Antidepressivos: Farmacologia e Uso Terapêutico

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ANTIDEPRESSIVOS
- farmacologia - 
depressão - sensação de tristeza e desesperança, bem como incapacidade de sentir prazer em 
atividades usuais, alterações nos padrões de sono e apetite, perda de vigor e pensamentos 
suicidas; se deve às deficiências das monoaminas, como norepinefrina e serotonina, em certos 
locais-chave do cérebro 

mania - comportamento oposto, ou seja, entusiasmo, raiva, pensamentos e fala rápidos, extrema 
autoconfiança e diminuição de autocrítica; seria causada por produção excessiva desses 
neurotransmissores
MECANISMO DE AÇÃO GERAL 

A maioria dos fármacos antidepressivos úteis clinicamente potencializa, direta ou indiretamente, as 
ações da norepinefrina e/ou da serotonina (5-HT) no cérebro
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISCS) 

um grupo de fármacos que inibem especificamente a captação da serotonina, apresentando uma 
seletividade maior para o transportador de serotonina do que para o de norepinefrina contrastando 
com os ADT e ICSN;

têm escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, �a-adrenérgicos e H1-
histamínicos, não apresentando portanto os efeitos adversos comuns aos ADT;

incluem fluoxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina;

todos têm potencial de causar a síndrome de interrupção, particularmente os fármacos com meias-
vidas mais curtas e metabólitos inativos. 
ações - bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do 
neurotransmissor na fenda sináptica, em geral, precisam de 2 semanas para produzir melhora 
significativa no humor, e o benefício máximo pode demorar até 12 semanas ou mais 
usos terapêuticos - indicação primária é a depressão, entretanto vários outros transtornos 
psiquiátricos também respondem favoravelmente, incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, de 
pânico, de ansiedade generalizada, de estresse pós-traumático, de ansiedade social e entre 
outros
farmacocinética -todos os ISCSs são bem absorvidos após administração oral; 

os picos séricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas;

alimentos têm pouca influência na absorção (exceto com a sertralina, cuja absorção aumenta com 
a alimentação);

maioria tem meia-vida entre 16 e 36 horas;

ocorre extensa biotransformação pelo citocromo P450 (CYP450) e conjugação com glicuronídeo 
ou sulfato;

*fluoxetina difere dos outros fármacos da classe por ter uma meia-vida muito longa (50 h), e a 
meia-vida do metabólito ativo, S-norfluoxetina, é ainda mais longa, beirando os 10 dias

*fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CYP450 (CYP2D6), responsável 
pela eliminação dos fármacos ADTs, antipsicóticos e alguns antiarrítmicos e �antagonistas 
adrenérgicos;

as dosagens de todos esses fármacos devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência 
hepática. 
efeitos adversos - efeitos adversos menos graves do que os ADTs e os IMAOs;

cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, efeitos gastrintestinais (GI) (náuseas, êmese e 
diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do 
sono (insônia e sonolência) e interações farmacológicas potenciais 
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NOREPINEFRINA (ICSN)

Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana e duloxetina inibem a captação de serotonina e 
norepinefrina;

a depressão com frequência é acompanhada de sintomas dolorosos crônicos tanto os ICSNs 
como os ADTs, com sua inibição da captação de serotonina e de norepinefrina, são eficazes 
algumas vezes para aliviar a dor associada;

ao contrário dos ADTs, têm pouca atividade em receptores adrenérgicos �, muscarínicos ou 
histamínicos e, assim, têm menos efeitos adversos mediados por esses receptores;

podem causar síndrome de interrupção se o tratamento for suspenso de modo súbito. 
venlafaxina e desvenlafaxina - um potente inibidor da captação de serotonina e, em dosagens 
médias e altas, é inibidor da captação de norepinefrina, produz inibição mínima das isoenzimas 
CYP450 e é substrato da isoenzima CYP2D6; 

a desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado da venlafaxina;

os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, 
tonturas, insônia, sedação e constipação, em doses elevadas, pode ocorrer aumento da pressão 
arterial e da frequência cardíaca;

a atividade clínica e o perfil de efeitos adversos da desvenlafaxina são similares aos da 
venlafaxina.
Duloxetina - inibe a captação de serotonina e norepinefrina em todas as dosagens; é 
extensamente biotransformada no fígado em metabólitos inativos e deve ser evitada em pacientes 
com disfunção hepática;

efeitos adversos GI são comuns, insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção sexual 
também são observadas;
pode aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca;
é um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e pode aumentar a concentração de fármacos 
biotransformados por essa via, como os antipsicóticos.

Levomilnaciprana - é um enantiômero do milnaciprana (um ICSN antigo usado contra a 
depressão na Europa e contra a fibromialgia nos EUA);
perfil de efeitos adversos é similar ao dos demais ICSNs;
é biotransformado primariamente pela CYP3A4 e, assim, a atividade pode ser altera- da por 
indutores ou inibidores desse sistema enzimático. 
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS 

são um grupo misto de fármacos que têm ação em vários locais diferentes; 

o grupo inclui bupropiona, mirtazapina, nefazo- dona, trazodona, vilazodona e vortioxetina. 
Bupropiona - é um inibidor da captação de dopamina e norepinefina fraco, aliviando os sintomas 
de depressão; 

também é útil para diminuir a fissura por alguma substância e atenuar os sintomas de abstinência 
da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar; efeitos adversos podem incluir boca seca, 
sudoração, nervosismo, tremores e um aumento dose-dependente do risco de convulsões, 
incidência de disfunções sexuais é baixa;

é biotransformada pela CYP2B6, e o risco de interações entre fármacos é relativamente baixo, 
considerando que poucas substâncias inibiem ou induzem essa enzima;

uso deve ser evitado em pacientes sob risco de convulsões ou naqueles que sofrem de 
transtornos de alimentação, como bulimia. 
Mirtazapina - aumenta a neurotransmissão de serotonina e norepinefrina, servindo como 
antagonista nos receptores pré-sinápticos, além disso, parte da atividade antidepressiva pode ser 
relacionada ao antagonismo de receptores 5-HT;

é sedativo devido à sua potente atividade anti-histamínica, mas não causa os efeitos adversos 
antimuscarínicos dos ADTs, nem interfere na função sexual, como os ISCSs;

frequentemente, ocorre aumento do apetite e da massa corporal;

é acentuadamente sedativa, o que pode ser uma vantagem em pacientes deprimidos com 
dificuldade para dormir;
Nefazodona e trazodona - estes fármacos são inibidores fracos da captação de serotonina; 

seus efeitos terapêuticos parecem estar relacionados com a capacidade de bloqueio dos 
receptores 5-HT2A pós-sinápticos;

 os dois são sedativos, provavelmente devido à potente atividade bloqueadora H1, é usada 
comumente extrabula para o controle da insônia;

a trazodona foi associada ao priapismo, e a nefazodona, ao risco de hepatotoxicidade;

ambos os fármacos são antagonistas leves a moderados nos receptores �1, o que contribui para 
ortostasia e tonturas. 
Vilazodona - é um inibidor da captação de serotonina e um agonista parcial em 5-HT1A;

embora a extensão da contribuição da atividade do receptor 5-HT1A para seu efeito terapêutico 
seja desconhecida, esse possível mecanismo de ação torna-o singular entre os ISCSs;

o perfil de efeitos adversos é similar ao dos ISCSs, incluindo o risco da síndrome de 
descontinuação se for interrompido abruptamente
Vortioxetina - usa como mecanismo de ação sugerido para tratar a depressão uma combinação 
de inibição da captação de serotonina, agonismo 5-HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7; 

não está claro em que extensão as outras atividades além da inibição da captação de serotonina 
influenciam o efeito geralda vortioxetina;

os efeitos adversos comuns incluem nauseas, êmese e constipação, que podem ser esperados 
devido a seus mecanismos serotoninérgicos
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 

bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio pré-sináptico e, portanto, se 
fossem descobertos atualmente, poderiam ser referidos como ICSNs, exceto pelas diferenças nos 
efeitos adversos dessa nova classe de antidepressivos;

]incluem as aminas terciárias imi-pramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, 
doxepina e trimi- pramina, e as aminas secundárias desipramina e nortriptilina (o metabólito N-
desmetilado da imipramina e amitriptilina, respectivamente) e protriptilina;

Maprotilina e amoxapina são antidepressivos “tetracíclicos” e comumente são incluídos na classe 
geral dos ADTs;

Mecanismo de ação - inibição da captação do neurotransmissor: os ADTs e a amoxapina são 
inibidores potentes da captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal nervoso pré-
sináptico, maprotilina e desipramina são inibidores relativamente seletivos da captação de 
norepinefrina;

Bloqueio de receptores: os ADTs também bloqueiam os receptores serotoninérgicos, a�-
adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos;

as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus efeitos 
adversos;

a amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D2. 
Ações - melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a 
preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos com depressão;

a resposta do paciente pode ser usada para ajustes da dosagem, após a resposta terapêutica, a 
dosagem pode ser reduzida gradualmente para melhorar a tolerância, a menos que ocorra 
recaída;

dependência física e psicológica raramente foram registradas;

exige a retirada lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os efeitos colinérgicos de 
rebote. 
Usos terapêuticos - eficazes no tratamento de depressão moderada e grave;

alguns pacientes com transtorno de pânico também respondem aos ADTs;

os ADTs, particularmente a amitriptilina, têm sido usados para auxiliar a prevenção da enxaqueca 
e tratar síndromes de dor crônica;

dosagens baixas de ADT, especialmente doxepina, podem ser usadas contra insônia. 
Farmacocinética - os ADTs são bem absorvidos após administração oral;

por sua nature-za lipofílica, são amplamente distribuídos e facilmente penetram o SNC;

como consequência da biotransformação de primeira passagem muito variável, têm 
biodisponibilidade baixa e inconsistente;

são biotransformados pelo sistema microssomal hepático (e assim podem ser suscetíveis aos 
fármacos que induzem ou inibem as isoenzimas CYP450) e são conjugados com ácido 
glicurônico;

são excretados como metabólitos inativos pelos rins. 
Efeitos adversos - o bloqueio dos receptores muscarínicos leva a visão turva, xerostomia, 
retenção urinária, taquicardia sinusal, constipação e agravamento do glaucoma de ângulo 
fechado;

afetam a condução cardíaca de modo similar ao da quinidina e podem causar arritmias que 
ameaçam a vida em situação de dose excessiva;

também bloqueiam os receptores a�-adrenérgicos, causando hipotensão ortostática, tonturas e 
taquicardia reflexa;

a imipramina é a mais provável, e a nortriptilina é a menos provável, de causar hipotensão 
ortostática;

a sedação pode ser significativa, especialmente durante as primeiras se- manas do tratamento, e 
está relacionada com a capacidade que esses fármacos têm de bloquear os receptores H1 
histamínicos;

aumento de massa corporal é um dos efeitos adversos dos ADTs;

disfunção sexual ocorre em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor do que a associada 
com o ISCS;

têm índice terapêutico estreito (p. ex., 5-6 vezes da dose máxima diária de imipramina pode ser 
letal);

* os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses 
fármacos e devem ser observados de perto;

os ADT podem agravar certas condições médicas, como hiperplasia prostática benigna, epilepsia 
e arritmias preexistentes. 
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE 

a monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em nervos e outros tecidos, 
como fígado e intestino, no neurônio, a MAO funciona como “válvula de segurança”, desaminando 
oxidativamente e inativando qualquer excesso de neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e 
serotonina) que possa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em repouso;

IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima, permitindo que as moléculas do 
neurotransmissor fujam da degradação e, assim, se acumulem dentro do neurônio pré-sináptico e 
vazem para o espaço sináptico;

disponíveis atualmente para o tratamento da depressão incluem fenelzina, tranilcipromina, 
isocarboxazida e selegilina;

uso é limitado devido às complicadas restrições de dieta exigidas durante a utilização desses 
fármacos. 
Mecanismo de ação - a maioria forma complexos estáveis com a enzima, causando inativação 
irreversível, resultando em aumento dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no 
interior dos neurônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda 
sináptica; inibem a MAO não só no cérebro, mas também no fígado e no intestino, onde catalisam 
desaminações oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas, como a tiramina, que 
é encontrada em certos alimentos, por isso, os IMAOs mostram elevada incidência de interações 
com fármacos e com alimen-tos;

*selegilina administrada na forma de adesivo transdérmico pode produzir menor inibição da MAO 
hepática e intestinal em dosagens bai- xas, porque se evita a biotransformação de primeira 
passagem. 
Ações - embora a MAO esteja completamente inibida após alguns dias de tratamento, a ação 
antidepressiva dos IMAOs, como a dos ISCSs, ICSNs e ADTs, é retardada em várias semanas;

*selegilina e a tranilcipromina apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, o qual pode causar 
agita- ção e insônia. 
Usos terapêuticos - indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos 
aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade;

uma subcategoria especial de depressão, denominada depressão atípica, pode responder aos 
IMAOs preferencialmente;

devido ao risco de interações entre fármacos e entre fármaco e alimentos, são considerados os 
fármacos de última escolha
Farmacocinética - são bem absorvidos por administração oral;

a regeneração de enzima, quando é inativada irreversivelmente, varia, mas em geral ocorre várias 
semanas depois de terminar a administração do fármaco; 

os IMAOs são biotransformados no fígado e excretados rapidamente na urina
Efeitos adversos - efeitos adversos graves, frequentemente imprevisíveis, devido a interações com 
fármacos e alimentos, limitam o amplo uso dos IMAOs.
TRATAMENTO DA MANIA E DO DISTÚRBIO BIPOLAR 

o tratamento do transtorno bipolar aumentou em anos recentes, devido ao maior reconhecimento 
do transtorno e também pelo aumento do número de medicamentos disponíveis. 
Lítio - os sais de lítio são usados aguda e profilaticamente no tratamento de pacientes bipolares;

o lítio é eficaz no tratamento de 60 a 80% dos pacientes que exibem mania e hipomania;

o mecanismo de ação é desconhecido;

o índice terapêutico do lítio é extremamente baixo, e os sais de lítio podem ser tóxicos;

efeitos adversos podem incluir cefaleia, xerostomia, polidipsia, poliúria, polifagia, distúrbios GI (o 
lítio deve ser administrado com alimento), tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações 
dérmicas e sedação;

os efeitos adversos devidos a níveis plasmáticos mais elevados indicam toxicidade e incluem 
ataxia, fala enrolada, tremo- res grosseiros, confusão e convulsões;

função tiroidiana pode diminuir e deve ser monitorada;

ao contrário de outros estabilizadores do humor, o lítio é eliminado pelos rins, e a administração 
em pacientes com insuficiência renal requer cautela; para pacientes com insuficiência hepática, 
pode ser a melhor escolha. 
Outrosfármacos - vários fármacos antiepiléticos, incluindo carbamazepina, ácido valproico e 
lamotrigina, foram aprovados como estabilizadores do humor para transtornos bipolares;

outros fármacos que podem amenizar os sintomas de mania incluem os antigos (clorpromazina e 
haloperidol) e os novos antipsicóticos. Os antipsicóticos atípicos também são usados no 
tratamento da mania