e a pré-albumina lacrimal básica. Os ácidos graxos produzidos pelas glândulas de Meibomian também se misturam com a fase aquosa das lágrimas. O pH das lágrimas está sujeito a uma variação diurna e aumenta levemente de 6,9 até 7,5 durante as horas que a pessoa está acordada devido à evaporação do dióxido de carbono. A capacidade de tamponamento dos fluidos lacrimais é baixa, porém significativa; predominantemente, é controlada
Contudo, é preferível formular essas preparações para que seu pH seja o mais próximo possível ao da lágrima fisiológica, para reduzir o desconforto e a lacrimação aumentada associada. O pH é importante na ionização do medicamento e na estabilidade do produto. 
Tensão de superfície
A tensão de superfície do fluido lacrimal em temperatura fisiológica em um olho saudável é de 43,6 a 46,6 mN m-1;
Soluções que têm uma tensão de superfície muito inferior que a do fluido lacrimal desestabiliza o filme lacrimal.
Osmolalidade 
Íons orgânicos predominantes nas lágrimas responsáveis pelo controle osmótico nos fluidos oculares: Na+,K,Ca,Cl-, HCO3-;
Solução oftálmica hipotônica: o epitélio córneo fica mais permeável e a água flui dentro da córnea causando um edema;
Solução oftálmica hipertônica: tem efeito desidratante sobre a córnea.
 
 
Tensão de superfície
Geralmente, os surfactantes fazem parte das preparações oftálmicas para solubilizar ou dispersar os medicamentos. O poder de irritação dos surfactantes diminui conforme a seguinte ordem: catiônico > aniônico > zwitteriônico > não iônico. Os surfactantes não iônicos são, portanto, os mais comumente usados.
Osmolalidade
A concentração de sais nos fluidos lacrimais determina sua osmolalidade. Os íons inorgânicos predominantes nas lágrimas são o sódio, o potássio, o cálcio, o cloreto e o bicarbonato. Sua função é significativa no controle da pressão osmótica dos fluidos intercelulares e extracelulares dos espaços epiteliais da córnea e da conjuntiva. A osmolalidade em olhos saudáveis, não secos, tem um valor médio de 302 mmol/kg durante o dia.
Soluções hipotônicas e hipertônicas são irritantes para o olho e, por isso, induzem ao aumento da taxa de produção de lágrimas. A taxa de produção de lágrimas aumenta para várias centenas de microlitros por minuto através da secreção reflexa de lágrimas e de piscadas reflexas. Essa maior taxa de lacrimação reduz a meia-vida de retenção da solução que tiver sido aplicada no olho.
A pressão osmótica normal de lágrimas equivale a 0,9 a 1,0% de solução de cloreto de sódio. Soluções de pressão osmótica equivalentes a 0,6 a 1,3% de cloreto de sódio parecem ser bem toleradas pelo olho. Soluções oftálmicas podem virar isotônicas pelo uso de agentes de tonicidade como cloreto de sódio, cloreto de potássio, sais de tamponamento, dextrose, manitol e glicerol, desde que sejam compatíveis com os outros ingredientes na formulação.
Introdução
Motivo de interesse dos cientistas
O problema da baixa biodisponibilidade da substância medicinal após a aplicação no globo ocular.
 
Primeiras modificações
Introdução de polímeros na formulação(maior tempo de contato com a superfície corneana);
introdução de excipientes na formulação (aumento da penetração dos medicamentos no globo ocular).
Motivo de interesse dos cientistas: é o problema da baixa biodisponibilidade da substância medicinal após a aplicação no globo ocular. É causada, entre outras razões, pela complicada estrutura anatômica do olho, pequena superfície de absorção e baixa transparência da córnea, lipofilicidade do epitélio da córnea, metabolismo, enzimólise, ligação da droga com proteínas contidas no fluido lacrimal e mecanismos de defesa , ou seja, formação de laceração, piscar e fluxo da substância pelo ducto nasolacrimal.
