Farmacologia do Sistema cardiovascular parte I- Anti-hipertensivos e Vasodilatadores

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FARMACOLOGIA
09.09.2019
FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR – parte I
Anti-hipertensivos e Vasodilatadores
QUESTÕES NORTEADORAS
● Tendo como base o mecanismo em longo prazo de controle da P.A., localize os alvos de ação das principais classes de anti-hipertensivos
● Explique qual o risco de se associar fármacos inibidores da ECA com antagonistas de receptores AT1.
● Sabe-se que o uso de inibidores da ECA está associado ao surgimento de tosse. Como explicar tal efeito colateral?
● Quais as principais de fármacos que atuam nos receptores adrenérgicos?
Em pessoa hipertensa ocorre vasoconstrição, gerando aumento de resistência vascular e volemia exagerada. A hipertensão está relacionada a sistema circulatório com sangue excessivo e aumento da resistência vascular. Então o foco para tratar a hipertensão é diurético, vasodilatadores, fármacos que mexem com sistema renina angiotensina e fármacos que atuam no sistema adrenérgico.
VASODILATADORES
A primeira classe de vasodilatadores são chamados de doadores de óxido nítrico. O NO é um vasodilatador. Fisicamente o NO é um gás. As células que produzem o NO são as células do endotélio que estão ACIMA DA túnica média. A célula endotelial em cima produz NO e transfere o NO para a fibra lisa da túnica médica (constituída por NO). Alguns mediadores precisam sinalizar a célula endotelial para que ela produza NO. A acetilcolina liberada pelo parassimpático estimula a célula endotelial a produzir NO. Quem vai sinalizar a célula endotelial para que ela produza NO é a acetilcolina e bradicinina. As bradicininas são produzidas pela célula vascular. A partir do momento que a célula endotelial foi sinalizada ela abre canais na membrana. O cálcio entra na célula endotelial, gerando uma mudança de polaridade. Se entra íon cálcio a polaridade fica mais positiva, o nome disso é despolarização. Então a entrada de cálcio despolariza a célula endotelial e sensibiliza o retículo sarcoplasmático que passa a liberar mais cálcio. Então vem cálcio do meio extra, despolariza célula endotelial, sensibiliza retículo sarcoplasmático a liberar mais cálcio, então o citoplasma da célula endotelial fica carregado de cálcio. Esse cálcio se liga a calmodulina (peptídeo) e ativa uma enzima chamada de óxido nítrico sintetase (aNOS). A óxido nítrico sintetase transforma L arginina em NO. 
No esquema: Célula endotelial produz NO, porém para isso ela precisa de sinalização, os sinalizadores são bradicinina e acetilcolina. Assim que os sinalizadores ligam-se a receptores da célula endotelial a membrana despolariza abrindo canais para entrada de íon cálcio, que sensibiliza o retículo sarcoplasmático, o qual libera mais cálcio. Todo esse cálcio livre no citoplasma para exercer função biológica liga-se ao peptídeo calmodulina, após esse encontro ativa a enzima óxido nítrico sintetase. O substrato dessa enzima é a L arginina e o produto dessa reação é o NO. O NO é um gás, ele sai da célula endotelial e migra para fibra lisa do vaso, ali ele exerce um efeito de relaxar o vaso, de forma que ele sai da célula endotelial e vai para musculatura lisa do vaso, ele encosta no canal de potássio dependente de cálcio, com isso a proteína de canal se abre para saída de K+. O objetivo do K+ é hiperpolarização, com isso a fibra relaxa. Concomitantemente quando o NO ativa canal de K+ ativa uma enzima citoplasmática chamada guanilil ciclase e ela também favorece o relaxamento. PODE PEDIR NA PROVA: EXPLIQUE MECANISMO DE AÇÃO DO NO RELAXANDO A FIBRA LISA
NO que veio da célula endotelial ativa canal potássio dependente, esse canal se abre, hiperpolariza a fibra e ela relaxa, concomitantemente ele também ativa a guanilil ciclase que também atua no relaxamento. 
