Sistema complemento

Prévia do material em texto

SISTEMA COMPLEMENTO 
--> O sistema complemento é formado por proteínas 
plasmáticas que interage entre si e com microrganismos. 
Ativação mediada por anticorpos ou microrganismos 
por diferentes vias 
-
Inibição é mediada por proteínas reguladoras -
--> Funções do sistema complemento: 
Opsonizar microrganismos -
Recrutamento de fagócitos-
Lise direta do microrganismo -
--> As funções são ativadas por cascatas proteolítica --> 
amplificação dessas cascatas 
--> 3 vias de ativação do sistema complemento:
Via clássica --> Participa da imunidade adquirida --> 
as proteínas do sistema complemento se ligam à 
anticorpos.
1.
Via das lectinas --> Participa da imunidade inata --> as 
proteínas do complemento ligam-se a PAMPs --> 
Manose (carboidrato presente no glicocálix de 
microrganismos).
2.
Via Alternativa --> Participa da imunidade inata --> as 
proteínas do complemento ligam-se diretamente à 
superfície do microrganismo
3.
--> O final de todas as vias são iguais --> geram C5-
convertase que degrada C5 em C5a e C5b 
--> No decorrer das vias há a formação de C3-convertase 
C3-convertase --> cliva C3 em C3a e C3b•
C3b: liga-se a superfície celular de microrganismos ou 
anticorpos --> Participa da composição de da C5-
convertase
-
C3a: gera estímulo à inflamação -
 VIA ALTERNATIVA 
--> Ativação não necessita de Anticorpos 
--> Cascata é iniciada pelo contato das proteínas do sistema 
complemento com a superfície de microrganismos 
C3 --> contato com microrganismos --> constantemente sendo 
clivado em ---> C3a + C3b --> C3a é liberado no plasma para 
estimular inflamação 
C3b --> liga-se ao fator B na superfície do 
microrganismo --> essa ligação expõe um sítio de ligação 
para o Fator D --> Fator D cliva o Fator B em: Fator Ba 
que é liberado + Fator Bb que permanece ligado à C3b 
-
Fator Bb + C3b --> ligação estabilizada pelo fator P 
(properdina) --> forma-se (C3bBb) C3-convertase 
-
C3-convertase cliva mais C3 --> libera C3a --> C3b 
formado se liga à C3-convertase --> gerando a C5-
convertase 
-
C5-convertase --> cliva C5 em C5a (inflamação) + C5b que 
irá desencadear as etapas finais. 
-
--> C3 é continuamente clivado e por isso é necessário um 
sistema de regulação a fim de evitar que o C3 se ligue em célula 
próprias e desencadeie reações autoimunes.
Proteínas reguladoras freiam o processo de ativação caso 
C3b se ligue à células próprias 
-
Se C3b não se ligar a nenhum microrganismo --> ele é 
inativado no plasma por hidrólise
-
 Página 1 de Sistema complemento 
 VIA CLÁSSICA 
--> Ativação mediada por ligação à anticorpos ou 
pentraxinas
--> A proteína do sistema complemento só liga à 
anticorpos já unidos a seu antígeno específico.
C1 --> inicia a cascata --> sua subunidade C1q liga-se ao 
anticorpo pelas frações da cadeia pesada --> CH2 do IgG e 
CH3 do IgM 
Após ligar-se as outras 2 subunidades de C1 --> C1r e 
C1s ativam uma a outra com propriedades de 
serinaproteases --> capazes de clivas outras 
proteínas 
-
C1 ligado ao anticorpo cliva C2 --> C2b que é 
liberado + C2a 
-
C1 ligado ao anticorpo cliva C4 --> C4a que é liberado 
+ C4b 
-
C4b liga-se ao microrganismo + C2a --> formando 
C3-convertase
-
C3-convertase cliva C3 --> C3a é liberado + C3b que 
permanece ligado --> formando C5-convertase 
-
C5-convertase --> cliva C5 em C5a (inflamação) + C5b 
que irá desencadear as etapas finais. 
-
0BS.: C4b funciona como o C3b --> podem se ligar 
diretamente ao microrganismo 
OBS.: o C3 que é clivado pela C3-convertase também pode 
iniciar uma via alternativa --> amplificando a resposta do 
sistema complemento 
 VIA DAS LECTINAS 
--> Lectinas são proteínas solúveis que se assemelham 
estruturalmente a C1q e podem se ligar a microrganismos 
--> MBL --> Lectina Ligadora de Manose Plasmática --> é um 
tipo comum de lectina eu se liga à manose (PAMP) presente na 
superfície de microrganismo
MBL associada a MASP 1 + MASP 2 --> cliva C4 e C2 
C4 é clivado em C4a (liberado) + C4b que permanece 
ligado ao microrganismo 
-
C2 é clivado em C2b (liberado) + C2a que permanece 
ligado
-
C4b + c2a --> C3-convertase --> Cliva C3 em C3a 
(liberado) + C3b 
-
C3-convertase + C3b --> C5-convertase -
C5-convertase --> cliva C5 em C5a (inflamação) + C5b 
que irá desencadear as etapas finais. 
