Vias de ativação e via efetora

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Stella Fernandes - MEDUFMS/Turma LIII
Quando um patógeno rompe a barreira epitelial e as primeiras defesas antimicrobianas do hospedeiro, ele 
encontra o principal componente da imunidade inata, o sistema complemento. O complemento é um 
conjunto de proteínas solúveis presentes no sangue e em outros líquidos corporais, aumenta a fagocitose e 
a morte das bactérias, complementando a ação dos anticorpos.
Termolábil > aquecidas a 56ºC perdem suas propriedades •
Imunidade inata e imunidade adaptativa•
30 diferentes proteínas plasmáticas produzidas principalmente pelo fígado > PROTEASES•
Circulam de forma inativa até serem ativadas na presença de patógenos ou anticorpos ligados a 
patógenos > ativam umas às outras por clivagem
•
Proteínas do complemento interagem umas com as outras > contribuem para a destruição do 
patógeno > imunidade inata
Lise ○
Facilitação da fagocitose○
Indução de respostas inflamatórias > ativação de frações de proteínas > ataxia, edema, 
microtrombos
○
•
Cascata proteolítica produz os componentes efetores do complemento que auxiliam na remoção do 
patógeno > pequena quantidade de antígenos induz uma resposta pequena, mas rápida, que se 
amplifica progressivamente
•
Resposta imune adaptativa
Opsonização dos patógenos > facilitação da captura por células apresentadoras de antígenos 
fagocíticos que expressam os receptores do complemento > apresentação de antígenos às 
células T
○
Células B expressam receptores para as proteínas de complemento > intensificam suas 
respostas aos antígenos revestidos pelo complemento 
○
Fragmentos do complemento podem influenciar a produção de citocinas por células 
apresentadoras de antígenos > direção e extensão da resposta imune
○
•
Vias de ativação do complemento > formação de frações com propriedades biologicamente ativas 
para eliminação de antígeno 
Via clássica 
Dependente de anticorpos > ocorrendo quando C1 interage com complexos antígeno-IgM 
ou agregados antígeno-IgG
▪
Independente de anticorpos > ocorre quando poliânions (heparina, protamina, DNA e RNA 
das células apoptóticas), bactérias Gram-negativas ou proteína C reativa reagem 
diretamente com C1
▪
Regulada pelo inibidor de C1 (C1-INH)
Angioedema hereditário > deficiência genética de C1-INH□
▪
Ativação de C1 
C1 >proteína multi-subunitária contendo três proteínas diferentes (C1q, C1r e C1s) > liga 
à região Fc das moléculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com antígeno
□
A ligação de C1 não ocorre a anticorpos que não se complexaram com antígeno e a 
ligação requer íons cálcio e magnésio
□
A ligação de C1 a anticorpo é via C1q > ligação cruzada com pelo menos duas 
moléculas de anticorpo para ser firmemente fixada > ativação de C1r > ativa C1s > 
formação de uma “C1qrs” ativada > enzima que cliva C4 em dois fragmentos > C4a e 
C4b > fragmento C4b liga-se à membrana e o fragmento C4a é liberado no 
microambiente > “C1qrs” ativada também cliva C2 em C2a e C2b > C2a liga-se à 
membrana em associação com C4b e C2b é liberada no microambiente > complexo 
resultante C4b2b = C3 convertase > cliva C3 em C3a e C3b > C3b liga-se à membrana 
em associação com C4b e C2a > C3a é liberada no microambiente > C4bC2aC3b = C5 
convertase > fim da via clássica
□
▪
○
Via das lectinas
Independente dos anticorpos▪
Ocorre quando a MBL, uma proteína sérica, se liga a grupos de manose, frutose ou N-
acetilglicosamina na parede celular bacteriana, na parede de leveduras ou nos vírus
▪
Iniciada pela ligação da lectina ligadora a manose (MBL) a superfícies bacterianas com 
polissacarídeos (mananas) contendo manose > associação de duas proteases de serina, 
MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina) > similares a C1r e C1s, 
respectivamente e MBL é similar a C1q
▪
A formação do complexo tri-molecular MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativação das 
MASPs > clivagem de C4 em C4a e C4b > fragmento C4b liga à membrana e o fragmento 
C4a é liberado no microambiente > MASPs ativadas também clivam C2 em C2a e C2b > C2a 
liga à membrana em associação com C4b e C2b é liberada no microambiente > complexo 
C4b2b resultante = C3 convertase > cliva C3 em C3a e C3b > C3b liga-se à membrana em 
associação com C4b e C2a e C3a é liberada no microambiente > C4bC2aC3b resultante = 
C5 convertase > fim da via da lectina
▪
○
Via alternativa 
Ocorre quando componentes da superfície celular de microrganismos (paredes celulares de 
leveduras, lipopolissacarídeo bacteriano [endotoxina]) ou até Ig (fator nefrótico e IgA 
agregada) quebram pequenas quantidades do componente C3
▪
Regulada por properdina, fator H e fator acelerador de degradação (CD55)▪
A via alternativa começa com a ativação de C3 e requer Fatores B e D e cátions Mg ++ , 
todos presentes no soro normal > baixo nível de hidrólise espontânea de C3 para produzir 
C3i
▪
O fator B liga-se a C3i e se torna susceptível ao Fator D > cliva o Fator B em Bb > complexo 
C3iBb age como uma C3 convertase > cliva C3 em C3a e C3b >Fator B ligar-se-á ao C3b > 
susceptível à clivagem pelo Fator D > complexo C3bBb resultante = C3 convertase > gera 
mais C3b > liga-se a membranas hospedeiras autólogas > interação com DAF (fator de 
aceleração de decaimento) > bloqueia a associação do Fator B com C3b > previne a 
formação de C3 convertase adicional > DAF acelera a dissociação de Bb de C3b na C3 
convertase que foi formada > para a produção de C3b adicional
▪
Controle do circuito de amplificação
C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras autólogas > 
interação com DAF (fator de aceleração de decaimento) > bloqueia a associação do 
Fator B com C3b > previne a formação de C3 convertase adiciona > DAF acelera a 
dissociação de Bb de C3b na C3 convertase > impede a produção de C3b adicional
□
A ligação de C3b a CR1 facilita a degradação enzimática de C3b pelo Fator I > ligação 
da C3 convertase (C3bBb) a CR1 também dissocia Bb do complexo > células 
possuidoras de receptores do complemento CR1 participam do controle do circuito de 
amplificação
□
Fator H pode ligar a C3b ligado a uma célula ou na fase fluida e facilita a degradação 
enzimática de C3b pelo Fator I > bloqueio da formação da C3 convertase, dissociação 
da C3 convertase, ou pela digestão enzimática de C3b
□
Pacientes com deficiências genéticas do Fator H ou I têm uma deficiência de C3 e 
elevada susceptibilidade a certas infecções
□
▪
Estabilização da C convertase por superfícies ativadoras (protetoras) 
C3b liga-se ao Fator B > clivado enzimaticamente pelo Fator D para produzir C3 
convertase (C3bBb) > C3b é resistente à degradação pelo Fator I e a C3 convertase 
não é rapidamente degradada > estabilizada pela superfície ativadora > estabilizado 
pela ligação da properdina a C3bBb 
□
▪
Geração da C5 convertase
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superfície ativadora se 
associam com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b > C5 
convertase da via alternativa > fim da via alternativa
□
▪
A via alternativa pode ser ativada por muitas bactérias Gram-negativas (Neisseria ▪
○
•
A via efetora consiste na atuação dos componentes terminais do sistema complemento, C5, C6, C7, C8 e 
C9. Resultando na vasodilatação e recrutamento de fagócitos, opsonização e facilitação de fagocitose, e 
formação do complexo de ataque à membrana (MAC) e lise de patógenos. 
