Teratógenos Humanos

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TERATÓgenos humanos
Introdução……………………………………………………………
Embora o embrião humano esteja bem protegido no útero,
muitos agentes ambientais (teratógenos) podem causar
alterações do desenvolvimento após a exposição materna a
ele.
De�nição:
Um teratógeno é qualquer agente que possa produzir um
defeito congênito (anomalia congênita) ou aumentar a
incidência de um defeito na população. Fatores ambientais
(p. ex., infecções, drogas) podem simular condições
genéticas, como quando dois ou mais �lhos de pais normais
são afetados. Um princípio importante é que nem tudo que
é familiar é genético.
Os órgãos e as partes de um embrião são mais sensíveis aos
teratogênicos durante os períodos de diferenciação
rápida.
● Fatores ambientais: causam de 7 a 10% das
anomalias congênitas.
A diferenciação bioquímica precede a morfológica. Desse
modo, o período de alta sensibilidade das estruturas aos
teratogênicos é anterior ao estágio de seu desenvolvimento
visível em alguns dias.
● Teratógenos parecem não causam defeito até a
diferenciação celular começar. No entanto, suas
ações iniciais (p. ex., durante as duas primeiras
semanas) podem causar morte do embrião.
Princípios da teratogênese……………………………………….
Ao considerar a teratogenicidade de um medicamento ou
composto químico, três princípios são levados em conta:
1. Períodos críticos do desenvolvimento
2. Dose do medicamento ou composto químico
(uma relação dose-resposta deve ser observada;
quanto maior a exposição, mais intenso o efeito
fenotípico).
3. Genótipo do embrião (ex. Fenitoína - medicação
anticonvulsivante - alguns embriões desenvolvem
a síndrome fetal da hidantoína; ⅓ apresentam
alguns defeitos congênitos; e mais da metade não
são afetados. Logo, o genótipo determina se o
agente prejudicará seu desenvolvimento).
PERÍODOS CRÍTICOS DO DESENVOLVIMENTO
HUMANO……………………………………………………………….
O estágio de desenvolvimento do embrião determina sua
suscetibilidade ao teratógeno.
> Período mais crítico (PC): auge da divisão, diferenciação
celular e morfogênese.
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● PC encéfalo: 3ª a 16ªs; porém o desenvolvimento
pode ser alterado após essa data porque o encéfalo
está sofrendo diferenciação e crescimento rápido
no momento do nascimento.
○ Os teratógenos podem produzir
de�ciência mental durante os períodos
embrionário e fetal.
● O desenvolvimento dos dentes continua muito
tempo após o nascimento. O desenvolvimento
dos dentes permanentes pode ser perturbado
por tetraciclinas a partir de 14 semanas de
vida fetal até 8 anos após o nascimento.
● O sistema esquelético também apresenta um PC
de desenvolvimento prolongado que se estende até
a infância e o crescimento dos tecidos esqueléticos
fornece uma boa medida do crescimento geral.
> Perturbações ambientais, durante as duas primeiras
semanas após a fecundação, podem interferir na
clivagem do zigoto e na implantação do blastocisto e
podem causar morte precoce e aborto espontâneo de um
embrião.
● Não são conhecidas perturbações durante as duas
primeiras semanas que causem defeitos
congênitos.
● Teratógenos que atuem nas duas primeiras
semanas matarão o embrião ou seus efeitos
prejudiciais serão compensados por propriedades
regulatórias potentes do embrião inicial. A maior
parte do desenvolvimento nas primeiras 4 semanas
envolve a formação de estruturas
extraembrionárias como o âmnio, a vesícula
umbilical e o saco coriônico.
> O desenvolvimento do embrião pode ser prejudicado mais
facilmente quando os tecidos e órgãos estão em formação
(organogênese: 4ª a 8ªs): defeitos congênitos importantes
(malformações).
> Defeitos �siológicos como defeitos morfológicos menores
das orelhas externas e perturbações funcionais (de�ciência
mental) - provavelmente são resultados de perturbações no
período crítico de desenvolvimento fetal (9ªs até o parto).