Uma das primeiras modificações nas formas convencionais de fármacos oftálmicos foi a introdução de polímeros na formulação, o que possibilitou maior tempo de contato do ingrediente ativo com a superfície corneana, aumentando assim sua biodisponibilidade. A próxima possibilidade de modificar a biodisponibilidade dos ingredientes ativos das formas oftálmicas envolvia a introdução de excipientes na formulação, o que aumentava a penetração dos medicamentos no globo ocular. Esses excipientes incluem agentes quelantes, surfactantese ciclodextrinas, que, junto com os ingredientes ativos, formam complexos de inclusão. Isso aumenta a solubilidade, permeabilidade e biodisponibilidade de drogas pouco solúveis.
Introdução
Novas formas de liberação controlada:
 
Sistemas portadores multicompartimentais;
inserções; 
escudos de colágeno;
lentes de contato;
géis in situ.
Estudos mais recentes
As novas formas de drogas, nas quais nos últimos anos foram realizadas pesquisas para obter uma liberação controlada da droga nos tecidos do globo ocular, incluem sistemas portadores multicompartimentais, inserções, escudos de colágeno, lentes de contato e os chamados géis in situ [ 1 - 3 , 5] As vantagens de usar essas novas formas de drogas de liberação controlada são, entre outras, aumentar a biodisponibilidade da substância por meio do prolongamento do tempo de seu contato com a córnea - o que pode ser alcançado pela adesão efetiva à superfície da córnea, possibilidade de terapia direcionada evitando a perda do fármaco para outros tecidos, garantindo o conforto do paciente na aplicação do fármaco e durante toda a terapia, e aumentando a resistência aos mecanismos de defesa ocular, como o lacrimejamento.
Formas de medicamentos oftálmicos líquidos
Colírio: na forma de soluções de água e óleo, emulsões ou suspensões de um ou mais ingredientes ativos; pH ideal é igual ao do fluido lacrimal (pH 7,4).
Soluções oftálmicas: soluções aquosas estéreis usadas para, entre outras coisas, limpar e enxaguar os globos oculares; podem conter excipientes.
Microemulsões: proporciona a possibilidade de introdução de maiores quantidades de ingrediente ativo.
2.1.1. Colírio
Os colírios estão disponíveis na forma de soluções de água e óleo, emulsões ou suspensões de um ou mais ingredientes ativos, que podem conter conservantes se armazenados em embalagens multiuso. Essas formas são estéreis e isotônicas. O pH ideal para o colírio é igual ao do fluido lacrimal e é cerca de 7,4. Ao decidir se tamponar o fármaco nesta forma, deve-se levar em consideração a estabilidade do ingrediente ativo e a tolerância do tecido à preparação [ 7 - 9 ]. Se o valor do pH ficar fora da faixa de 4–8 tolerada pelos olhos, o paciente pode sentir desconforto, pode haver irritação e a biodisponibilidade do medicamento pode diminuir devido ao aumento do lacrimejamento [ 10 ].
2.1.2. Soluções Oftálmicas
As soluções oftálmicas são soluções aquosas estéreis usadas para, entre outras coisas, limpar e enxaguar os globos oculares. Eles podem conter excipientes que, por exemplo, regulam a pressão osmótica, o pH e a viscosidade da preparação. Eles também podem conter conservantes se armazenados em embalagens multiuso [ 7 ].
2.1.3. Microemulsões
As microemulsões são fármacos promissores, de produção barata, fáceis de esterilizar e estáveis, proporcionando a possibilidade de introdução de maiores quantidades de ingrediente ativo. A pesquisa in vivo e o exame clínico de voluntários saudáveis ​​provaram longos períodos de eficácia e aumento da biodisponibilidade dos medicamentos aplicados nessas formas. O mecanismo de ação envolve a adsorção de nanogotas constituindo um reservatório do fármaco e a fase interna da microemulsão na superfície corneana, o que limita o transbordamento [ 5 ].
Os ingredientes ativos para os quais as microemulsões foram desenvolvidas incluem difluprednato [ 11 ], ciclosporina A [ 12 ], flurbiprofeno axetil e o pró-fármaco de flurbiprofeno [ 13 ].
