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1 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 PSICOFARMACOLOGIA DA DEPRESSÃO E DISTÚRBIOS DE HUMOR Os antidepressivos são usados em união com os estabilizadores de humor, evitar que eleve o humor para o estado maníaco ou diminua para o estado depressivos. Transtornos de Humor -Transtornos Afetivos: Depressivos ou Bipolares -Afeto: expressão externa do humor ou da emoção vivenciada internamente. -Distúrbios afetivos: depressão e mania Classificação dos Distúrbios Afetivos Temos o indivíduo eutímico, na linha basal, nem feliz nem triste Temos as desordens depressivas que são unipolares, ou indivíduo está no polo maníaco fazendo uma mania ou no polo depressivo. Também temos desordens Bipolares, indivíduo que cicla da fase triste para a fase feliz, podendo ter ciclos de humor em um único dia, sendo assim bipolar. Depressão Sinais e Sintomas centrais – DSM IV -Humor deprimido -Perda de prazer nas atividade (Anedonia) -Sentimento de menos valia. Sintomas Associados- paciente tem que apresentar 5 ou mais desses sintomas -Sentimento de culpa -Insônia/ hiperinsônia -Hipofagia/ hiperfagia – alteração no peso maior que 5% em um mês -Redução da libido -Retardo psicomotor ou agitação -Fadiga ou perda de energia -Redução da concentração -Pensamento recorrer de morte, ideias suicidas Em geral, paciente com depressão entre no estado de bradipsiquismo DICA: SIG E CAPS S-Alteração do sono I-Perda de interesse G-Culpa E-Perda de energia 2 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 C- Perda de concentração A-Perda de apetite P- Alteração Psicomotora S-Suicídios Depressão Primária: Sem causa orgânica ou sem ligação direta com fator estressante. Pode ser dividida em depressão unipolar e em Transtorno Afetivo Bipolar Depressão Secundária ou Transtorno de Ajustamento Diretamente ligada a fator estressante ou Doença física Alguns fármacos podem levar ao indivíduo a desenvolver depressão: • Antihipertensivos • B-bloq e BCC • Hipolipeimiantes • Antiarrítimicos -- Depr. Iatrogênica- pode ocorrer por conta de outros tratamentos • Glicocorticóides • Antimicrobianos • Analgésicos (sistêmico) • Anti-Park e Conv. 3 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 Para tratar o paciente com depressão precisamos aumentar os afetos positivos e diminuis os negativos. A terapia consiste em aumentar as monoaminas, Serotonina, Dopamina e Noradrenalina. Porém, para observarmos um efeito desses medicamentos demora em torno de 14 dias pois envolve a modulação de receptores. Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) Consiste no indivíduo que cicla entre mania e depressão. Mania Humor elevado, expansivo e irritável. Sintomas Centrais de Mania- DSM IV Auto estima inflada, grandiosidade, sensação de ser mais e melhor que os outros, algumas vezes podem apresentar delírio, reconhecendo ser predestinado a alguma coisa muito importante. Sintomas Associados -Necessidade de sono diminuída -Mais eloquente e loquaz do que o habitual – verborreia -Perda de inibição social -Fuga das ideias- mudança de assuntos rapidamente -Distraído -Aumento da atividade dirigida – direciona a energia para uma coisa só -Agitação psicomotora -Envolvimento efetivo em atividades prazerosas Hipomania Estado semelhante a mania em grau mais leve. Aparece em pacientes com TAB e no início de episódios de mania Sintomas: -Mudanças de humor habitual para euforia ou irritabilidade -Hiperatividade -Verborréia 4 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 -Diminuição