Algumas pessoas são hipertensas e tem produção deficiente de NO. Em diabéticos por ex já é comprovado que a hiperglicemia constante danifica a célula endotelial e ela diminui a produção natural de NO. Além disso o tabaco, obesidade, envelhecimento reduz a produção de NO. Tendo menos NO a pessoa tem dificuldade de relaxar o vaso, levando a hipertensão. Hoje existem drogas doadoras de NO, os quais são: Nitratos orgânicos (é uma classe de fármacos doadores de NO) e nitroprussiato de sódio (é um fármaco doador de NO). O que diferencia um do outro é a cinética, o tempo que leva para funcionar. Os nitratos orgânicos passam pela célula endotelial, enzimas metabolizam esses fármacos preparando eles para chegarem na fibra lisa e lá liberarem NO. Os nitratos orgânicos obrigatoriamente necessitam de metabolismo enzimático, enzimas precisam transformar esses fármacos, primeiro são metabolizados no endotélio e quando chegam a fibra lisa estão preparados para liberar NO.
O nitroprussiato de sódio vai espontaneamente para fibra lisa e lá já libera o NO, ele não precisa de metabolismo enzimático por isso ele é mais rápido, enquanto os nitratos orgânicos precisam de enzimas.
Atletas usam esse fármaco como vasodilatador para melhorar o desempenho energético. O 
Os nitratos orgânicos atuam em pontos específicos da circulação. O nitroprussiato como não precisa de metabolismo enzimático atua em várias áreas do sistema circulatório, mas os nitratos como precisam dessas enzimas atuam em vasos específicos, eles atuam nas vênulas (relaxam as vênulas diminuindo a pré carga), nas arteríolas (relaxam as arteríolas, diminuem a resistência vascular e a pós carga). Eles também atuam nas artérias da região epicárdica do coração, ficam situadas principalmente nos ventrículos, são as coronárias. Os nitratos orgânicos precisam das enzimas para doar NO, então eles vão para pontos específicos que são onde tem essas enzimas, então eles vão para arteríolas, vênulas e coronárias. Já o nitroprussiato como não precisa dessas enzimas não age com especificidade.
*Pré carga = Força exercida para retorno do sangue
*Pós carga = A força contra a saída de sangue que o ventrículo precisa exercer. 
Diminui a pós carga porque as arteríolas são vasos periféricos que exercem pressão. Ao relaxar a arteríola a resistência que ela exerce contra a saída do sangue diminui. A pós carga é o que tem que ser vencido, é a força com que o coração ejeta o sangue para vencer a resistência
A nitroglicerina e o mononitrato de isossorbida são nitratos orgânicos. Um outro representante é o nitroprussiato de sódio, mas esses são nitratos orgânicos. A nitroglicerina é endovenosa. 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA:
É uma outra classe de fármacos. A endotelina é algo que vem do endotélio, é um peptídeo com 21 aminoácidos e é produzida no endotélio, na célula endotelial assim como o NO. A endotelina do tipo 1 é produzida na célula endotelial, a partir desse momento sai da célula endotelial e é encaminhada para musculatura lisa, ela se liga a receptores de endotelina do tipo A e do tipo B. Se o NO relaxa, a endotelina contrai. É um dos mais potentes vasoconstritores da circulação. Quando precisa aumentar pressão contrai o vaso e um mediador local que causa isso é a endotelina 1. Da célula endotelial (onde é produzida) migra para fibra lisa, se liga a receptores ETA e ETB e causa vasoconstrição. Qual fármaco usa para comprometer a ação dela? Um antagonista de endotelina. O representante dessa classe é a Bosentana, ela se liga a receptores ETA e ETB e bloqueia o receptor. A lógica desse bloqueio é não deixar a endotelina ligar, é um bloqueador de receptores de endotelina lá no músculo. Esse fármaco é prescrito geralmente para tratar hipertensão pulmonar. Além disso pode ser usado para homem portador de baixa contagem espermática, mas ai é feita uma análise especializada de cada caso.
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO E ATIVADORES DE CANAIS DE POTÁSSIO:
Essa é a 3a classe de fármacos. Existe uma classe que bloqueia canais de cálcio na fibra lisa e uma que ativa canais de potássio na fibra lisa. 
-Bloqueadores de canais de cálcio: Nifedipina (é um dos mais importantes). A intenção ao bloquear o canal de cálcio é não deixar o Ca 2+ entrar, porque quando ele entra ele causa despolarização e contração. Ao inibiros canais de Ca não deixa ele entrar na fibra e sem cálcio ela não contrai. 