> O tipo de defeito congênito produzido depende de quais
partes, tecidos e órgãos são mais suscetíveis no momento de
ação do teratógeno.
Obs.
Vários exemplos mostram como os teratógenos podem afetar
diferentes sistemas orgânicos que estejam se desenvolvendo
ao mesmo tempo:
● Altos níveis de radiação ionizante: defeitos do
SNC (encéfalo e medula espinal) e olhos.
● A infecção pelo vírus da rubéola: defeitos
oculares (glaucoma e catarata), surdez e defeitos
cardíacos.
● Fármacos como talidomida: defeitos dos MM e
outras anomalias como defeitos cardíacos e renais.
❖ No início do PC de desenvolvimento
dos MM: causa defeitos graves, como
meromelia, que é uma ausência de
partes dos membros superiores e
inferiores.
❖ Mais tarde, no período sensível, a
talidomida causa defeitos leves a
moderados dos MM como hipoplasia
do rádio e da ulna.
Teratógenos humanos……………………………………………..
FÁRMACOS…………………………………………………………….
> ANALGÉSICOS
1. NÃO OPIOIDES
Compreendem basicamente os AINEs - inibem a enzima
cicloxigenase e, consequentemente, bloqueando a produção
de PGE.
● Efeitos analgésicos, antipiréticos e
anti-in�amatórios.
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● Efeitos sobre o desenvolvimento fetal: a
diminuição de PGE2 pode produzir constrição do
ducto arterioso > hipertensão pulmonar primária
neonatal; e também diminuição de �uxo
sanguíneo renal no feto > oligodrâmnio.
● Efeito sobre o �nal da gestação: pode reduzir as
contrações uterinas, prolongando ou inibindo o
trabalho de parto.
De modo geral, os AINEs não parecem possuir potencial
teratogênico nos dois primeiros trimestres, podendo ser
utilizado nesse período sob orientação e prescrição médica.
No entanto, a partir do terceiro trimestre, o uso é
contraindicado, salvo exceções.
● Paracetamol - mais utilizado; baixa atividade
anti-in�amatória.
● Ibuprofeno - contraindicado; disturbios de
implantação, constrição do ducto arterioso e
prolongamento do trabalho de parto;
Gastrosquise foi a única malformação congênita,
relacionada ao ibuprofeno, demonstrada em
grandes estudos epidemiológicos em humanos.
● Aspirina - deve ser evitada; alguns estudos
demonstram incidência de malformações
cardíacas, hipercoagulabilidade fetal, gastrosquise,
desequilíbrio homeostasia materno-fetal.
Exceções: prevenção de pré-eclâmpsia e restrição
de crescimento intrauterino, lúpus eritematoso.
> CORTICOESTEROIDES (anti-in�amatórios)
Contraindicado; pode estar associado a ocorrência de fenda
palatina e outras malformações.
● Risco aumentado de 3 a 4x para uso no primeiro
tri.
> ANTICOAGULANTES
1. HEPARINAS:
Gestantes em risco tromboembólico e a obrigatoriedade da
anticoagulação: para prevenção e tratamento, a heparina é o
medicamento de escolha pela sua segurança e e�cácia bem
estabelecidas.
2. CUMARINICOS: (varfarina)
Cruzam a barreira placentária e são potencialmente
teratogênicos, sobretudo em exposições no primeiro tri:
● Embriopatia: defeitos esqueléticos - hipoplasia
nasal (falha no desenvolvimento do septo nasal) e
condrodisplasia (calci�cações puntiformes das
epí�ses ósseas).
● Defeitos do SNC, aborto espontâneo,
prematuridade e hemorragias.
● Anomalias oftálmicas.
PELA POSSÍVEL EMBRIOTOXICIDADE, DURANTE
TODOS OS ESTÁGIOS DE GESTAÇÃO, CONSIDERA-
SE O USO DE ANTICOAG. CUMARINICOS
CONTRAINDICADO DURANTE A GESTAÇÃO.