da necessidade de sono -Aumenta sociabilidade -Impaciência -Ausência de sintomas psicóticos, delírios Gráficos de Humor TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR Quadro de depressão que podem evoluir para uma melhora e fazer um segundo quadro de depressão no intervalo de 6-24 meses. Recaída: quando o indivíduo após um quadro de depressão que pode durar cerca de 6-24 meses entre no estado de humor normal e faz um segundo quadro de depressão em um intervalo menor de 12 meses Recorrência: Quando o indivíduo faz um novo quadro de depressão em um intervalo maior que 12 meses do anterior Remissão: paciente assintomático Resposta: melhora de pelo menos 50¨dos sintomas 5 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 DISTIMIA Indivíduo que passa um período distímico, com um humor negativo e entra em um quadro depressivo de pequena duração e não faz remissão, entra no estado distímico novamente. TAB 1 Indivíduo que passa um período maníaco, passa rapidamente para um estado de depressão, posteriormente tem remissão e depois pode fazer ao mesmo tempo um quadro de mania e depressão. É mais incidente na puberdade Envolve sintomas psicóticos Mínimo de 4 episódio de mania por ano TAB 1 DE CICLAGEM RÁPIDA Episódios de mania mais de 4 vezes ao ano TRANSTORNO CICLOTÍMICO Indivíduo que cicla entre hipertimia e hipotimia. Circuitos Envolvidos nos Transtornos de Humor 6 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 Sintomas e Circuitos na Depressão Nós temos projeções que saem do núcleo da rafe (coordenam função cardíaca) que liberam serotonina e se comunicam com a amígdala (controla o medo) e com o córtex pré frontal ventro medial. Já as projeções que saem do mesencéfalo, da área tegumentar ventral, são projeções dopaminérgicas que se comunicam com o Núcleo accumbens (centro do prazer interesse) e com o córtex pré frontal dorso lateral. No indivíduo deprimido, essas projeções serotoninérgicas e dopaminérgicas estão diminuídos. Nós temos interneurônios noradrenérgicos que estimulam essas projeções a liberaram serotonina e dopamina, que em casos de depressão podem estar hipofuncionantes também. Projeções SEROTONINÉRGICAS Afeto NEGATIVOS Ou seja, a diminuição de serotonina leva ao aumento de sintomas negativos. Projeções DOPAMINÉRGICAS Afeto POSITIVO Ou seja, diminuição de dopamina DIMINUI afeto positivo. Diminui a liberação de NT para o núcleo accumbens que é o centro do prazer e do interesse Assim, para tratar a depressão precisamos aumenta serotonina, o que diminui afeto negativo, e aumentar dopamina, aumentando afeto positivo. **Paciente com humor deprimido, ansioso mas ainda tem motivação e prazer Serotonina está mais disfuncionante. 7 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 8 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 Sintomas e Locais Associados Terapia Antidepressiva Aumentar Monoaminas -Eletroconvulsoterapia não é a primeira linha, apesar de ser muito boa) + BNM+ Anestésico geral -Inibidores da Enzimas Monoamino-oxidade (IMAO) - a MAO degrada monoaminas, bloqueando MAO eleva a vida das monoaminas -Antidepressivos Tricíclicos (ADT) -Antidepressivos de Segunda Geração- Inibem a receptação e assim aumenta o tempo de duração dessas monoaminas na fenda Inibidores seletivos da receptação de 5-HT (ISRS) Inibidores seletivos da recaptaçaõ de NE (ISRN) Inibidores seletivos da receptação de 5-HT e NE (ISRSN) Inibidor seletivo da receptação de DA (ISRD) INIBIDORES DA ENZIMA MONIAMINO-OXIDASE (MAO) São fármacos que inibem a MAO, aumentam a