-Ativadores dos canais de K+: O minoxidil não é um fármaco para hipertensão, ele é usado para queda capilar no couro cabeludo, penetra na circulação do couro cabeludo e relaxa os vasos, o minoxidil relaxa os vasos do couro cabeludo ativando canais de k+ na fibra lisa, com isso abrem os canais de k+ e sai k+ da fibra lisa, com isso a polaridade fica eletronegativa, causando hiperpolarização. A fibra então relaxa.
Os representantes mais importantes são nifedipina e alodipina. O fenilanil e as benzotaizepinas também são conhecidos. Ele diminui a entrada de cálcio no músculo cardíaco, com isso promove bradicardia e a contração diminui. Quando o ritmo contrátil do coração diminui isso é chamado de efeito inotrópico negativo. Diminuindo a entrada de cálcio na musculatura ventricular a força contrátil do ventrículo diminui, o nome disso é efeito inotrópico negativo. Além disso essas classes atuam nos vasos também. Essas classes não bloqueiam todos os canais de cálcio, apenas os do tipo L. No outro quadro estão os que ativam canais de K+, o minoxidil é o mais conhecido mas o cromacalim, pinacidil também são conhecidos, essa classe só mexe com relaxamento de vasos. 
HIDRALAZINA: 4a classe de fármacos. A hidralazina é um fármaco que pode ser indicado para tomar isolada (sozinha) para tratar HAS. Mas quando tem HAS associada a insuficiência cardíaca (aumento de volemia). A IC congestiona o sistema circulatório, porque a deficiência funcional do coração leva a acúmulo de líquido tanto no pulmão quanto na circulação sistêmica. Nesses casos pode associar a Hidralazina a nitratos orgânicos ou doadores de NO quando se trata a uma HAS associada a IC (geralmente os nitratos orgânicos se associa melhor a hidralazina). O nitrato orgânico atua nas coronárias, então dá um respaldo a coração doente. O mecanismo da hidralazina para abaixar a pressão ainda não sabemos. Mas precisamos lembrar que dentro da fibra lisa no citoplasma tem retículo sarcoplasmático (organela que guarda cálcio). Toda vez que tem contração o retículo abre canais na sua membrana para cálcio migrar para citoplasma. A hidralazina interfere na abertura desses canais, é como se ela não deixasse que os canais para saída de cálcio se abrissem corretamente, esse é o suposto efeito mas não é certo. A hidralazina inibe os receptores IP3 rianodínicos (canal do retículo sarcoplasmático que se abre para cálcio sair) então possivelmente esse canal não se abre quando a hidralazina está atuando, ela não bloqueia o canal apenas inibe.
Repetindo: O retículo sarcoplasmático na musculatura armazena e depois libera cálcio, na membrana abrem-se canais no retículo para que cálcio siga para citoplasma e promova a contração da fibra. Um desses canais é chamado de canal IP3 rianodínico (é um tipo de canal de cálcio). A hidralazina supostamente entra na fibra lisa e de alguma maneira compromete a abertura desses canais, com isso liberação de cálcio fica comprometida, se cálcio não é liberado para citoplasma a musculatura relaxa porque não ocorre contração. Não esqueça que o IP3 rianodínico é um tipo de canal que se abre na membrana do retículo sarcoplasmático.
INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE TIPO V: É a 5a classe de vasodilatador. A fosfodiesterase é uma enzima que existe no músculo liso. A célula endotelial manda para fibra lisa do vaso o NO. Mesmo se tomar nitrato orgânico ou administrar nitroprussiato de sódio vai ocorrer doação de NO, o NO relaxa a fibra, dentre as táticas do NO para relaxamento está a ativação da enzima guanilato ciclase, ela quebra o mediador da nossa célula chamado GTP, quebrando o GTP em GMP cíclico. Quando o GMP cíclico aparece no citoplasma da fibra ele é 2o mensageiro, cuja função é ativar proteínas quinases que levam ao relaxamento da fibra. Porém isso tem um prazo, a fibra relaxa e logo depois contrai, ela não pode ficar estática, ela recupera o tônus. A fosfodiesterase quebra o relaxamento. A fosfodiesterase do tipo V é uma isoforma que existe por exemplo nos vasos dos corpos cavernosos do pênis. A fosfodiesterase se opõe ao relaxamento, faz o vaso contrair. A fosfodiesterase destrói um produto da guanilato, ela anula um 2o mensageiro destruindo o GMP cíclico. Ela destrói o GMP cíclico para a fibra contrair. Quando as concentrações de GMPc começa a aumentar algumas proteínas quinases são ativadas, fazendo a fibra relaxar. Porém o relaxamento não pode ser permanente, existe um mecanismo fisiológico que restabelece a contração, isso ocorre pela fosfodiesterase que destrói o 2o mensageiro, destrói o GMP c, com isso a fibra contrai. Algumas drogas inibem a fosfodieterase para prolongar o período de relaxamento. Um dos fármacos que faz isso é o Sildenafil (viagra), que vai para a musculatura lisa dos corpos cavernosos, inibindo a fosfodiesterase para prolongar o período de relaxamento (pois a concentração de GMPc fica alta). Ele não só atua nos corpos cavernosos. 