Formas de medicamentos oftálmicos líquidos
Modificações de formas de dosagem oftálmica líquida:
 Adição de substâncias que aumentam a viscosidade / adesão (polímeros hidrofílicos de alto peso molecular);
 Adição de substâncias que aumentam a penetração (agentes quelantes, conservantes, surfactantes e sais de ácidos biliares);
 Pró-drogas (aumenta a permeabilidade);
 Ciclodextrinas (aumenta a solubilidade) 
(2-hidroxipropil- β-ciclodextrina).
2.1.4. Modificações de formas de dosagem oftálmica líquida
No decorrer das pesquisas tecnológicas sobre as formas farmacêuticas, diversas formas têm sido propostas para estender o tempo de contato das formas farmacêuticas líquidas com os tecidos oculares, bem como aumentar a absorção do ingrediente ativo por esses tecidos. Essas modificações incluem a adição de substâncias que aumentam a viscosidade, introduzindo na formulação substâncias que aumentam a penetração do fármaco, usando pró-fármacos ou ciclodextrinas [ 4 , 5 , 7 - 10 ].
2.1.5. Adição de substâncias que aumentam a viscosidade / adesão
O prolongamento do período de contato com a córnea e a melhora da biodisponibilidade das substâncias podem ser obtidos aumentando a viscosidade da formulação. As substâncias que têm esse efeito incluem polímeros hidrofílicos de alto peso molecular que não se difundem através das membranas biológicas e que formam redes tridimensionais na água. Exemplos de tais polímeros incluem álcool polivinílico, poloxâmeros, ácido hialurônico, carbômeros e polissacarídeos, isto é, derivados de celulose, goma de gel e goma xantana. O carbômero acima mencionado é usado em formulações líquidas e semissólidas como uma substância de suspensão ou uma substância que aumenta a viscosidade, enquanto o ácido hialurônico é usado como um polímero, formando uma matriz biodegradável e biocompatível, que permite estender os períodos de tempo de liberação do fármaco [ 4 ,8 ].
A pesquisa comprovou que o aumento máximo de penetração através da córnea por uma solução em forma de colírio ocorre quando a viscosidade cai na faixa de 15 a 150 mPas. Um exemplo de uso “extremo” de substâncias que aumentam a viscosidade é a formação de géis, o que permitiria reduzir a frequência de aplicação do medicamento para uma vez ao dia. Foi provado que o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno sintético (poloxamer 407) é adequado para uso como um transportador em formulação oftálmica com pilocarpina, que estimula o ingrediente ativo. A principal desvantagem desta formulação é o embaçamento da visão, o que afeta negativamente sua aceitabilidade entre os pacientes [ 4 , 8 ].
Atualmente, os polímeros hidrofílicos são empregados em muitos produtos oftálmicos, embora mais como compostos que exibem propriedades mucoadesivas do que para aumentar a viscosidade [ 4 ]. Estas formas contêm polímeros que se conectam através de ligações não covalentes com a mucina conjuntival e geralmente são hidrocolóides macromoleculares com muitos grupos hidrofílicos (carboxila, hidroxila, amida e sulfato) capazes de formar conexões eletrostáticas, o que permite um contato mais longo com a superfície do olho. A forma de dosagem mucoadesiva é caracterizada por maior biodisponibilidade em comparação às formas convencionais [ 5] Exemplos de polímeros que foram examinados na direção da mucoadesão e aumento da biodisponibilidade da substância em preparações oftálmicas incluem ácido poliacrílico, ácido hialurônico, carboximetilcelulose de sódio e quitosano. Outros compostos que estendem o período de tempo de contato com a superfície do olho são as lectinas, que também foram examinadas na direção da ligação seletiva do fármaco a uma área específica da córnea [ 4 , 5 , 8 ].
Duas preparações, NyoGel (Novartis) com maleato de timolol e Pilogel (Alcon Laboratories) com cloridrato de pilocarpina, contêm ácidos poliacrílicos reticulados que exibem propriedades mucoadesivas, Carbomer e Carbopol, respectivamente [ 14 ].
