Transmissão adrenérgica

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Mariana Vannier
02/09/2020
Goodman e Gilman- As bases farmacológicas da terapêutica- 12ª.ed- capt. 8
 Transmissão adrenérgica
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Conceito
Tipo de transmissão química que envolve a participação de transmissores adrenérgicos. Todos eles são catecolaminas -substâncias aminadas que tem grupamento catecol.
As 3 catecolaminas endógenas são:
A metilação da norepinefrina resulta na epinefrina.
Locais que ocorrem essa transmissão
· A norepinefrina é a principal catecolamina liberada pelas fibras simpáticas pós-ganglionares (quase em sua totalidade). Liberam na fenda sináptica, lá se liga a receptor e produz uma resposta local. É rapidamente removida da fenda.
· A epinefrina é a principal catecolamina liberada pelas células cromafins (80 ou mais %). Libera na corrente sanguínea, por isso podemos chamar de hormônio adrenérgico (neurormônio adrenérgico), no sangue sua atuação pode ser mais disseminada. Sua presença potencializa a função adrenérgica, pois é removida mais lentamente e pode contribuir para uma maior duração. Também são produzidas em outros locais, mas tem pouca quantidade.
Normalmente a dopamina quando se liga a receptores do tipo I no músculo liso vascular, leva ao relaxamento (sua vasodilatação).
Divisão do autônoma do SN
SN Simpático = tóraco-lombar (atuação + difusa, prepara para defesa), pois as fibras pré-ganglionares (fibras curtas, mielinizadas) estão localizadas de T1 a L2/L3. Os axônios delas saem pela raiz ventral (motora) e se direcionam aos gânglios, onde fazem as sinapses. A maioria dos gânglios simpáticos ocorrem em cadeias, eles se encontram afastados da célula motora inervada. Esses gânglios são interligados uns aos outros. As cadeias ganglionares principais são a cadeia ganglionar paravertebral, situada lateralmente a coluna vertebral -> composta por 22 pares de gânglios e a cadeia ganglionar pré-vertebral, situada ventralmente a coluna vertebral, composta por gânglios não pareados, porém interligados, situados no abdômen e na pelve. Algumas dessas fibras pré-ganglionares se direcionam a suprarrenal (a camada interna ou medular). As fibras pós-ganglionares simpáticas se direcionam às vísceras, principal função do sn simpático.
Biossíntese das catecolaminas
A biossíntese dos transmissores adrenérgicos é bem + complexa do que a dos colinérgicos.
A adrenérgica envolve uma série de reações enzimáticas sequencias, enzimas que são produzidas na própria estrutura adrenérgica. O substrato, a tirosina, tem que vir de fora pela corrente sanguínea.
A tirosina pode vir da dieta ou da fenilalanina, que também provêm da dieta. Ela uma vez disponível sofre um transporte para o interior da célula adrenérgica, captação.
Ela uma vez disponível, é rapidamente convertida a L-DOPA.
A tirosina hidroxilase é considerada a enzima + importante do processo de biossíntese do transmissor, pois é a + específica, fator limitante de todo processo de síntese. Ela depende do cofator chamado tetrahidrobiopterina.
Fatores reguladores da atividade dessa enzima (e consequentemente da produção das catecolaminas):
· Própria concentração do transmissor adrenérgico livre no citoplasma: quanto maior, maior a influência inibitória (não é o transmissor armazenado, tem que ser livre no citoplasma) + importante
· Sinapses proteicas do tipo A (AMPciclo dependentes) e do tipo C (diacilglicerol dependentes): ambas estimulam a atividade da enzima e resultado do produto final.
· Cortisol: produzido, armazenado e liberado pela zona fasciculada do córtex da adrenal. Exerce influência sobre a tirosina hidrogenasse e sobre a N-metiltransferase.