● Se necessidade de anticoagulação, fazer uso de
heparina no início da 6ª até a 10ªs de gestão, e
novamente próximo ao termo - para reduzir riscos
de efeitos adversos fetais.
> ANTIBIÓTICOS:
Tetraciclinas atravessam a membrana placentária e são
depositadas nos ossos e dentes do embrião em sítios de
calci�cação ativa.
● Doses relativamente pequenas de tetraciclina
durante o terceiro trimestre podem produzir
coloração amarelada da dentição decídua e
permanente.
● A terapia com tetraciclina do 4° ao 9º mês de
gravidez também pode causar defeitos nos dentes
(hipoplasia do esmalte, coloração amarela a
marrom dos dentes e diminuição do crescimento
de ossos longos).
● A calci�cação dos dentes permanentes começa ao
nascimento e, com exceção dos terceiros molares,
está completa por volta de 7 a 8 anos de idade. A
terapia com tetraciclina em longo prazo durante a
infância pode afetar os dentes permanentes.
> PSICOTRÓPICOS● Lítio - transtorno bipolar.
Causa defeitos congênitos, principalmente no coração e
grandes vasos, em lactentes cujas mães receberam o
medicamento no início da gravidez.
● Benzodiazepínicos como diazepam e oxazepam
costumam ser prescritos para gestantes. Esses
medicamentos atravessam rapidamente a
membrana placentária e seu uso durante o
primeiro tri está associado a anomalias
craniofaciais em recém-nascidos.
● Os inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRS) são usados para tratar
depressão durante a gravidez.
a. maior risco de defeitos dos septos atriais
e ventriculares,hipertensão pulmonar
persistente e perturbações
neurocomportamentais, incluindo
distúrbios do espectro autista, em
crianças expostas a ISRS no útero.
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b. Acredita-se que o mecanismo consiste
no bloqueio do transporte de
catecolaminas por ISRS, o que afetaria
o �uxo sanguíneo placentário.
ÁLCOOL………………………………………………………………….
Quando a gestante ingere bebida alcoólica em
aproximadamente 40 a 60 minutos, o mesmo teor de álcool
do organismo materno é encontrado no sangue fetal.
> A mãe ingere por via oral a bebida alcoólica e o feto recebe
por via endovenosa (via placentária) o mesmo teor alcoólico,
ocasionando intoxicação no sangue fetal.
● A exposição fetal é maior, devido ao fato de que
o metabolismo e eliminação são mais lentos,
fazendo com que o líquido amniótico
permaneça impregnado de álcool não
modi�cado em acetaldeído.
Por que isso acontece?
Ausência de enzimas em quantidade necessária para
degradação dessas substâncias.
● O fígado fetal produz menos enzima que
decompõe o álcool. Na mãe, a metabolização
ocorre em 15min, e no feto >2h.
● O álcool pode levar a hipóxia fetal e retardo do
CIU por provocar constrição dos vasos
sanguíneos.
● Efeito danoso �nal: interferência na proliferação
normal das células, podendo provocar morte
celular, interferir nas funções celulares, causar
migração celular anormal e desorganização da
estrutura do tecido celular, interferir com a
produção de neurotransmissores e causar a
formação anormal de sinapses nervosas.
● SÍNDROME DO ÁLCOOL FETAL: pesquisas
demonstram que o cérebro é o órgão do corpo
mais vulnerável aos efeitos de exposição pré natal.
○ CIUR; anomalias articulares;
○ Comprometimento do SNC; defeitos
neurológicos, atraso de
desenvolvimento intelectual…
○ Microcefalia, microftalmia,
malformações cardíacas…
VITAMINA A…………………………………………………………
Durante as primeiras semanas de gestação: teratogenica.
As anormalidades encontradas em crianças foram devidas a
níveis signi�cativamente altos de retinol no soro de mães
após o consumo excessivo de vitamina.
