Resposta imune e inflamação aguda

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Resposta Imune e Inflamação Aguda Anne Caroline Maltez 
DEFINIÇÃO: Desencadeada pelo reconhecimento de microrganismos e tecidos mortos nas respostas imunes inatas, sendo intensificada e prolongada durantes as respostas 
adquiridas. Então é um mecanismo de defesa que visa eliminar a causa inicial da lesão celular e as consequências dela 
 COMPONENTES MAS, COMO QUE OCORRE O AUMENTO DA PERMEABILIDADE? 
• Reação Celular: envolve alterações no fluxo vascular, alterações no calibre 
vascular e aumento da permeabilidade 
• Reação vascular: envolve o recrutamento de leucócitos, seu acúmulo no 
foco da lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo 
NOTA: Exsudação: Extravasamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do 
sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais. Isso implica 
em alteração na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos na área 
danificada. Transudato: Fluído com pequeno teor proteico, é essencialmente um 
ultrafiltrado do plasma que resulta do desequilíbrio osmótico ou hidrostático 
através da parede vascular, sem que haja aumento da permeabilidade. Edema: 
Excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas, e ele pode ser um 
transudato ou exsudato. 
Como o processo acontece.... 
 REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS (1) 
Quando há um estímulo inflamatório no nosso corpo como infecções ou corpos 
estranhos, vai ocorrer uma VASODILATAÇÃO, que é promovida por alguns 
mediadores químicos como as histaminas (liberadas pelos mastócitos), NO 
(liberados pelo endotélio vascular) e serotonina, para que haja um AUMENTO DO 
FLUXO SANGUÍNEO, e isso leva aos primeiros sinais da inflamação, O CALOR e o 
RUBOR. 
A vasodilatação é rapidamente 
seguida de um AUMENTO DA 
PERMEABILIDADE DA 
MICROCIRCULAÇÃO, com o 
extravasamento de um fluído rico 
em proteína para o tecido extravascular, levando a mais um sinal que é o EDEMA 
para que isso ocorra é necessário que se forme fendas no endotélio vascular. Alguns 
mediadores como histamina, bradicinina, se ligam nos seus receptores nas células endoteliais 
e ativam as vias de sinalização intracelular e leva a fosforilação de proteínas contráteis e de 
citoesqueletos, como a miosina. Essas proteínas contraem-se causando contração das células 
endoteliais e a separação das junções intracelulares. 
Mas também, a IL1, TNF-alfa e o interferon, aumentam a permeabilidade vascular por causar 
uma reorganização estrutural do citoesqueleto, fazendo com que as células endoteliais se 
retraiam e se separem. A diferença entre essas sinalizações é que a resposta induzida pelas 
citocinas é mais demorada e mais duradoura. 
Essa perda de líquido causará um fluxo sanguíneo mais lento, que é uma condição chamada 
de Estase. 
O fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido ao 
aumento de permeabilidade vascular. Além do fluido, os leucócitos e os resíduos celulares, 
bem como os microrganismos, podem encontrar o caminho até a linfa. Os vasos linfáticos 
podem tornar-se inflamados de maneira secundária (linfangite), da mesma forma que os 
linfonodos de drenagem (linfadenite). Com frequência, os linfonodos inflamados são 
aumentados por causa da hiperplasia dos folículos linfoides e do aumento no número de 
linfócitos e macrófagos. Essa constelação de alterações patológicas recebe o nome de 
linfadenite reativa ou inflamatória. 
→ RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA OS LOCAIS DE INFLAMAÇÃO (2) 
As mudanças no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular são rapidamente seguidas por 
INFLUXO DE LEUCÓCITOS NO TECIDO. Esse recrutamento dos leucócitos do sangue para os 
tecidos depende em primeiro lugar da adesão deles ao revestimento endotelial dos vasos 
sanguíneos e em seguida do movimento através do endotélio e da membrana basal, para 
dentro do tecido. 
Então, a partícula estranha chega no tecido, e células dele, como mastócitos, 
sinalizam que é preciso começar uma resposta inflamatória para eliminar esse 
patógeno. Essa sinalização se dá pela liberação de substâncias químicas (como já 
falado), que são os mediadores da inflamação, que acabam atingindo os vasos (já 
visto), mas também atraindo células imunológicas. 
As células imunológicas aderem fracamente ao endotélio do vaso sanguíneo pela 
ligação de selectinas e seus ligantes. Por causa da força de cisalhamento do sangue, 
essas ligações de selectinas são rompidas e o leucócito é rolado, ligando-se um 
pouco mais a frente novamente na célula endotelial pela interação selectina-
ligante. 
As quimiocinas produzidas no tecido infectado, ou pelas células endoteliais, são 
apresentadas na superfície endotelial e ligam-se aos receptores presentes nos 
leucócitos (marginalizados) em processo de rolamento, resultando em ativação das 
integrinas do leucócito a um estado de ligação de alta afinidade. As integrinas 
ativadas, ligam-se aos seus ligantes nas células endoletiais, permitindo então, que o 
leucócito migre através da parede do vaso sanguíneo. Assim, as células 
imunológicas conseguem acesso ao sítio da infecção. 
Além disso, as quimiocinas e citocinas promovem um aumento da permeabilidade 
vascular, um aumento do espassamento entre as células que revestem a parede do 
vaso sanguíneo, decorrente de uma contração do citoesqueleto da célula da parede 
do vaso sanguíneo, graças a isso, os leucócitos conseguem atravessar o vaso 
sanguíneo (Transmigração-Diapedese). 
NOTA: Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no 
infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos 
monócitos em 24 a 48 horas. Há várias razões para a preponderância inicial dos 
neutrófilos: eles são mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às 
quimiocinas e podem ligar-se mais firmemente às moléculas de adesão que são 
rapidamente expressas nas células endoteliais, tais como P- e E-selectinas. Em 
infecções virais, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar; nas reações 
alérgicas, os eosinófilos podem ser o tipo celular principal. 
→ SEROTONINA: presente nas plaquetas e em certas células 
neuroendócrinas, como naquelas do trato gastrointestinal e nos mastócitos 
Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por 
meio de um processo chamado QUIMIOTAXIA, que é definido como a locomoção seguindo 
um gradiente químico. Todos os granulócitos, monócitos e em menor extensão os linfócitos, 
respondem ao estímulo quimiotático com diferentes taxas de velocidades. Os agentes 
quimiotáticos mais comuns são os produtos bacterianos. Já os agentes quimiotáticos 
endógenos incluem vários mediadores químicos (descritos adiante): (1) citocinas, 
particularmente aquelas da família de quimiocinas (p. ex., IL-8); (2) componentes do sistema 
complemento, particularmente o C5a, e (3) metabólitos, principalmente o leucotrieno B4 
(LTB4) 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ FAGOCITOSE E LIBERAÇÃO DO AGENTE AGRESSOR (3) 
A fagocitose envolve três fases sequenciais: 
(1) reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; 
(2) sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo fagocítico; e 
(3) morte ou degradação do material ingerido 
O processo de ATIVAÇÃO dos leucócitos envolve microrganismos, produtos de células 
necróticas, complexo antígeno- anticorpos e alguns receptores fagocíticos, como os 
receptores de manose, receptores scavenger e receptores para várias opsoninas ligantes aos 
microrganismos ingeridos. 
Após a ligação: PARTÍCULA + RECEPTORES - LEUCÓCITOS SE MOVEM estendendo 
pseudópodes, que puxam a parte posterior das células na direção da extensão, eaí a 
membrana plasmática se fecha para formar uma vesícula O FAGOSSOMO 
que engloba a partícula. No interior da célula, o fagossomo se une com os 
lisossomos, onde entra em contato com enzimas digestivas,formando o 
FAGOLISOSSOMO, iniciando a digestão intracelular. As substâncias não 
aproveitadas são eliminadas por EXOCITOSE. 
 
 TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA (4) 
A resposta inflamatória em parte diminui simplesmente, porque os 
MEDIADORES TÊM MEIA VIDA CURTA, SÃO DEGRADADOS APÓS 
LIBERADOS, SÃO PRODUZIDOS EM SURTOS RÁPIDOS E PRODUÇÃO DE 
SINAIS PARA TERMINAR, como a citocina. 
 
 MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
× Mediadores são secretados a partir de células ou produzidos por proteínas 
plasmáticas, somente em resposta a estímulos. Os derivados de células, podem ser 
secretados por exocitose do grânulo (p. ex., histamina nos grânulos dos mastócitos) 
ou são SINTEZIDADOS DE NOVO (p. ex., prostaglandinas) em resposta a um 
estímulo. 
x. Os mediadores derivados do plasma (p. ex., proteínas do complemento) são 
produzidos principalmente no fígado e estão presentes na circulação como 
precursores inativos que têm de ser ativados, em geral por uma série de clivagens 
proteolíticas, a fim de adquirir suas propriedades biológicas 
× Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores. Por exemplo, os 
PRODUTOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO ESTIMULAM A LIBERAÇÃO de 
histamina 
x Mediadores ativos são produzidos somente em resposta a vários estímulos. Esses 
estímulos incluem substâncias e produtos microbianos liberados a partir das células 
necróticas. Alguns dos estímulos deflagram receptores específicos e vias de 
sinalização 
Os mediadores mais importantes da inflamação agudam são: 
 Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina 
Estão, portanto, entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação 
→ HISTAMINAS: Onde as fontes mais ricas são os mastócitos, presentes no tecido 
conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. A histamina também é encontrada nos 
basófilos do sangue e nas plaquetas. É armazenada nos grânulos dos mastócitos e 
liberada pela desgranulação em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo (1) 
lesão física, como trauma, frio ou calor; (2) ligação de anticorpos aos mastócitos, que 
constitui a base das reações alérgicas; e (3) produtos do complemento chamados de 
anafilatoxinas (C3a e C5a). Causa dilatação das arteríolas e aumenta permeabilidade 
nas vênulas. Seus efeitos são mediados principalmente pela LIGAÇÃO A RECEPTORES 
H1 nas células endoteliais microvasculares, e por isso as drogas anti-histamínicas, são 
antagonistas do receptor H1 que se ligam e bloqueiam o receptor. 
→ SEROTONINA (5-hidroxitriptamina):presente nas plaquetas e em certas células 
neuroendócrinas, como naquelas do TGI, mas não em humanos. Sua função primária 
é atuar como um neurotransmissor no trato gastrointestinal. 
 
 Citocinas e Quimiocinas 
 
→ CITOCINAS: são proteínas produzidas por muitos tipos celulares (principalmente 
linfócitos e macrófagos ativados) que medeiam e regulam reações imunológicas 
inflamatórias. 
-O Fator de Necrose Tumoral (TNF) e a Interleucina-1 (IL-1): são citocinas que são produzidas 
principalmente por macrófagos e células dendríticas ativadas, 
A produção de TNF é induzida por sinais através dos TLRs e outros sensores microbianos, e a 
síntese de IL-1 é estimulada pelos mesmos sinais, mas a geração da forma biologicamente 
ativa dessa citocina depende do inflamassomo. As ações do TNF e da IL-1 contribuem para as 
reações locais e sistêmicas da inflamação. 
× Ativação endotelial. Tanto o TNF quanto a IL-1 
× Resposta sistêmica da fase aguda. A IL-1 e o TNF (assim como a IL-6) induzem as respostas 
sistêmicas de fase aguda associadas com infecção ou lesão, incluindo a febre. 
 Metabólitos do Ácido Araquidônico 
Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, são produzidos a partir do 
ácido araquidônico (AA), presente nos fosfolipídios da membrana 
→ PROSTAGLANDINAS: produzidas pelos mastócitos, macrófagos, e estão 
envolvidas NO ESTÍMULO de REAÇÕES VASCULARES E SISTÊMICAS DA 
INFLAMAÇÃO. São geradas pelas ações das COX-1 e COX-2. A COX-1 é 
produzida em resposta a estímulos anti-inflamatórios, e expressa na 
maioria dos tecidos executando a homeostase. Em contraste, a COX-2 é 
induzida pelos estímulos inflamatórios gerando prostaglandinas. Envolvidas 
em reações inflamatória. Porém, é baixa ou ausente na maioria dos tecidos 
normais. Além de seus efeitos locais, as prostaglandinas que são envolvidas 
na patogênese da dor e da febre na inflamação. A PGE2 é hiperalgésica e 
torna a pele hipersensível ao estímulo doloroso. 
→ LEUCOTRIENOS: são produzidos por leucócitos e mastócitos através da 
ação da lipoxigenase, e são envolvidos nas reações vasculares e do músculo 
liso e recrutamento de leucócitos. Existem 3 diferentes lipoxigenases, 
sendo a 5-lipoxigenase a predominante nos neutrófilos. Essa enzima 
converte o AA em ácido 5-hidroxieicosatetraenoico, que é quimiotático 
para neutrófilos e é o precursor dos leucotrienos. 
 
 Sistema Complemento 
É uma coleção de proteínas solúveis e de receptores de membrana que funcionam 
principalmente na defesa do hospedeiro contra os microrganismos e nas reações 
inflamatórias patológicas. 
As proteínas do complemento estão presentes em sua forma inativa no plasma, e 
muitas delas são ativadas para se tornar enzimas proteolíticas que degradam 
outras proteínas do complemento, formando, então, uma cascata enzimática capaz 
de uma grande amplificação. A etapa crítica na ativação do complemento é a 
proteólise do terceiro componente (e mais abundante), C3. A clivagem de C3 pode 
ocorrer por uma das três vias seguintes: 
O sistema complemento possui três funções principais: inflamação, opsonização e 
fagocitose, lize celular 
→ QUIMIOCINAS: são uma família de proteínas que agem primariamente como 
quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos. E medeiam suas atividades pela 
ligação de receptores acoplados à proteína G.