2.1.6. Adição de substâncias que aumentam a penetração
O objetivo do uso de substâncias que aumentam a penetração em drogas oftálmicas é aumentar sua absorção pela córnea, modificando a continuidade da estrutura do epitélio da córnea. A pesquisa mostrou que tais propriedades são exibidas por agentes quelantes, conservantes (como cloreto de benzalcônio), surfactantes e sais de ácidos biliares. No entanto, essas substâncias apresentam toxicidade local, o que ocasiona restrições ao seu uso na tecnologia de formas de drogas oftálmicas [ 3 , 4 ].
2.1.7. Pró-drogas
A modificação das propriedades da droga por meio do desenvolvimento de pró-drogastambém permite aumentar a permeabilidade da droga através da córnea. Esse método envolve a modificação da estrutura química, o que confere ao ingrediente ativo novas propriedades, ou seja, seletividade e especificidade de sítio [ 4 ]. Exemplos de substâncias medicinais para as quais os pró-fármacos foram desenvolvidos incluem epinefrina, fenilefrina, timolol e pilocarpina [ 4 , 15] Dipivefrina, um diéster de ácido piválico e epinefrina, exibe uma permeabilidade dezessete vezes maior através da córnea do que a epinefrina, que é causada por sua lipofilicidade seiscentas vezes maior em pH 7,2. Portanto, uma dose menor de dipivefrina aplicada sobre o globo ocular tem efeito terapêutico semelhante à epinefrina. Em comparação com colírios convencionais contendo 2% de epinefrina, os colírios com dipivefrina 0,1% exibem apenas atividade ligeiramente menor, baixando a pressão intraocular com redução significativa dos efeitos colaterais [ 15 ].
2.1.8. Ciclodextrinas
Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos capazes de formar complexos de inclusão com princípios ativos, aumentando assim a solubilidade em água de compostos hidrofóbicos sem alterar sua estrutura molecular [ 3 , 16 ]. Como carreadores, eles permitem manter medicamentos hidrofóbicos em solução e transportá-los para a superfície das biomembranas. No caso de drogas oftálmicas, a biodisponibilidade ideal do ingrediente ativo é obtida na concentração adequada de ciclodextrinas (<15%) em solução aquosa de colírio [ 4 ]. A ciclodextrina mais frequentemente usada no desenvolvimento de formas aplicadas sobre o globo ocular é 2-hidroxipropil- β-ciclodextrina, que não apresenta efeitos irritantes. Colírios contendo complexos de inclusão de drogas, a saber, dexametasona ou pilocarpina com 2-hidroxipropil- β- ciclodextrina, são bem tolerados e garantem maior biodisponibilidade em comparação com os convencionais [ 3 ].
Formas de medicamentos oftálmicos semisólidos 
Géis in situ: líquidos viscosos; polímeros empregados incluem goma de gelano, poloxâmero e acetato ftalato de celulose; sofre transições (solução-gel) quando influenciados por fatores externos.
Pomadas para os olhos: base de hidrocarboneto sólido ou semi-sólido de ponto de fusão ou amolecimento próximo à temperatura do corpo humano; se decompõe em pequenas gotas; causam embaçamento da visão e às vezes são irritantes.
2.2. Formas de medicamentos oftálmicos semissólidos
2.2.1. Géis In Situ (ou Sistemas Sol-to-Gel)
Os géis in situ são líquidos viscosos, apresentando capacidade de sofrer transições sol-gel quando influenciados por fatores externos, como pH, temperatura e presença de eletrólitos adequados. Esta propriedade causa lentidão na drenagem do medicamento da superfície do globo ocular e aumento da biodisponibilidade do ingrediente ativo. Os polímeros empregados no desenvolvimento dessas formas de drogas incluem goma de gelano, poloxâmero e acetato ftalato de celulose, enquanto os ingredientes ativos usados ​​no curso da pesquisa em géis in situ incluem cloridrato de ciprofloxacina, maleato de timolol, fluconazol, ganciclovir e pilocarpina [ 3 - 5 , 8 ]
2.2.2. Pomadas para os olhos
Os unguentos são formas de dosagem semi-sólidas para uso externo, geralmente consistindo de base de hidrocarboneto sólido ou semi-sólido de ponto de fusão ou amolecimento próximo à temperatura do corpo humano. Após a aplicação da pomada no olho, ela se decompõe em pequenas gotas, que permanecem por mais tempo no saco conjuntival, aumentando a biodisponibilidade do medicamento. Os unguentos para os olhos têm certas desvantagens - embora sejam bem tolerados e seguros, eles causam, entre outras coisas, embaçamento da visão e às vezes têm efeitos irritantes, por isso são aplicados principalmente à noite [ 8 ].