● Altos níveis dos metabolitos do ácido retinoico
atuam sobre o funcionamento de genes em
período crítico de embriogênese e organogenese.
● O risco de concentração elevada de metabólitos no
sangue é menor se a fonte de vitamina A for
natural (como o fígado animal), do que na forma
de suplemento. Estas conclusões corroboram as
recomendações atuais a favor de uma melhoria do
estado nutricional de vitamina A das gestantes por
meio de regime alimentar (consumo menor de
800 microg. de ER + suplementação de 10.000 UI
nao apresentam efeito teratogenico).
COCAÍNA……………………………………………………………….
Ação: bloqueio da recaptação pré-sináptica de
neurotransmissores (dopamina, norepinefrina e serotonina),
determinando estimulação adrenérgica prolongada.
● A utilização crônica provoca depleção desses
neurotransmissores pré-sinápticos, e, como
conseqüência, o usuário crônico necessitará de
doses maiores para obter os efeitos antes atingidos.
● MECANISMO: Atravessa rapidamente a barreira
placentária sem sofrer metabolização, agindo
diretamente na vasculatura fetal, determinando
vasoconstrição, além de malformações urogenitais,
cardiovasculares e do SNC.
○ Além disso, como o �uxo sangüíneo
uterino não é auto-regulado, a sua
diminuição provoca insu�ciência
útero-placentária, hipoxemia e acidose
fetal.
MACONHA……………………………………………………………..
Os efeitos alucinógenos são decorrentes do princípio ativo
delta-9-tetra-hydrocannabinol (THC), que é altamente
lipossolúvel, atravessando facilmente a barreira placentária.
● Aparentemente, ela diminui a perfusão
útero-placentária e prejudica o crescimento fetal.
● Além disso, a utilização perinatal da maconha
levaria ao retardo da maturação do sistema
nervoso fetal,, além do aumento dos níveis
plasmáticos de norepinefrina ao nascimento, o
que provocaria distúrbios neurocomportamentais
precoces.
TABAGISMO…………………………………………………………
…
Causa bem estabelecida de RCIU, sobretudo no primeiro
tri.
● A nicotina contrai os vasos sanguíneos uterinos,
diminuindo o �uxo sanguíneo uterino e
reduzindo o suprimento de oxigênio e nutrientes
TERATÓgenos humanos
disponíveis para o embrião e o feto a partir do
sangue materno no espaço interviloso da placenta.
○ A de�ciência resultante prejudica o
crescimento celular e pode ter um efeito
adverso sobre o desenvolvimento
mental.
○ Altos níveis de carboxiemoglobina,
resultantes do tabagismo, aparecem no
sangue materno e fetal e podem alterar
a capacidade de transporte de oxigênio
pelo sangue. Uma hipóxia fetal crônica
(baixos níveis de oxigênio) pode ocorrer
e afetar o crescimento e
desenvolvimento fetais.
○ O tabagismo materno também está
associado a volumes encefálicos
menores em lactentes pré-termo; baixo
peso, defeitos cardíacos.
TOXOPLASMOSE……………………………………………………
A infecção materna geralmente é adquirida por duas vias:
1. Ingestão de carne crua ou pouco cozida
(geralmente porco ou carneiro) contendo cistos de
Toxoplasma.
2. Contato íntimo com animais domésticos
infectados (p. ex., gatos) ou solo infectado.
Acredita-se que o solo e os vegetais de jardim possam ser
contaminados por fezes de animais infectados que
contenham oocistos (zigotos encapsulados no ciclo de vida
do esporozoário). Os oocistos também podem ser
transportados para alimentos por moscas e baratas.
> O organismo T. gondii atravessa a membrana placentária e
infecta o feto causando alterações destrutivas no encéfalo
(calci�cações intracranianas) e olhos (coriorretinite) que
resultam em de�ciência mental, microcefalia, microftalmia e
hidrocefalia. A morte fetal pode seguir à infecção,
especialmente nos estágios iniciais da gravidez.