-
 VIAS TERMINAIS 
--> O final das vias sempre culmina na clivagem de C5 e 
formação do complexo citocida de ataque à membrana 
(MAC).
--> MAC promove lise celular dos microrganismos --> lise 
osmótica por perfuração da membrana plasmática 
C5 --> é clivado em todas as vias em C5a que vai ser liberado 
e estimular a inflamação 
C5b --> forma um complexo na superfície do -
microrganismo se unindo a C6, C7 e C8 --> C5b-8 -
 Página 2 de Sistema complemento 
C5B-9 --> é um complexo com atividade limitada de 
lise celular --> liga-se finalmente a C9 --> formando 
o MAC 
-
MAC forma poros na membrana do microrganismo 
e gera a ruptura osmótica 
-
 RECEPTORES PARA PROTEÍNAS DO COMPLEMENTO 
Tipo 1 (CR1) •
Presente em fagócitos e APC -
Fagocitose de partículas opsonizadas por C3b e C4b-
Esse receptor também está presente em 
eritrócitos --> transportam imunocomplexos para 
que haja sua degradação 
-
Tipo 2 (CR2) •
Presente em células B -
Estimula a produção de respostas humorais-
Ativação de células B-
Tipo 3 (CR3 ou MAC1)•
Receptor para iC3b (é uma subunidade de C3) -
Fagocitose de microrganismos opsonizados por iC3b-
Adesão de leucócitos ao endotélio (recrutamento 
de leucócitos)
-
 REGULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO 
--> A regulação visa impedir:
Que células próprias ativem sistema complemento -
Que a ativação por células microbianas seja 
limitada --> evitar lesão tecidual
-
Tendo em vista que na via alternativa o C3 é 
constantemente clivado e pode se ligar a superfície 
celular de microrganismos e células próprias --> por 
isso é necessário um sistema que regule. 
-
--> A regulação visa: inibir a formação de C3-convertase, 
C5-convertase e MAC em situações sonde há antígenos 
próprios 
--> C48p: proteína de ligação a C4b no soro
Se liga à C4bC2a (C3-convertase da via clássica e da via 
da lectina) --> dissocia o complexo 
-
Auxiliada por outros fatores de regulação: DAF (fator de 
aceleração da dissociação) e a Proteína cofator de 
membrana (MCP)
-
Esse sistema impede que o sistema complemento seja 
ativado por células/ antígenos próprios
-
--> Fator H
Regulação da via alternativa --> auxilia na dissociação do 
complexo C3bBb (C3-convertase da vi alternativa) 
-
Via é interrompida -
--> Fator I (presente no soro)
Na regulação da via clássica quando é feito a dissociação 
de C4bC2a --> o C4b permanece ligado isso pode induzir 
a ligação de uma nova molécula C2a 
-
Pra isso o Fator I cliva C4b após C2a ser deslocado -
As proteínas MCP serem como cofatores. -
DAF dissociada C4a2b mas não atua como cofator-
OBS.: Fator I cliva C4b em dois fragmentos: C4c (fica na fase 
fluida e é liberado) e C4d (permanece ligado) --> moléculas 
sem atividade na cascata, inibindo a via 
 Página 3 de Sistema complemento 
--> O fator I também regula a via alternativa 
O fator H dissocia a C3-convertase --> C3b 
permanece ligado e por ser uma opsonina ainda 
tem atividade 
-
Fator I cliva o Cb3 em iC3b (que ainda é uma 
opsonina) --> depois cliva em C3c e C3d 
-
C3c --> fase fluida e inativo -
C3d --> permanece ligado na fase fluida e inativo-
--> Ácido siálico presente na membrana de células 
eucarióticas favorece a ligação do Fator H --> inibe o 
complemento 
Já as bactérias não tem a presença de ácido 
siálico --> contribui para a ligação do Fator B ao 
C3b (via alternativa)-
--> Proteína S ou vitronectina
Impede que C5b se ligue a C7 --> não forma MAC-
--> Protectina 
Proteína de superfície celular -
Liga C8 e C9 impedindo que C9 polimerize na 
membrana e forme o MAC
-
--> Proteína de restrição homóloga
Proteína de superfície celular -
Interfere com a polimerização de C9 --> não forma 
MAC
-
 FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO 
Opsonização e fagocitose1.
iC3b, C4a e C3b --> opsonizam --> estimulam a 
fagocitose por macrófagos e neutrófilos
-
Estímulo à inflamação 2.