O NO é o mais potente vasodilatador que temos. Toda vez que paciente toma liberador de NO tem riscos. Em caso de infarto indica nitrato e nitroglicerina para abrir coronária. A única contraindicação para receber nitrato é paciente que usa remédio para fazer sexo, porque se der nitrato e o cara não tiver fosfodiesterase ele produz GMPc e não consegue reverter, fica permanentemente vasodilatador, então a pessoa choca e não tem o que fazer. Uma das perguntas importantíssimas é se paciente toma remédio para fazer sexo se sim pergunta se tomou esse remédio nas 24 hs, se tiver tomado não prescreve nitrato. Perguntar isso para mulher também. 
Contraindicações de viagra: O viagra não é específico, vasodilata muita coisa. O mais comum é vasodilatação retiniana (paciente fica com olho vermelho e orelha vermelha). A tadalafila pode ser tomada 20 mg antes da relação sexual ou tadalafila 5 mg uso diário. Existem alguns pacientes que tomam todo dia, essa pessoa também está contraindicada para nitroglicerina. A tadalafila não é usada para todo mundo com disfunção erétil, 70% dos distúrbios sexuais são emocionais, depois vem outras doenças como diabetes. As doenças que são de vasocontrição pode usar tadalafila. A contraindicação é paciente que é usuário de nitrato. 
A tadalafila é de uso contínuo. Lembrando que atua sim nas musculatura lisa dos corpos cavernosos, mas também atua em outros vasos. A retina fica no fundo do olho e pode vasodilatar, então pessoa pode ter distúrbios visuais, visão distorcida. Não é específico somente para vasos de corpos cavernosos. A fosfodiesterase 5 é específica para músculo liso dos corpos cavernosos, retina e fibra lisa. PODE CAIR NA PROVA O QUE A FOSFODIESTERASE FAZ.
Bloqueadores do sistema renina-angiotensina
Na arteríola aferente (que leva sangue para glomérulo), no endotélio existe uma colônia de células chamadas justaglomerulares, essas células se comportam como sensor, ficam atentas ao volume de sangue que chega no glomérulo, ela é um sensor que fica atenta ao tanto de sangue que entra no glomérulo. Se a pressão diminui a perfusão renal diminui e a célula justaglomerular percebe, liberando para corrente sanguínea uma enzima chamada renina. O substrato desta enzima é o angiotensinogênio ( proteína plasmática inativa produzida pelo fígado). A renina transforma angiotensinogênio em angiotensina 1, também biologicamente inativa. A ECA é uma enzima que fica no pulmão, ela tem função em transformar angiotensina 1 em angiotensina 2, que é biologicamente ativa. A angiotensina 2 atua no vaso, no vaso tem um receptor chamado receptor de angiotensina 2, ele é abreviado como AT1 e é nesse receptor que a angiotensina 2 se liga, ela provoca (o efeito gerado) é vasoconstrição. O receptor AT1 também existe nos túbulos renais, a angiotensina 2 dá um sinal para o néfron reabsorver água, ela retém água e ela sinaliza o receptor AT1 no córtex da supra renal (adrenal). Quando a angiotensina 2 se liga ao receptor AT1 do córtex da adrenal a solicitação que ela faz é para liberar aldosterona.A aldosterona manda um sinal para um rim, ela vai lá no túbulo distal e aciona uma bomba que reabsorve sódio e secreta potássio. Reabsorvendo sódio e água, aumenta volemia e pressão. Então a angiotensina 2 é o hormônio que aumenta a pressão. Todos esses efeitos aumentam a pressão. 