A C5 convertase das vias clássica (C4b2b3b), da lectina (C4b2a3b) ou alternativa (C3bBb3b) cliva C5 
em C5a e C5b > C5a permanece na fase fluida e C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere 
na membrana > C8 liga-se por algumas moléculas a C9 > moléculas C9 formam um poro na 
membrana através do qual os conteúdos celulares vazam e ocorre a lise > dano físico à membrana
•
O complexo consistindo em C5bC6C7C8C9 é referido como complexo de ataque à membrana (MAC)•
C5a gerado na via lítica tem várias e potentes atividades biológicas
Anafilotoxinas
▪ Capacidade de induzir um edema > vasodilatação 
▪ C3a e C5a > ligam-se aos receptores para C3a e C5a nas superfíciesde mastócitos e 
basófilos > possuem grânulos com histamina > liberação de histamina > endotélio 
vascular > vasodilatação > passagem de líquido > fluência de líquido do compartimento 
intravascular para extravascular 
○
○ C5a e C5b67
▪ Fator quimiotáctico para neutrófilos (PMN) > estimula a queima respiratória e a produção 
de citocina inflamatória pelos macrófagos 
▪ Células no compartimento vascular reconhecem os fatores quimiotácticos e se dirigem 
para sua origem de formação (compartimento tecidual) > fagocitose 
Sua atividade é controlada pela carboxipeptidase B (C3- INA)○
•
Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e entrar na fase fluida > 
pode se ligar a outras células vizinhas e provocar sua lise > lesão a células das vizinhanças é impedida 
pela Proteína S (vitronectina) > proteína S liga-se ao C5b67 solúvel e impede sua ligação a outras 
células
•
Opsonização da fração C3b e outras > opsonina 
Patógenos recobertos pos C3b são facilmente fagocitados > macrófagos e PMNs têm receptores 
para C3b
○
○ Bactéria hidrofílica e macrófago lipofílico > necessidade de opsonização para realização da 
fagocitose
•
• C3b e agregação plaquetária
○ Plaquetas possuem receptores para C3b na superfície > bactérias opsonizadas por C3b são 
unidas às plaquetas, fazendo-as agregarem-se > liberação de histamina > vasodilatação 
 Vias de ativação e via efetora 
 Página 1 de Sistema Complemento 
pela ligação da properdina a C3bBb 
Geração da C5 convertase
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superfície ativadora se 
associam com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b > C5 
convertase da via alternativa > fim da via alternativa
□
▪
A via alternativa pode ser ativada por muitas bactérias Gram-negativas (Neisseria 
meningitidis e N. gonorrhoea), algumas Gram-positivas e certos vírus e parasitas, e resulta 
na lise desses organismos
A deficiência de C3 resulta em uma susceptibilidade aumentada a esses organismos□
A via alternativa deve ser uma via mais primitiva e as vias clássica e da lectina 
provavelmente teriam se desenvolvido a partir da via alternativa > meio de resistência 
não específica contra infecção sem a participação de anticorpos e, portanto fornece a 
primeira linha de defesa contra uma variedade de agentes infecciosos
□
▪
Muitas bactérias gram negativas e algumas gram positivas, certos vírus, parasitas, células 
vermelhas heterólogas, agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas 
outras proteínas (ex. proteases, produtos da via de coagulação) podem ativar a via 
alternativa
▪
As 3 vias de ativação convergem para uma via comum final quando a C3 convertase cliva C3 em 
C3a e C3b 
○
A clivagem de C3 pode resultar na formação de MAC > componente citotóxico do sistema 
complemento > lise de células estranhas
○
Deficiência de C1, C2, C3, MBL, MASP-2, fator H, fator I ou receptor de complemento 2 (CR2) >
sensibilidade a infecção bacteriana recorrente
○
Deficiência de C5, C9, fator B, fator D ou properdina > sensibilidade a infecção por Neisseria○
Defeitos em C1, C4 e C5 > lúpus eritematoso sistêmico○
Defeitos em CR2 > imunodeficiência comum variável○
Defeitos em CR3 > deficiência de adesão dos leucócitos tipo 1○
Mutações nos genes do fator B, fator H, fator I, proteína cofator de membrana (CD46) ou C3 > 
variante atípica da síndrome hemolítica urêmica
○
 Página 2 de Sistema Complemento