Uma vez formado o DOPA, ele é rapidamente descarboxilado, o que leva a formação da dopamina, enzima DOPA descarboxilase (é inespecífica e tem como cofator a vitamina B6). Então, a dopamina é a primeira catecolamina a ser formada. Uma vez formada ela vai ser transportada para o interior das vesículas adrenérgicas (mecanismo ativo, magnésio dependente). Lá no interior é convertida a norepinefrina (a diferença entre elas é uma hidroxila), pela enzima dopamina β-hidroxilase (cofator é a vitamina C), única reação intravesicular.
A última etapa é a conversão de norepinefrina em epinefrina, é uma reação citoplasmática. A norepinefrina depois de formada, se difunde para o citoplasma e é convertida a epinefrina pela N-metiltrasnferase (NMT), ela transfere ao nitrogênio o metil.
Pq algumas regiões têm a dopamina como principal transmissor (ex: fibras nervosas presentes no SN extrapiramidal), o SN simpático as fibras pós-ganglionares têm a noradrenalina como principal transmissor e as células cromafins tem a adrenalina como principal transmissor? Pq há essa variação no tipo de transmissor quando avaliamos as estruturas adrenérgicas? O que determina essa variação?
R: Há uma variação na concentração de enzimas de uma estrutura para outra. Se ela tiver todas as enzimas ela pode ser levada até o final, se for carente em alguma enzima, o produto final será o antes da enzima que falta.
Armazenamento e liberação de catecolaminas
Armazenamento-> intravesicular
Dentro da vesícula o transmissor pode estar livre ou combinado formando um complexo com moléculas de ATP ou com uma proteína chamada cromogranina, esse complexo inviabiliza a difusão para fora da vesícula da catecolamina.
Após a síntese e o armazenamento, vem a liberação que pode ser:
· Espontânea: pequena quantidade do hormônio é liberada
· Provocada (estimulada): liberação maciça de neurotransmissor para o sangue ou para a fenda sináptica.
Na figura acima os escritos em vermelho, o controle é inibitório e em azul, o controle é excitatório.
O receptor alfa 2 é um dos mais importantes receptores que controla por inibição a liberação das catecolaminas.
Destino do neurotransmissor adrenérgico liberado
Todos os receptores adrenérgicos são receptores acoplados a proteína G.
A adrenalina tem afinidade por todos esses receptores acima na letra A.
A noradrenalina tem afinidade por receptores α e por .
A dopamina depende de sua concentração, normalmente os que ela tem mais afinidade são os receptores dopaminérgicos, mas pode se ligar a e com a necessidade de maior concentração de dopamina no sangue. A principal função da dopamina perifericamente é o tônus muscular.
O principal mecanismo de remoção da fenda de norepinefrina e dopamina (+80%) é a captação neuronal (do tipo I), processo ativo, sódio dependente. Quando está já no terminal é rearmazenada para ser utilizada, dispersa no citoplasma. Se for redistribuída para o interior de mitocôndrias, pois existe uma enzima chamada MAO que destrói o neurotransmissor quando ele se distribui para as mitocôndrias. Existem drogas inibidoras da MAO, são usadas no tratamento da depressão, mas podem ter efeitos adversos ruins, pois agem não só no local, mas também perifericamente.
Pode também ser difundida para o sangue.
Uma vez que a catecolamina for transportada para o interior da célula efetora, ela será destruída, fígado, rins, coração. As duas principais enzimas são a COMT (catecolmetiltransferase) e a MAO. Quando a MAO e a COMT resulta nos dois principais metabólicos das catecolaminas encontrados na urina, são o MOPEG E AVM (+ importante). Quando as catecolaminas sofrem apenas metabolismo pela ponte, os 2 produtos metabólicos são a NORMETANEFRINA (vem da adrenalina só metabolizada pela ponte) E A METANEFRINA.
Qualquer droga que haja no receptor alfa 1, vai agir desse jeito.
Posibilidades
A adrenalina se liga a receptores e estimula a glicogenólise, não a produz.