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Morte celular por apoptose (é um processo fisiológico) uma vez que promove: a manutenção do desenvolvimento (principalmente na fase embrionária) a manutenção da homeostasia (principalmente na fase adulta) tipos de morte celular: características morfológicas e bioquímicas -Necrose -Autofagia -Mitose catastrófica -Senescência -Apoptose Sendo esta um processo de morte celular de natureza não acidental, que segue uma sequência de pastos controlados, levando a autodestruição, local e temporalmente definida – Morte celular programada Processo fisiológico normal ativo que remove células individuais sem danificar células da vizinhança ou sem induzir inflamação Apoptose – células desempenham papel ativo na sua própria morte – suicídio Mecanismo de suicídio celular regulado, caracterizado por: -condensação nuclear; -encolhimento da célula; -formação de bolhas na MP; -fragmentação do dna Relevância da Apoptose Processo Fisiológico (desenvolvimento e morfogênese) -desenvolvimento embrionário -perda de cauda nos anfíbios -formação dos órgãos reprodutivos -desenvolvimento do sistema nervoso Homeostase Deleção de células danificadas (sobretudo, na fase adulta) -céls que não reparam seu dna danificado -céls com sinalização mitogênico inapropriada -céls autoreativas do sistema imune -céls infectadas Controla o desenvolvimento de câncer Apoptose x Necrose 1)célula viável 1) Célula viável 2) célula encolhe e perde o con- 2) célula incha tato com a matriz extracelular e 3) ruptura da MP células vizinhas, cromatina se condensa 4) Liberação do con- e margina para a MP teúdo intracelular - in- 3) A MP forma bolhas e a célula é duzindo a resposta in- fragmentada em estruturas compac- flamatória tadas envolvidas pela MP (corpos apoptóticos) 4) Corpos ap. fagocitados (removidos do tecido sem provocar reação inflamatória. Mecanismos moleculares das vias de sinalização de apoptose 1) Sinais de morte estímulos intracelulares ou extracelulares– -receptores de superfície -danos no dna (falhas nos mecanismos de reparo) -drogas citotóxicas -irradiação -ausência de fatores de sobrevivência -infecção viral 2) Genes e fatores envolvidos: (geneticamente programada) Caenorhabditis elegans: Mamíferos: ced-3 (protease cisteina) pró Caspase pró-apop.– – ced-4 (ativados da apoptose) Apaf-1 (ativador da apo.) ced-9 (antiapoptótico família Bcl2) Bcl-2 (antiapopt.)– CASPASES iniciadoras e executoras da apoptose– dependentes de cisteína* *14 membros da família das caspases humanos– (caspases -3, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12 - apoptose) sintetizadas como precursores inativos dentro da célula (zimogênios/ procaspases) sinal de morte celular Caspases ativadas (clivagem proteolítica) + Receptores de membrana (morte) ou moléculas adaptadoras (domínio de morte death domain -DD)– -iniciadoras: 2,8,9 e 10 Pró-domínios longos -executoras: 3,6 e 7 pró domínios curtos ou inexistentes Obs.: necrose -quebra do dna em qualquer lugar apoptose quebra de dna a cada 180 a 200 pares de base– Proteínas da família Bcl-2 Inibidoras: Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1, A1, Bcl-B, etc reguladores – antipoptóticos não permitem a liberação do citocromo c Indutoras: Bax, Bid, Bak, Bim, Bok, Bad, Bmf, Hrk, Bnip3, Noxa, Puma, Spike, etc reguladores pró apoptóticos permitem a liberação– do citocromo c Homodímeros: Heterodímeros: Bax Bax Bax - Bcl-2– Bcl-2 Bcl-2 Bid - Bax– Bak Bak Bid Bak– – *Equilíbrio Define o balanço pró apoptótico ou antiapoptótico Mecanismos moleculares das vias de sinalização da apoptose Proteína p53 * proteína envolvida no checkpoint do G1 Mantém a integridade do genoma (guardiã do genoma) Permite a ação de mecanismos de reparo do dna ou remoção de células danificadas por apoptose Família do receptor de necrose tumoral (rTNF) participam da via extrínseca da apoptose Interagem com moléculas adaptadoras (FADD e TRADD), os quais contêm DD e transmitem o sinal apoptótico, via ativação da caspase -8 ou -10 Regulação da apoptose pelas IAPs inibidoras da apoptose inibem a atividade das caspases iniciadoras (-8, -9) Inibem a atividade de caspases efetoras (-3, -7) Ligam-se ao FADD ou TRADD, prevenindo a ativação da caspase -8 Vias de ativação da apoptose podem ocorrer por duas vidas isoladamente ou as duas simultaneamente, se necessário - via extrínseca (citoplasmática) receptor de morte presente na superfície celular* -via intrínseca (mitocondrial) formação do apoptossomo* formação de um complexo proteico (apaf-1 + citocromo + procaspase 9) o coplexo apaf-1 e citocromo c recruta a procaspase Quebra da cromatina durante a apoptose 1. inativação de enzimas envolvidas no reparo do dna 2. quebra de proteínas estruturais nucleares (caspase 6 degrada a lâmina: condensação da cromatina e fragmentação do núcleo) pode-se, ainda, envolver as duas vias simultaneamente, se necessário (o estímulo inicial pela via extrínseca não foi suficientemente forte para induzir a apoptose) Mecanismo extra caso não funcione as duas vias *insultos internos (danos dna, oncogenese, etc) insultos externos (privação de GF, hipoxia, irradiação, drogas, etc) P53 envia sinais para diversas proteinas pró apoptóticas (p21, bak, etc) Independente de caspases:
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