Hoje temos pacientes hipertensos que usam fármacos bloqueando esse sistema. São 3 fármacos que podem interferir bloqueando o sistema renina angiotensina. São 3 classes:
1) Inibidores da renina - Se liga a renina, inibe a atividade dela e impede que angiotensinogênio se torne angiotensina 1. Esse fármaco é o alisquireno, ele é um inibidor direto de renina, se liga a renina diminuindo a atividade dela.
2) Inibidores da ECA: Ex captopril, é o maleato de enalapril, ele vai lá no endotélio pulmonar e inibe a ECA. Com isso dificulta a transformação de angiotensina 1 em angiotensina 2, reduz a capacidade da ECA.
3) Antagonistas do receptor AT1: A angiotensina 2 se liga no receptor AT1 no vaso, para contrair o vaso e no receptor AT1 do córtex da adrenal para liberar aldosterona e no receptor AT1 do túbulo nefrótico para reabsorver água. Se bloquear esse receptor não contrai vasos com tanta eficiência, não estimula a adrenal a liberar aldosterona e diminui a reabsorção de água. A losartana é um representante.
*Obs: O enalapril é um pró fármaco, ou seja, precisa ser metabolizado para funcionar. O enalapril depende do metabolismo hepático dos citocromos para se tornar ativo.
A losartana potássica e a Valsartana são os mais representativos como antagonistas de receptores AT1.
PERGUNTA IMPORTANTE: Por que os inibidores da ECA causam tosse (efeito adverso)? Quando toma inibidor da ECA por muito tempo desenvolve uma tosse persistente. No endotélio dos vasos do pulmão tem a ECA que converte angiotensina 1 em 2. Se tomar captopril ou enalapril, eles se ligam a ECA e inibe. Porém a ECA é quimicamente parecida com a cininase 2 que é uma enzima do endotélio pulmonar. A cininase II existe no endotélio para destruir a bradicinina que é um mediador inflamatório, a bradicinina é produzida, pode gerar sintomas inflamatórios no pulmão mas a cininase 2 consegue destruir a bradicinina. Ao administrar o inibidor da ECA, eles podem inibir a cininase 2 por conta da sua semelhança, com isso a concentração de bradicinina aumenta, isso gera processo irritativo inflamatório. Bradicinina em excesso é um mediador inflamatório, então acaba inflamando endotélio dos vasos do pulmão e como reflexo ocorre tosse persistente. 
Repetindo: Endotélio do vaso pulmonar tem ECA e cininase II, que está ali para destruir bradicinina, se inibe cininase II ela deixa de destruir, degradar bradicinina. A bradicinina vai aumentando, resultando em um processo inflamatório que causa tosse persistente. 
Outro fator de perigo: Não se deve administrar inibidores da ECA com antagonistas de receptores AT1. Se usar inibidor da ECA deixa de ter liberação de aldosterona, que faz reabsorção de sódio e excreta K+. Se não tem aldosterona em quantidade fisiológica, isso fica comprometido, com isso não reabsorve tanto Na+ e não secreta tanto K+, com isso começa a acumular K+. O nome do aumento de K+ na corrente sanguínea é hipercalemia. Isso pode ser potencializado pelo uso da losartana porque o nome é losartana potássica, ela é um sal de potássio. Então você traz mais potássio para a corrente sanguínea, aumentando ainda mais a hipercalemia. O risco de uma hipercalemia é para o coração, pois o excesso de K+ pode causar uma arritmia e em casos extremos a hipercalemia violenta pode causar uma iminência de arritmias, altera toda a dinâmica contrátil do coração e a longo prazo uma parada cardíaca. O aumento de K+ compromete muito a fisiologia do coração.
Anti-hipertensivos que atuam nos receptores adrenérgicos
A última classe de anti hipertensivos são os que atuam nos receptores adrenérgicos. Os receptores adrenérgicos são: Alfa 1, alfa 2 beta 1 e beta 2. Tem o beta 3 mas para pressão não trabalha com ele agora. O alfa 2 fica na célula pré sináptica. A terminação simpática sempre libera noradrenalina. Os fármacos que atuam nesses receptores funcionam como? O alfa 1 predomina na circulação nas arteríolas. Se a noradrenalina se ligar ao receptor alfa 1 da arteríola ela provoca o efeito de vasoconstrição, isso causa aumento da resistência periférica, consequentemente aumento da PA. Se a noradrenalina se encaixa ao receptor alfa 1 presente nas arteríolas em suma as arteríolas contraem e a pressão aumenta. O que deve ser feito então com receptor alfa 1 (presente principalmente nas arteríolas mas também presente nas vênulas). O fármaco antagonista do receptor alfa 1 adrenérgico é bloquear o alfa 1, o fármaco é prazosina, com isso não deixa noradrenalina se ligar e aumentar a resistência vascular. A prazosina, doxazosina, prazosina XL (XL quer dizer longa duração, liberação gradativa) e terazosina. Eles bloqueiam alfa 1 nas vênulas evitando que a noradrenalina se ligue. 