Formas de medicamentos oftálmicos sólidos 
Lentes de contato revestidas com drogas: polímero utilizado na produção de lentes foi o 2-hidroxietil metacrilato reticulado com pequena quantidade de etilenoglicol dimetilacrilato.
Insertos oculares: pastilhas sólidas ou semi sólidas; metilcelulose e seus derivados, isto é, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP K-90), álcool polivinílico, quitosana e seus derivados.
2.3. Formas Sólidas de Drogas Oftálmicas
2.3.1. Lentes de contato revestidas com drogas
Essa forma de medicamento pode absorver em sua superfície substâncias solúveis em água, liberadas após a aplicação do medicamento no globo ocular por um longo período de tempo. O primeiro e mais amplamente utilizado polímero na produção de lentes foi o poli (2-hidroxietil metacrilato) reticulado com pequena quantidade de etilenoglicol dimetilacrilato [ 4 , 5 ]. Nos últimos anos, pesquisas foram conduzidas sobre o emprego de lentes à base de silicone [ 17 - 20 ]. O interesse pelas lentes de contato ainda cresce, o que é confirmado pelo aumento do número de artigos sobre seu uso publicados nos últimos anos. Exemplos de drogas cuja disponibilidade farmacêutica de lentes foi pesquisada incluem timolol [ 17 ], ciprofloxacina [ 18 ], dexametasona [19 ] e ciclosporina [ 20 ].
2.3.2. Insertos Oculares
As pastilhas são formas de dosagem sólidas ou semissólidas sem desvantagens das formas tradicionais de drogas oftálmicas [ 5 , 21 ]. Eles são menos suscetíveis a mecanismos de defesa como o fluxo através do ducto nasolacrimal, mostram a capacidade de permanecer no saco conjuntival por um período mais longo e são mais estáveis ​​do que as formas farmacêuticas convencionais. Suas vantagens indiscutíveis sobre as formas convencionais são também a dosagem precisa, a possibilidade de liberação lenta da substância com velocidade constante e a limitação de sua absorção sistêmica. Além disso, seu uso possibilita a redução da frequência de aplicação do medicamento, bem como a ocorrência de efeitos adversos e embaçamento da visão [ 8 , 21 ]. Os materiais poliméricos mais frequentemente empregados no desenvolvimento de inserções incluem, por exemplo, metilcelulose [22 ] e seus derivados, isto é, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) [ 8 , 21 - 23 ], etilcelulose [ 22 , 24 , 25 ], polivinilpirrolidona (PVP K-90) [ 8 , 21 , 25 ], álcool polivinílico [ 8 , 23 ], quitosana [ 21 ] e seus derivados, como carboximetilquitosana [ 22 ], gelatina [ 24 , 26], e várias misturas dos polímeros acima mencionados. Os polímeros empregados indicam a divisão das inserções em solúvel, insolúvel e biodegradável. Uma inserção bem conhecida Ocusert (Alza Corporation), construída a partir de copolímero de etileno e acetato de vinila, é um exemplo de inserção insolúvel, contendo pilocarpina como ingrediente ativo [ 5 , 8 , 27 ]. Os principais fatores que limitam o emprego de inserções na terapia ainda são a relutância dos pacientes em abandonar as formas farmacêuticas tradicionais, a sensação de corpo estranho no olho e falhas esporádicas no uso e introdução de inserções, como excreção ocular despercebida [ 4 , 5 , 21 , 27 ].
Formas de medicamentos oftálmicos sólidos 
SODI (Inserções de Drogas Oftálmicas Solúveis): são inserções oculares solúveis na forma de pequenas bolachas ovais, produzidas a partir de acrilamida, N- vinilpirrolidona e acrilato de etila.
 Minidiscos / OTS (Sistema Terapêutico Ocular): semelhante a uma lente de contato; são desenvolvidos a partir de copolímeros como α - ω- bis (4-metacriloxi) -butil poli (dimetilsiloxano) e poli (hidroxietil metacrilato).
2.3.3. SODI (Inserções de Drogas Oftálmicas Solúveis)
SODI são inserções oculares solúveis na forma de pequenas bolachas ovais, produzidas a partir de acrilamida, N- vinilpirrolidona e acrilato de etila. Após sua aplicação no saco conjuntival, são umedecidos pelo fluido lacrimal e, em seguida, amolecem e aderem à superfície do globo ocular. Esta forma de dosagem foi originalmente desenvolvida para os astronautas aplicarem no estado de ausência de peso. O fármaco é liberado do SODI de forma pulsacional e descontrolada, e a forma farmacêutica garante seu efeito prolongado. Os ingredientes ativos empregados no decorrer da pesquisa sobre SODIincluem neomicina, canamicina, atropina, pilocarpina, dexametasona, sulfapiridina e tetracaína [ 4 , 28 , 29 ].
2.3.4. Minidiscos / OTS (Sistema Terapêutico Ocular)
Minidisc é uma forma de dosagem perfilada, convexa externa, côncava do lado de contato com a superfície do olho, semelhante a uma lente de contato com 4-5 mm de diâmetro. Os principais copolímeros a partir dos quais os minidiscos são desenvolvidos são α - ω- bis (4-metacriloxi) -butil poli (dimetilsiloxano) e poli (hidroxietil metacrilato). Esta forma de dosagem pode ser hidrofílica ou hidrofóbica, o que permite um período de tempo prolongado de liberação de drogas solúveis em água e fracamente solúveis em água. Os ingredientes ativos empregados na pesquisa de minidiscos foram, entre outros, sulfisoxazol e sulfato de gentamicina [ 2 , 4 , 28 , 30 ].
Formas de medicamentos oftálmicos sólidos 
Insertos de rasgo artificial: é um grânulo longo em forma de bastonete, sem conservantes e desenvolvido a partir de hidroxipropilcelulose.
Escudo de colágeno: são desenvolvidos a partir da esclera suína, cujo colágeno apresenta semelhanças com o da córnea humana; causam desconforto por interferir na visão. 
2.3.5. Insertos de rasgo artificial
Esta forma de dosagem é um grânulo longo em forma de bastonete, sem conservantes e desenvolvido a partir de hidroxipropilcelulose. Está disponível no mercado com o nome Lacrisert e é utilizado no tratamento da síndrome do olho seco. Após sua introdução no saco conjuntival, o inserto absorve água da conjuntiva e da córnea, formando uma camada hidrofílica, que estabiliza o filme lacrimal e umedece a córnea [ 2 , 5 ].
2.3.6. Escudo de Colágeno
Os escudos de colágeno são desenvolvidos a partir da esclera suína, cujo colágeno apresenta semelhanças com o da córnea humana. Os protetores são armazenados em estado seco e hidratados antes de serem introduzidos no olho. Os protetores de colágeno padrão, aplicados por um oftalmologista, não são individualmente adequados para o globo ocular do paciente e causam certo desconforto por interferir na visão. Além disso, eles podem ser acidentalmente excretados do olho logo após a introdução [ 5 ].
Os escudos de colágeno foram testados em modelos animais e humanos e podem ser portadores de antibióticos como gentamicina, antiinflamatórios como a dexametasona ou antivirais. Em comparação às lentes de contato e colírios, o uso de protetores de colágeno possibilitou a obtenção de maiores concentrações do fármaco na córnea e no humor aquoso [ 4 , 30 ].
As formas de dosagem mais recentes construídas a partir do colágeno são os chamados colassomas, pequenos pedaços de colágeno (1 mm × 2 mm × 0,1 mm) suspensos em um veículo de metilcelulose a 1%. Os colossomas apresentam todas as vantagens dos escudos de colágeno, sem as desvantagens dos últimos [ 5 , 30 ].
Formas de medicamentos oftálmicos sólidos 
NODS (novo sistema de aplicação oftálmica): é uma alça de papel solidificado e uma bandeira de álcool polivinílico, contendo o ingrediente ativo, fixada na alça por uma membrana solúvel.
Minicomprimidos: são formas sólidas, biodegradáveis, que, após aplicação no saco conjuntival, é transformado em géis; são desenvolvidos a partir de derivados de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
2.3.7. NODS (novo sistema de aplicação oftálmica)
Que consistem em uma alça de papel solidificada, contendo o ingrediente ativo, fixada na alça por uma membrana solúvel. Uma película contendo a droga se separa da alça no ponto de introdução no saco conjuntival e se dissolve no fluido lacrimal, liberando o ingrediente ativo. Esse sistema garante a entrega da dose especifica do medicamento ao globo ocular e o aumento da biodisponibilidade do ingrediente ativo 
2.3.8. Minitablets
Os minicomprimidos são formas sólidas, biodegradáveis, que, após aplicação no saco conjuntival, transitam em géis, o que prolonga o tempo de contato entre o ingrediente ativo e a superfície do globo ocular, o que por sua vez aumenta a biodisponibilidade do ingrediente ativo.
As vantagens dos minicomprimidos incluem fácil aplicação no saco conjuntival, resistência aos mecanismos de defesa, como o fluxo através do ducto nasolacrimal, maior contato com a córnea causado pela presença de polímeros mucoadesivos e liberação gradual do ingrediente ativo da formulação no local de aplicação.
O desenvolvimento de minicomprimidos aplicados ao globo ocular geralmente envolve o uso de polímeros, ou seja, derivados de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), carboximetilcelulose sódica, etilcelulose.
Sistemas de distribuição de medicamentos multicompartimentais
Nanopartículas: são carreadores poliméricos, construídos a partir de polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, naturais ou sintéticos com muitas vezes propriedades mucoadesivas.
Lipossomas: são carreadores de fármacos fosfolipídicos. 
Melhoria da biodisponibilidade da substância aplicada;
Proteção contra enzimas presentes na superfície do epitélio da córnea.
2.4.1. Nanopartículas e Micropartículas
-Os sistemas de liberação de medicamentos poliméricos, sólidos e multicompartimentais são formas de dosagem promissoras para aplicação no globo ocular. Com relação ao tamanho dos microvasos poliméricos, podem-se distinguir nanopartículas e micropartículas, sendo as primeiras de 10 nm a 1000 nm e as micropartículas, de 1  μm a 10  μm.
-Nanopartículas são carreadores poliméricos, construídos a partir de polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, naturais ou sintéticos com muitas vezes propriedades mucoadesivas. O mecanismo de absorção do fármaco pelas nanoesferas ou nanocápsulas após sua aplicação ao saco conjuntival envolve a difusão ou degradação do polímero.
-As vantagens apontadas do uso de nanopartículas como forma farmacêutica oftálmica incluem aumento da penetração na córnea e maior área de dissolução
-As substâncias medicamentosas para as quais os sistemas de entrega de nanopartículas foram desenvolvidos incluem sulfacetamida, esparfloxacina, levofloxacina, aciclovir, piroxicam, ciclosporina A, flurbiprofeno e pilocarpina [ 42 ].
2.4.2. Lipossomas
-Os lipossomas são carreadores de fármacos fosfolipídicos. 
-As vantagens apontadas para esses carreadores são sua biocompatibilidade, biodegradabilidade e propriedades anfifílicas. No entanto, também é enfatizado que sua estabilidade é menor em comparação aos sistemas terapêuticos baseados em polímeros e que o volume no qual o fármaco pode estar contido é limitado. 
- Seu emprego em formas de drogas oftálmicas permite a melhoria da biodisponibilidade da substância aplicada e sua proteção contra enzimas presentes na superfície do epitélio da córnea. Os lipossomas carregados positivamente, em comparação com aqueles carregados negativamente e neutro, apresentam maior afinidade para a superfície corneana. carregada negativamente e com mucoglicoproteínas conjuntivais, por causa das quais eles retardam a eliminação do ingrediente ativo do local de aplicação.
-Os ingredientes ativos para os quais as formas de drogas oftálmicas lipossomais estavam sendo desenvolvidas incluem aciclovir, pilocarpina, acetazolamida, cloranfenicol e ciprofloxacina.
Outras formas de medicamentos oftálmicos 
Tiras de papel de filtro: recobertas com pigmentos (fluoresceína)
Diagnósticos: danos da córnea, conjuntivite, infecções microbianas.
Sprays: poucas formas oftálmicas. 
Exemplos de ativos: cicloplégicos e midriáticos. 
Iontoforese ocular: técnica que utiliza eletricidade em uma corrente contínua e de baixa intensidade para aumentar a permeabilidade dos tecidos à penetração de fármacos
2,5. Outras formas de medicamentos oftálmicos e métodos de aplicação
2.5.1. Tiras de papel de filtro
Estas são tiras de papel cobertas com pigmentos (como por exemplo a fluoresceína ) e usadas no diagnóstico de danos na córnea, conjuntiva ou palpebral, bem como no diagnóstico da presença de infecções microbiológicas e infecção do globo ocular (por exemplo, com o vírus Herpes simplex ) 
2.5.2. Sprays
Sprays raramente sãousados ​​em formas de dosagem oftálmica. 
-Os ingredientes ativos para os quais foram desenvolvidos incluem cicloplégicos, midriáticos e suas misturas;
- Antes da aplicação no olho, a distância entre o dispositivo de dosagem e o globo ocular deve variar de 5 a 10 cm. A vantagem do uso dessas formas é a possibilidade de aplicação do medicamento na pálpebra fechada, e a eficácia da aplicação é aproximadamente a mesma que no caso de colírios contendo os mesmos ingredientes.
 2.5.3. Iontoforese Ocular
-É um procedimento não invasivo durante o qual os íons são introduzidos nas células ou tecidos pelo uso de corrente contínua.
 -Quando a iontoforese é usada em farmacoterapia, os íons são moléculas de droga carregadas.
-A iontoforese permite uma farmacoterapia rápida, segura e indolor e, na maioria dos casos, também obtém alta concentração da droga na área desejada. 
-Trazem alguns ativos que foram empregados em pesquisas sobre a introdução de drogas usando iontoforese, como: gentamicina, dexametasona, ciprofloxacina e cetoconazo, e é enfatizado que a aplicação de antibióticos usando este método aumenta sua atividade bactericida.
Exames de propriedades de formas de drogas oftálmicas
Exames in vitro:
 Exame de esterilidade
 Determinar o pH 
 Exame de clareza
 Exame de tamanho e morfologia de partículas
 Exame do conteúdo da substância ou conservante
 Exame de interação / compatibilidade de droga e portador usando métodos FTIR, DSC e XRD
 Exame de estabilidade
 Estudos de liberação de drogas
 Outros exames: exames para géis in situ, exames para inserções, exames para sistemas de distribuição de medicamentos multicompartimentais.
Exames de propriedades de formas de drogas oftálmicas
Exames in vivo:
 Teste de irritação ocular (teste de Draize Eye)
 Estudo de Permeação Transcórnea
 Avaliação de lançamento in vivo de inserções
Conclusões
A grande maioria das substâncias ativas para uso em distúrbios oculares ainda estão na forma de gotas para os olhos;
É constante a busca por sistemas oftálmicos que possua as propriedades desejadas, como liberação controlada, minimização de efeitos sistêmicos, facilidade de uso e extensão tempo de retenção no local da aplicação; 
Os sistemas multicompartimentais são formas de drogas promissoras que também podem ser combinadas com outras formas, por exemplo, nanopartículas poliméricas com a substância ativa suspensa no gel in situ;
A análise de propriedades físico-químicas e correlação in vitro in vivo são necessárias para o desenvolvimento de novas formas farmacêuticas oftálmicas.
Referências
Baranowski P, Karolewicz B, Gajda M, Pluta J. Formas farmacêuticas oftálmicas: caracterização e métodos de pesquisa. ScientificWorldJournal . 2014; 2014: 861904. Publicado em 18 de março de 2014. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3977496/ 
AULTON, M.E.; TAYLOr,K.M.G. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4ª Ed., Elsevier, 855p, 2016
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