C4a < C3a < C5a --> Na ordem de potência para 
gerar inflamação (do menos para o mais potente)
-
Atuam degranulando mastócitos --> efeito 
anafilotóxico
-
Atuam também em células endoteliais e no 
recrutamento de neutrófilo (quimiotaxia)
-
Citólise (lise celular)3.
Ação direta pelo MAC --> patógenos de parede muito fina 
podem ser destruídos pelo sistema imune
-
Remoção de imunocomplexos4.
Muito relacionado a C3b-
Depósito de imunocomplexos nos rins, pele e 
articulações geram problemas inflamatórios
-
O sistema complemento se forma sobre esses 
imunocomplexos quebrando-os --> o que permite que 
receptores de células como: eritrócitos e macrófagos se 
liguem a eles --> eritrócitos ligados são eliminados no 
baço e os macrófagos eliminam por fagocitose 
-
Remoção de células necróticas e membranas 
subcelulares
5.
O sistema complemento se liga aos corpos apoptóticos e 
fragmentos de organelas --> auxilia na fagocitose dessas 
estruturas por neutrófilos e fagócitos
-
Isso impede que antígenos próprios sejam expostos --> 
evita reações autoimunes 
-
 DEFICIÊNCIAS DO SISTEMA COMPLEMENTO 
--> Investigação de imunodeficiências deve seguir a ordem: 
HIV1.
Dosagem sérica de IgG2.
Deficiências do sistema complemento 3.
 DEFICIÊNCIAS DA VIA CLÁSSICA 
--> 50% dos casos são por deficiências em C2 ou C4
Com deficiência em C2 ou C4 --> problemas na ativação 
da via --> maior propensão à infecções piogênicas
-
Com deficiência em C3 --> redução de C3b em todas as 
vias --> reduz a opsonização de patógenos --> aumenta a 
suscetibilidade à infecções piogênicas 
-
Teorias da associação de Lúpus Eritematoso Sistêmico e 
a deficiência dos componentes do sistema 
complemento:
•
Redução da eliminação dos complexos imunes --> 
redução da produção de C3b
1.
Redução da formação de MAC --> importante para a 
remoção de corpos necróticos e apoptóticos --> 
exposição de antígenos nucleares --> desencadeiam 
resposta autoimune.
2.
 Página 4 de Sistema complemento 
 DEFICIÊNCIAS NA VIA CLÁSSICA 
Reduz C1qrs, C2 e C4 --> ativação defeituosa da 
via --> infecções piogênicas, glomerulonefrites e 
lúpus eritematosos sistêmico 
-
Alterações em C3 --> gera problema nas vias clássica 
e alternativa
-
 DEFICIÊNCIA NA VIA LATERNATIVA 
Predispões Infecções piogênicas-
Deficiência no fator P ou Properdina --> não forma 
C3-convertase --> reduz C3b --> reduz opsonização 
de patógenos 
-
Deficiência de fator D --> não cliva Fator B --> forma 
menos Bb que impede a formação de C3-
convertase --> associado a manifestações mais leve 
uma vez que a via clássica e a da lectina não será 
alterada (compensação)
-
 DEFICIÊNCIA NA VIA DAS LECTINAS 
Alta suscetibilidade à infecções por Neisseria sp. -
Essa bactéria tem parede fina e pode ser destruída 
diretamente por MAC
-
Também pode gerar glomerulonefrite e lúpus 
eritematosos sistêmico --> não se sabe bem o 
mecanismo 
-
Deficiência em C5b-9 --> formação defeituosa de 
MAC --> aumenta a infecção por Neisseria sp.
-
 DEFICIÊNCIA DOS FATORES DE REGULAÇÃO 
DAF --> Hemoglobinúria paroxística noturna --> 
ausência de DAF nas hemácias faz com que o C3b 
atue na célula destruindo-a
O DAF é produzido mas há a ausência da 
proteína âncora (GPI) que mantem ele ligado 
à superfície celular 
○
-
CD59 --> inibidor de MAC --> quando não tem CD49 
na hemácia ela é lisada pelo MAC --> 
Hemoglobinúria paroxística noturna
-
Deficiência de inibidores de C1 --> ativação desregulada da via 
clássica --> causa angioedema hereditário --> edema 
intermitente na pele e nas mucosas --> associado a vômitos, 
diarreia e até problemas respiratórios
-
Mecanismo --> a redução de C1 gera aumento da produção 
de bradicinina (aumenta a permeabilidade vascular) 
-
 Página 5 de Sistema complemento