biodisponibilidade das monoaminas. Da mesma forma que fazem com Dopan e nora, fazem com serotonina. -MAO A : Degrada mais nora e serotonina 9 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 -MAO B: Degrada mais dopamina e histamina Nardil Irreversível não seletivo, bloqueia MAO A e MAO B Não tem mais no Brasil Parnate Irreversível não seletivo Não tem mais no Brasil Fenelzina Irreversível seletivo, bloqueia mais MAO A Traniicipromina Irreversível seletivo, bloqueiam mais MAO B Aurorix Pouco sedativo, não afeta atenção e reação Farmacocinética Boa absorção oral Mais concentrado no fígado, coração e cérebro– órgãos que tem mais MAO. Meia vida de algumas horas Inibição irreversível: dosagem plasmática de pouca utilidade Características Alto índice de resposta e remissão 70-80% Resposta ou remissão em 8 semanas Inicio de ação tardio- duas semanas Efeitos adversos após 60 minutos Contraindicado em cardiopatas (aumenta nora, aumenta FC, Aumenta RVPT) Resposta boa em “depressão sintoma” **IMAO irreversível: menos chances do indivíduo fica viciado Efeitos Adversos Aumenta ação do SNA simpático SNC : Insônia, Irritabilidade, Agitação; Conversão da depressão inibida em ansiosa ou agitada (risco desuicídio) Conversão da depressão em hipomania ou mania (TAB-3) SNA : Xerostomia, Retenção Urinária, Constipação. Impotência Sexual, Ejaculação Precoce, Hipotensão Ortostática. SCV : Síndrome hipertensiva; Vasoespasmo coronariano. 10 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 OUTROS: Síndrome tipo lúpus (hidrazinas), Hepatotoxicidade, Discrasias Sanguíneas, Reações Patológicas da pele, Síndrome de Steves Johson Interações Farmacológicas Todos os fármacos que aumentam o tônus simpático -Monoaminas e precursores: Potencialização dos efeitos Pressóricos. Tiramina, triptamina, dopamina, L-DOPA Drogas Simpatomiméticas: Potencialização dos efeitos Pressóricos e Hiperpiréticos. Reserpina, Alfa-metildopa Conversão da resposta Hipotensora em Hipertensora. Cafeína, Teofilina: Conversão da hipocinesia e hipotermia em hipercinesia, hipertermia e agitação. Insulina, Sulfoniluréias: Potencialização da hipoglicemia. Analgésicos Opióides :Interação tóxica com agitação, tremor, hiper-reflexia, fasciculação, hiperpirexia e, raramente, coma e morte. Barbitúricos, Aminopirina, Parnate acetanilida, cocaína: inibe CYP -Reação de Queijos e Vinhos: excesso de tiramina vai ser absorvida e a MAO não vai conseguir metabolizar, gerando um excesso de NT, principalmente de Nora, assim o paciente vai fazer uma crise hipertensiva Não é indicado que o paciente que faça uso de IMAO coma alimentos rico em tirosinas: • Alimentos ricos em Ptns maturadas ou em decomposição; • Queijos e Coalhadas; • Vinhos (chianti ou xerez) e Cervejas; • Arenque defumado; Fígado; • Chocolate; • Molho de Soja; • Feijão e Fava; Extrato de Lêvedo; • Figos enlatados, Passas, Bananas e Abacates (sobretudo se muito maduros); • Carnes preparadas com substâncias amaciadoras (tipo tender). Contraindicação dos IMAO -Hipertensão Arterial -História pregressa de AVC -Antecedentes de Insuficiência hepática e icterícia -Prudência em Toxicomania e em etilismo crônica ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT’S) Mecanismo de Ação 11 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 São inibidores alostéricos do SERT (transportador de receptação de serotonina) e do NET (transportador de receptação da noradrenalina) Eles não bloqueiam o transportador pelo mesmo sítio em que a nora e a serotonina se ligam, e sim por um outro sítio. Aumentam NORA, DOPA e SEROTONINA na fenda sináptica. Competem reversivelmente por receptores H1, Muscarínico e alfa-adrenérgico -Ao Bloquear: H1 – sedação e ganho de peso M – constipação, retenção urinária, xeroftalmia xerostomia. ALFA1 – hipotensão postural, atraso da ejaculação.