Apoptose: Morte Celular Programada

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BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR 1 
 
 
 
 
1. Apoptose, ou morte celular programada, é um 
processo essencial para a manutenção do 
desenvolvimento dos seres vivos, sendo importante 
para eliminar células supérfluas ou defeituosas. 
 
2. Os processos de morte celular podem ser 
classificados de acordo com suas características 
morfológicas e bioquímicas em: necrose (processo 
patológico), autofagia, senescência, mitose 
catastrófica e apoptose. 
 APOPTOSE: Processo de morte celular que 
ocorre de forma não acidental que segue 
etapas controladas levando a autodestruição 
local e temporalmente definida. 
Nesse suicídio, a célula desempenha papel 
ativo na própria morte. Tem papel importante 
na homeostase – controle de morte e 
renovação celulares; deleção de células 
danificadas; controle do desenvolvimento do 
câncer. 
 FATORES/ALTERAÇÕES MORFOLÓGICOS(as) 
CARACTERÍSTICOS(as) DA APOPTOSE: 
I. Retração da célula; 
II. Perda de aderência com a matriz extracelular 
e células vizinhas; 
III. Condensação da cromatina e sofre 
marginalização para a membrana nuclear; 
IV. Fragmentação da membrana plasmática e 
célula, e formação dos corpos apoptóticos, 
estruturas compactadas envolvidas pela 
membrana plasmática . 
V. Os corpos apoptóticos são fragmentados por 
macrófagos teciduais, semr isco de dano 
químico ou toxicidade para as demais células 
do tecido. 
 Na necrose, a célula incha, sua membrana 
plasmática rompe e o conteúdo celular 
extravasa. 
 Na apoptose há a clivagem do DNA e 
substratos proteicos específicos. 
 
 
 
3. NECROSE X APOPTOSE: Tabela 1. 
 
4. MECANISMOS MOLECULARES DAS VIAS DE 
SINALIZAÇÃO DA APOPTOSE: 
I. Sinais de morte: Estímulos intra e 
extracelularmente. 
II. Receptores de superfície; danos no DNA; drogas 
citotóxicas; irradiação; choque térmico; infecção 
viral; ausência de fatores de transferência 
(imunidade). 
III. Genes e fatores envolvidos: Na superfície 
Caenorhabditis elegans o gene ced-3 codifica a 
proteína (prótese baseada em cisteína), que é 
proapoptótica; ced-4 envolvia na tradução de uma 
proteína ativadors de apoptose e ced-9, na 
proteína anti-apoptótica da família da BCL-2. 
 Nos mamíferos, a caspase se relaciona com a 
atividade proapoptótica, enquanto que a 
APAF1, atividade ativadora de apoptose e BCL-
2, antiapoptótica. 
 
– Regulador BCL-2 
– Adaptador APAF1 
– Efetor Caspases 9 e 3 
– Morte celular 
5. CASPASES: São enzimas relacionadas com o início e 
execução da apoptose. São proteases aspartato 
específicas dependente de cisteína. 
 As caspases são sintetizadas como precursores 
inativos denominados zimogênios. Após um sinal 
de morte celular, as caspases são ativadas por 
clivagem proteolítica. Essas enzimas podem 
interagir com receptores de membrana ou 
moléculas adaptadoras que contenham domínios 
de morte (death domain), pois esses domínios 
também existem nas caspases e a presença deles 
permite essa interação. 
 Caspases iniciadoras: O prodomínio das caspases 
iniciadoras contém domínios como o domínio 
CARD, por exemplo caspases-2 e 9, ou o domínio 
efetor de morte (DED), como por exemplo as 
caspases-8 e 10, que habilita as caspases a 
interagir com outras moléculas que regulam sua 
ativação. 
MONITORIA 2017.2 
Monitores: Victor Gonçalves e Juliana Mota 
XII. Apoptose 
BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR 2 
 