AGONISTAS DOS RECEPTORES ALFA 2:
O alfa 2 fica na célula pré, na terminação do neurônio simpático. Esse hormônio libera noradrenalina em condições normais. Quando ela se liga a alfa 2 ela manda um sinal para as vesículas se recolherem, diminuindo a liberação de noradrenalina. A noradrenalina no sistema circulatório provoca taquicardia, vasoconstrição. A noradrenalina permite que as vesículas se recolham, diminuindo a liberação de mais noradrenalina, ela se auto regula. A noradrenalina volta para membrana do botão, se liga no receptor alfa 2 e manda um sinal para dentro do botão recolher as vesículas suspendendo a liberação, é um aviso para inibir liberação. 
A indústria farmacêutica criou fármacos que regulam alfa 2, um deles é a clonidina. A clonidina é agonista do receptor alfa 2, ela não bloqueia e sim ativa o receptor alfa 2 para liberar menos noradrenalina, ela faz as vesículas se recolherem, liberando menos noradrenalina, ajuda a não deixar subir a pressão. 
ALFAMETILDOPA: Também é agonista de alfa 2, mas tem ação mais lenta. A alfa metildopa entra no neurônio mas precisa de metabolismo, ela é muito parecida com a dopamina. Para produzir noradrenalina natural utiliza a dopamina, que é precursora da noradrenalina. A alfametildopa é uma dopamina falsa, não é autêntica. A alfametildopa é uma dopamina falsa, um substrato falso. A alfa metil dopa entra no neurônio e engana as enzimas que produzem dopamina, a enzima pega alfa metil dopa e transforma em uma falsa noradrenalina, chamada alfa metil noradrenalina. Ela entra no receptor alfa 2, liberando menos noradrenalina. 
Existem enzimas que fazem a transformação de dopamina em adrenalina. Se tomar alfametildopa tenho uma falsa dopamina, ela entra na via e substitui a dopamina, a enzima ao invés de transformar dopamina em noradrenalina transforma uma falsa dopamina em falsa noradrenalina. Essa alfa metil noradrenalina é liberada na fenda e ativa alfa 2, porém ela tem uma vantagem em relação a noradrenalina endógena, ela é mais difícil de destruir, ela permanece no receptor por mais tempo que a noradrenalina natural, ela permanece por mais tempo no receptor, impedindo por mais tempo a liberação de noradrenalina.
BETA BLOQUEADORES: O betabloqueador atua em beta 2 e beta 1. Os receptores beta adrenérgicos são alvos, bloqueia esses 2 receptores nos vasos e coração. O propanolol é um representante de betabloqueador não seletivo, ele atua tanto em beta 1 e beta 2. No ventrículo tem bastante beta 1. PERGUNTA DE PROVA: QUE TIPO DE EFEITO O PROPANOLOL EXERCE BLOQUEANDO BETA 1 VENTRICULAR? O efeito ionotrópico negativo pois diminui contratilidade. O beta 2 também existe na muscultatura lisa vascultar, se bloqueia beta 2 a maioria dos vasos relaxa. Existe um fármaco que também bloqueia mas é mais seletivo que o propanolol, é o atenolol, ele tem um pouco mais de afinidade em bloquear beta 1. QUESTÃO QUE PODE CAIR NA INTEGRADA: Em quadro cirrótico como essa classe atua?
Carvedilol: Bloqueia alfa 1 e beta adrenérgicos. É prescrito para hipertensões mais severas, tem umaamplitude maior de ação. Além de bloquear beta 1 e beta 2 bloqueia também alfa 1 (não alfa 2). A fórmula química do carvedilol envolve um radical químico antioxidante. Para quem teve problemas cardíacos o antioxidante é benéfico. Outra parte dele tem afinidade pelo beta e uma outra parte terminal do carvedilol bloqueia receptor alfa. 
O labetalol também é próximo do cardilol, bloqueia alfa 1, beta 1 e beta 2. Ele pode ser prescrito para gestante, principalmente no tratamento da pré eclâmpsia (aumento da pressão na gestação). 