- toda a nora interage com beta1 gerando taquicardia ALFA2 - ↑ liberação de NE. (Não faz feedback negativo para diminui a liberação de NORA, libera mais nora) -Outros Efeitos: Aumentam a dopamina no córtex pré frontal- Aumenta afetos POSITIVOS Fármacos Amitriptilina Clomipramina Imipramina Nortriptialina Maprotilina 12 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 Farmacocinética Boa absorção oral, completa em 4 horas Biodisponibilidade de 60-80% Alta afinidade por proteína plasmáticas (alfa1 glicoproteína ácida) Distribuição: fígado, cérebro, coração Meia vida de 20 – 30 horas Efeitos Colaterais SNC -Virada do humor nos pacientes bipolares; -psicose tóxicas (idosos); -sedação (amitriptilina, doxepina); -agitação e insônia; -tremores finos; -crises convulsivas (1 - 4%) -Mania ou Psicose Tóxica: Suspensão e Tratamento com Neurolépticos. SNA Xerostomia, midríase, cicloplegia; exacerbação de glaucoma; poliaciúria, retenção urinária, constipação, íleo paralítico (raro) Redução do desempenho sexual: ejaculação retardada e retrógrada (block alfa), disfunçãlo erétil (5-ht) 13 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 Reverter Efeitos Anti-ACh: Fisostigmina (1 - 3 mg) ou (anti-AChe) Betanecol (25 mg, 2 a 3 x dia) Suspensão em caso de Íleo Paralítico ou Retenção Urinária. SCV Superdosagem: cardiotóxicos Taquicardia Alterações no ecg: Arritmias Hipotensão ortostática – bloqueia de alfa1- contraindicado em idoso Iam, morte súbida: Diminui nortriptilina Efeitos Colaterais Icterícia colestática discreta (imipramina) -reações alérgicas cutâneas (prurido,urticária e eritema) Sudorese excessiva Agranulocitose rara Contraindicações -Glaucoma de ângulo fechado- aumento da pressão -Hiperplasia prostática – efeito vasoconstritor da uretra -Insuficiência cardíaca descompensada -Arritmias Interações ANTIDEPRESSIVOS DE NOVA GERAÇÃO 14 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 INIBIDORES DA RECEPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS) Mecanismo de Ação Inibe a receptação de Serotonina, inibindo o SERT, aumentando a biodisponibilidade de serotonina O aumento de serotonina reduz os sintomas negativos É o antidepressivo mais prescrito atualmente pois tem um menor perfil de efeito adverso. Fármacos -Fluoxetina -Paroxetina -Sertralina -Citalopram -Fluvoxamina -Escitalopram (Lexapo- principal indicação: estabilizadores de humor) Efeito adverso - disfunção sexual. A serotonina interage com o receptor 5HT2A que é inibitório e assim diminui a liberação de dopamina para a APOM -Síndrome Serotoninérgica: agitação, tremor, hipertermia -Efeitos Psicoestimulante: ansiedade, insônia, agitação, pânico – Ação 5-HT2a na amígdala, PFCVM, C. Límbico. -Mioclonia noturna, redução de SWS (slow wave sleep) e despertar noturno – Ação 5-HT2a no Centros de Sono no tronco cerebral. 15 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 -Sindrome Extrapiramidal –A serotonina liberada na sinapse entre o N. causado e Putamen interage com receptor inibitório 5HT2A levando a diminuição do drive dopaminérgico- Acatisia, Retardo Motor e Parkinsonismo leve – Ação 5-HT2a no estriado. -Distúrbios gastrintestinais: náuseas, diarréia – Ação em 5-HT3 no hipotálamo e tronco cerebral. -Aumento da motilidade GI, cólicas e diarreia- 5HT3A – Anorexia e perda ponderal – Ação no Hipotalamo VM. -Inibição do CYP 3A4/2D6 – Fluoxetina x Escitalopram - Ação em plaquetas – 5-HT2 estimula a síntese de NO endotelial. -ISRS reduz 5-HT nas plaquetas: aumenta o tempo de sangramento. Efeitos específicos FLUOXETINA: Desinibição indireta da DA e NE- Anti-fadiga, melhora na atenção e concentração. SERTRALINA: Menor incidência de disfunção sexual (?) - Ações energizantes; e sigma1 – ansiolítico e antidepressivo. FLUVOXAMINA: Ação mais potente sigma1- Menos náuseas que outros ISRS. PAROXETINA: Ação anti-ACh, Anti-H1, fraca INET, CYPD6 e NOS. Efeito tranquilizante e sedativo. Escolha em pacientes com sintomas ansiosos. 1⁄2 vida curta - abstinência: acatisia, inquietação, mal estar GI, tontura e formigamento. CITALOPRAM: Enantiômero “bom” e “mau” R – Leve anti-H1 e inibidor CYP 2D6. Seguro em idosos; inconsistência em doses baixas. ESCITALOPRAM: Enantiômero S puro. Melhor tolerado que os demais; menos interações CYP Custo alto. Contraindicações e Precauções Uso associado com IMAO Síndrome seratoninérgica: Confusão mental, excitação, sudorese, mioclonias, tremores, incoordenação motora e hipertermia. Síndrome de Abstinência: Tontura, náuseas, diarréia, vômitos, palpitações, sudorese, formigamento, acatisia. 16 Ana Laura Venturinelli-2025.1 – Fluoxetina: menor índice da síndrome Eficácia Clínica Remissão em 3 a 4 meses Diminui afetos negativos porem não altera os afetos positivos. Se o paciente tem ideação suicida e faz o uso de ISRS, tem mais probabilidade de cometer suicídio. Tem ação secundária em reduzir dopamina mesolímbica, devido a ação serotoninérgica nos receptores 5HT2A, diminuindo ainda mais dopamina e consequentemente diminui sintomas positivos. INIBIDORES DA RECEPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN) Mais eficazes que o ISRS Mais seguros e melhores tolerados do que os IMAO e ADT Qual seria o benefício da Venlafaxina (IRSN) em relação à Fluoxetina (ISRS)? Quais os cuidados a serem considerados na troca da medicação? R= A Venlafaxina inibe a receptação de serotonina e reduz sintomas negativo, como inibe a receptação de nora temos a maior biodisponibilidade desse NT estimulando a liberação de mais serotonina e de dopamina, aumentando sintomas positivos. Mecanismo de Ação Bloqueia a receptação de Nora e serotonina Teremos uma redução de afeto negativo e um aumento de afeto positivo Fármacos Efeitos Adversos -Semelhantes aos ISRS 17 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 -Menos efeitos extrapiramidais pois aumenta dopamina -Aumenta PA e Fc Venlafaxia -Astenia/fadiga, - hipertensão, - vasodilatação – fogacho -anorexia – perda ponderal, hipercolesterolemia -constipação, - redução da libido, disfunção erétil, anorgasmia -Insônia, nervosismo, aumento dos sonhos, -sedação, - tremores, bocejos, sudorese. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA (ISRN) Fármacos -Reboxetinna: limiar alto de convulsão, aumenta muito o tônus simpático -Atomoxetina Indicações: -Síndrome de Falência no adrenérgica -Fadiga, apatia e distúrbios cognitivos aparentes (dificuldade de concentração, atenção e lentificação do pensamento de informações) -TDAH – Atomoxetina e Metilfenidato (ritalina) Perfil terapêutico – depressão, fadiga, apatia, retardo psicomotor, déficit de atenção e concentração; distúrbios caracterizados por lentificação cognitiva (Memória operante e processamento de informações) Efeitos Adversos -Taquicardia -Insônia 18 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 -Vertigem -Disfunção erétil -Dificuldade de micção INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NORA E DOPAMINA (IRND) Ação antidepressiva- melhora afeto POSITIVO Uso na Síndrome de Deficiência de Dopamina (SDD) Melhora sintomas residuais Não provoca disfunção sexual (aumenta a atividade DA) Reduz a “fissura” associada à interrupção do tabagismo, pela dopamina no N. accumbens Uso associado a ISRS ou IRSN – cobrir todos os aspectos de sintomas depressivos. Fármacos Bupropiona- Principal indicação: tratamento do vício do tabagismo Atuam em regiões do centro de recompensa Efeitos Adversos Insônia, tremor, tontura, agitação, ansiedade, xerostomia, cefaléia. Enxaqueca, delírio, parassonias, convulsões, náuseas, dor abdominal. Reações alérgicas, aumento da libido, astenia, febre. Hipertensão, arritmias, hipotensão postural, taquicardia, fogacho. Hematológicos (anemia, leucocitose, leucopenia, trombocitopenia) DESINIBIDORES DE SEROTONINA E NORADRENALINA (DISN) OU ANTIDEPRESSIVOS TETRACÍCLICOS Fármaco Mirtazapina- Ação: bloqueio alfa2, 5HT2A e Anti-h1 Mianserina: Ação alfa 2 e alfa 1 Nora quando liberada interage com receptor alfa 2 que é inibitório, assim no núcleo magno da rafe freia a liberação de serotonina. O desinibidor inibe a inibição causa por alfa2, assim aumenta 19 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 a liberação de nora e o núcleo da rafe ativado aumenta a liberação de serotonina Uso Clínico Transtornos de ansiedade Pânico TOC e TAG -Ação 5-HT2a, 5-HT2c – Aumenta DA e NE no PFC Efeitos ansiolíticos, antidepressivos, restauradores do sono, ausência de disfunção sexual. -Ação 5-HT3 – Reduz Náuseas e Distúrbios TGI. -Ação H1 – Alivia insônia, Ansiolítico e sonolência diurna. ANTAGONISTA DE 5HT2A E INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (AIRS) Fármacos -Trazodona: pode causar sedação e priapismo, hipotensão ortostática e arritmias -Nefazodona: pode causar náusea e cefaleia Ações anti-alfa1 e anti-h1 importantes Ação hipnótica em doses baixas. Insônia – perda de energia, humor deprimido Ação antidepressiva: iserT (doses maiores)- Associação com ISRS OUTROS ANTIDEPRESSIVOS ERVA-DE-SÃO-JOÃO (Hiperforina) Discreta inibição na captação de NE/5-HT e Bloqueio não seletivo de receptores. Poucos efeitos adversos relatados Indução do CYP Risco de HEPATOTOXICIDADE. 20 Ana Laura Venturinelli- 2025.1 ESCETAMINA (Spravato®) Mecanismo de ação: Antagonista Ñ-competitivo de NMDA, IRD Enantiômero S(+) da Cetamina (Ketamina). Indicação: Depressão maior resistente com ideação suicida. Contraindicação: • Hipersensibilidade à substância ativa, • Aumento da PA ou PIC representa um risco grave: • Doentes com DV aneurismática. • Doentes com história de hemorragia intracerebral. • Acontecimento cardiovascular recente (nas últimas 6 semanas), incluindo IM. Indicações dos Antidepressivos 1. DEPRESSÃO MAIOR (TDEM) -Doses Crescentes – Manter por 4 a 6 semanas -Associação de fármacos: ISRS + IRND, DINS, AIRS -Potenciação: Lítio, T3 ou uma ANFETAMINA. 2. DOR CRÔNICA: ADT, IRNS (Carbamazepina) 3. TAG – Benzo + ISRS, IRSN ou Buspirona + TCC ADT, Mirtazapina, Trazodona, Gabapentina, ASD, Hipnótico 4. PÂNICO, TAS – Benzo + ISRS ou IRSN + TCC ADT, IMAO, Gabapentina, Mirtazapina, Trazodona. Topiramato, Lamotrigina, Hipnótico. 5. TOC – Benzo + ADT + TCC IMAO, IRSN, ISRS, Buspirona, ASD, Lítio, Hipnótico 6. TEPT – ISRS, IRSN + TCC ADT, IMAO, Gabapentina, Benzo*, Topiramato, Lamotrigina, ASD, MIrtazapina, beta-block, Naltrexona.
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