 Caspases executoras: Tem domínios curtos ou 
inexistentes. Por exemplo: Capases 3,6 e 7. 
 Receptores de morte: DRs (death receptors) FAZ, 
TNFR, TUR. 
 Ligantes: FasL, TNF-α, TRAIL. 
 Moléculas adaptadoras: FADD e TRADD ativam a 
procaspase-8 de modo que se torna caspase-8. 
6. PROTEÍNAS DA FAMÍLIA BCL-2 (BCL-2 XL, BCL-W, 
MCL-1. A1) 
I. Inibidoras: Reguladores anti-apoptóticos. Não 
permitem a liberação do citocromo. BCL-2 XL, 
BCL-W, MCL-1, A1. 
II. Indutoras: Reguladores pró-apoptóticos. 
Permitem a liberação do citocromo C. Bax, Bid, 
Bak, Bim. 
III. O equilíbri de homodímeros (Bax-Bax, BCL-2-
BCL-2, BAK-BAK) e heterodímeros (Bax-BCL-2, 
Bid-Bax, Bid-Bak) determinam o balanço pro-
apoptótico e anti-apoptótico. Por exemplo, BCL-
2 heterodimerizada com Bax, suprime a 
apoptose. Homodímero Bax-Bax promove a 
apoptose. 
 Além das proteínas da família BCL-2 e das 
caspases existe a p53, a guardiã do genoma, 
que atua principalmente no Checkpoint G1 e 
também usa mecanismos apoptóticos para 
defender o genoma. 
7. FAMÍLIA DE RECEPTORES NECROSE TUMORAL 
(RTNF) 
I. Atua na via extrínseca da apoptose. 
II. Interage com o DD de moléculas adaptadoras 
que ativam as caspases 8 ou 10. 
III. Caspases 8 atuam nas caspases 3,6 ou 7 que são 
moléculas executadoras. Elas clivam as proteínas 
do citoesqueleto e promovem a apoptosse. 
8. IAPs ( Proteínas inibidoras de apoptose) 
I. Inibem as caspases iniciadoras 8 e 9. 
II. Inibem as caspases efetoras 3 e 7. 
III. Ligam-se ao FADD ou TRADD impedindo a 
ativação das caspases-8. 
 A via citoplasmática/extrínseca pode ser 
processada basicamente pelo seguinte 
esquema. 
Ligante  Receptor de morte  Molécula 
adaptadora, FADD ou TRADD recrutam a  
caspases-8 e estas ativam a  caspases 3,6 ou 7 
que encaminha a  apoptose. 
 O sinal do receptor é insuficiente para 
desencadear a cascata de reações apoptóticas, 
então a via de sinalização intrínseca apoptótica 
assume esse papel. COMO? 
 A caspase-8 é ativada e ela cliva o Bid. Esse Bid 
modificado (truncado) atua com a Bax e a Bak 
sobre a membrana mitocondrial, onde o líquido 
entre suas membranas é liberado o citocromo C. 
Este, liberado no citoplasma interage com a Apaf-
1 e a pró-caspase-9 que às custas de 1 ATP forma 
o apoptossomo, que ativa a caspase 9. Esta ativa 
as caspases 3,6 e 7. (caspases da via extrínseca). 
 Caspase 3 ativa a DNase que cliva o DNA e 
provoca a apoptose. 
– Resultado: Condensação da cromatina, 
fragmenta~~ao do DNA, retração da célula e 
formação de corpos apoptóticos. 
9. AIF: Fator indutor de apoptose, uma flavoproteína 
recentemente descoberta. É ativada geralmente 
quando os outros fatores pro-apoptóticos falham, 
mas pode trabalhar em conjuntos com eles, 
quando ele estiverem atuando normalmente. 
 A AIF migra da mitocôndria para o núcleo após 
um estímulo de apoptose e induz a 
condensação da cromatina e fragmentação do 
DNA independente da ativação das caspases. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR 3 
 
 
 
 
3.1 Tabela 1