CASO CLÍNICO: CARDIO - HAS
MAGNO CORDIS, 38 ANOS - MASCULINO
Gerente financeiro;
Encaminhado após exame periódico de rotina na empresa;
Motivo do encaminhamento: Pressão Aeterial (PA): 160 x 95
Glicemia de jejum 108 mg/dL
É importante perguntar para paciente se a pressão dele é sempre alta assim. Tem do no peito? Dispneia? Palpitação ? Edema no final do dia? Usa drogas? Atividade física? Antecedentes familiares.
Tem que medcar paciente de forma a conseguir pressão meior que 13x8 mas não existe recomendação formal quanto a melhor droga e melhor combinação. 
A atrelasina é importante porque pode ser feita via endovenosa. 
Uma das complicações mais comuns dos cirróticos é a hipertensão portal, é um gradiente de pressão que se forma causando varizes de esôfago, etc. Se a gente lembrar lá atrás da fisiologia, aproximadamente 20 a 25% do débito cardíaco vai para leito esplânico. Quando começarmos a usar aminas vasopressoras começa a reciclar volume. 
Varizes de esôfago se formam em consequência da hipertensão portal, só quem fica com varizes de esôfago é quem tem problemas hepáticos, pode ocorrer no cirrótico. 
Para fechar as varizes esofágicas faz ligadura elástica, é o segmento padrão ouro. O problema da ligadura elástica são as complicações: Se rasgar esse vaso faz um jato de sangue e sangra muito, outro problema é que pode pinçar e se o elástico cai antes da hora não consegue pinçar e o mais importante de tudo é que ocorre reicidiva, forma várias varizes e plastifica o esôfago. O segundo tratamento que pode ser feito é cirúrgico, pega uma prótese e liga veia porta a veia cava, tirando o fígado da jogada, joga o sangue direto para veia porta e resolve o problema. Porém o problema é que tudo que ocorre no fígado é prejudicado, como por ex o metabolismo de amônia ou o metabolismo de primeira passagem, por isso essa cirurgia está caindo em desuso. Existem outras formas de tratamento que são casos bem mais restritos. 
NÃO EXISTE RECOMENDAÇÃO FORMAL SOBRE A MELHOR DROGA OU MELHOR COMBINAÇÃO!
Outra forma importante é o tratamento farmacológico, ele é a única coisa que pode ser usado a longo prazo e evita a progressão das varizes de esôfago, o cara precisa ter varizes instaladas para que tenha algum benefício. 
O principal representante de primeira geração é o propanolol, é o mais barato e tem estudos que confirmam sua atuação. Ele é não seletivo, bloqueia beta 1 e 2 de maneira equivalente. Os outros como metoprolol, atenolol e carvedilol são muito mais seletivos.
O que está em fonte menor não é tão importante. Mas existe uma divisão de beta bloqueador que é os que tem ASI. Os que tem ASI tem efeito vasodilatador mas não tem bloqueio de FC, paciente vasodilata mas não tem bloqueio da FC. 
PROPANOLOL: Sem ASI e não seletivo, ele causa broncoespasmo, previne enxaqueca porque ultrapassa BHE. O importante para cirróticos é as ázigos, a ligação do esôfago é ázigos direita e esquerda. Se o betabloqueador diminui o fluxo dessas artérias, significa que tem menos fluxo nas veias que formam as varizes esofágicas, com isso diminui a pressão se diminui fluxo diminui pressão. Se tem redução da resistência vascular periférica e da FC, tem diminuição do débito cardíaco e da resistência vascular periférica. PA = DC (VOL X FREQ X RESISTÊNCIA VASCULAR).
Se dá betabloqueador faz vasodilatação (menor resistência). Na veia porta não tem receptor beta e todo plexo esplânico é pobre em receptor beta, logo o fluxo se desvia para fora do meio esplânico. Isso que responde quando perguntar porque propanolol tem indicação para varizes esofágicas.
PERGUNTA DE PROVA: EXISTE INDICAÇÃO DE USO DE BETABLOQUEADOR EM SANGRAMENTO HEMORRÁGICO AGUDO? Não. Usa para prevenção de varizes não para varizes aguda, porque o betabloqueador tiraria o único mecanismo que paciente tem para compensar a queda de PA dele devido ao sangramento. 
CASO CLÍNICO: