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Nicolas Martins 2025.1 - Farmacologia II Prof. Miguel e Enrique DIURÉTICOS ● Introdução ( Relembrando a Fisiologia Renal ) As anormalidades quando nos referimos ao volume de líquidos e na composição dos eletrólitos representam distúrbios clínicos muito comuns e importantes. Os fármacos que bloqueiam as funções específicas de transporte dos túbulos renais irão constituir ferramentas clínicas de grande valor no tratamento deste distúrbio. Os diuréticos podem ser definidos como uma classe de fármacos que aumentam a eliminação de Na + e água pelos rins. Esses fármacos atuam diminuindo a reabsorção de Na + e de um ânion acompanhante do filtrado que geralmente é o Cl - , sendo o aumento da perda de água secundário ao aumento da eliminação de NaCl (natriurese). Tecnicamente um "diurético" aumenta o volume de urina, enquanto um natriurético provoca aumento na excreção renal de sódio, porém, como quase sempre aumentam também a excreção de água, os natriuréticos são denominados de forma habitual como diuréticos. OBS.: Os diuréticos osmóticos e os antagonistas de hormônios diuréticos são "aquaréticos' ( aumenta excreção de água ) que não atuam diretamente como natriurético ⇛ Função renal (1) Osmolaridade (2) Balanço eletrolítico (3) Balanço ácido-base A função renal é de reabsorção e não de excreção, como a maioria pensa, a função reabsortiva do rim se sobrepõe sobre sua função excretora. O néfron é a unidade funcional do rim e é nele que temos a cápsula de bowman onde é ocorre a filtração glomerular, sendo a região de ação dos diuréticos ⇒ Excreção de metabólitos - uréia, ácido úrico, creatinina, hormônios ⇒ Síntese Hormonal - renina, calcitriol e eritropoetina ➤ Néfron: Unidade funcional do rim (1) Filtração glomerular (2) Reabsorção de substâncias do líquido tubular de volta ao sangue (3) Secreção de Substâncias para o líquido tubular É o responsável pela formação da urina, filtragem do sangue e absorção de água, sais minerais e outras substâncias. Um néfron é composto de outras estruturas como o glomérulo, cápsula renal, alça de Henle, túbulos e ductos coletores. Todo trajeto do néfron tem como importância as trocas de eletrólitos e Taxa de Filtração capazes de realizar 99% de reabsorção impedindo que substâncias de alto peso molecular e glicose sejam perdidas na urina. Qualquer alteração de cápsula de Bowman se observa perda de macromoléculas importantes na urina que acabam provocando um aumento de osmolaridade da urina tendo como consequência um aumento do volume urinário. Substâncias como o manitol agem de modo similar a alimentos extremamente salgados ou doces, esses que possuem uma carga osmolar muito grande e desse modo provocam um aumento do volume urinário. OBS.: No momento que submetemos o paciente a uma colonoscopia necessita-se uma limpeza das fezes do cólon para que se consiga observar a mucosa. Em casos como esse se utiliza o manitol, o ingerindo, aumentando o poder osmótico da luz intestinal e , desse modo, provocando uma diarreia. Esse efeito foi extrapolado para os diuréticos. ⇒ Túbulo proximal - Papel chave contra os compos tóxicos Na secreção tubular do túbulo proximal existe um co-transportador que elimina ânions e cátions, havendo um tipo de transferidor para cada tipo de elemento. Esses transportadores podem ocorrer de forma simporte e antiporte. O NaHCO3, NaCl, a glicose, os aminoácidos e outros solutos orgânicos são reabsorvidos por meio de sistemas de transporte específicos na porção inicial. O íon K + é reabsorvido por via paracelular. A água é reabsorvida passivamente. Dentro os solutos reabsorvidos os mais importantes para a ação diurética são o NaHCO3 e o NaCl. Entre os agentes diuréticos atualmente disponíveis, apenas o grupo de inibidores de anidrase carbônica, que bloqueiam reabsorção de NaHCO3 atuam de forma predominante no TCP. Tendo em mente a grande quantidade de NaCl reabsorvida nesse segmento, um fármaco capaz de bloquear especificamente a absorção de NaCl poderia atuar como um diurético de particular potencial. Os antagonistas de receptores de adenosina, atuam principalmente no TCP e muito provavelmente induzindo a diurese por meio do bloqueio dessa reabsorção, mantendo o Na + na luz tubular. 65% de todo Na + filtrado é reabsorvido pelo néfron nessa porção. Se conseguimos intervir nos movimentos de reabsorção no néfron e mantivermos o Na + no interior da luz tubular e a manutenção desse sódio na luz faria com que a água permanecesse na luz do túbulo. O Na + sozinho não possui poder osmótico, porém, em combinação com o Cl - forma o NaCl que possui alta capacidade osmótica. Desse modo, substâncias que alteram sistemas de reabsorção de sódio acabam aumentando o volume urinário, porém, grandes cargas de sódio chegando no TCD induzem a aldosterona a aumentar a reabsorção de sódio e a excreção de potássio podendo provocar hipocalemia. O diurético além de sua capacidade de diminuição de volemia ele também possui capacidade de promover desequilíbrio eletrolítico do paciente por meio de alterações iônicas, desse modo, o uso de diurético deve ser feito com cuidado em pacientes com tendência a hipertensão e somente aqueles de baixo débito ⇒ Alça de Henle A água é extraída no ramo descendente da alça por forças osmóticas do interstício. Como no TCP, os solutos luminais impermeantes, como o manitol irão se opor a extração de água, desse modo, aumentando o volume urinário. O ramo ascendente espesso reabsorve ativamente o NaCl, porém, ao contrário do TCP é quase impermeável a água atuando como um segmento diluidor devido ao fato da reabsorção de sal na RAE diluir o líquido tubular. O cotransportador Na +/K +/2Cl - é bloqueado de forma seletiva pela diuréticos de alça aumentando a excreção da urina de NaCl, aumentando o volume. Esta parte do néfron possibilita ao rim eliminar urina mais ou menos concentrada que o plasma e, dessa forma, regular o equilíbrio osmótico do organismo como um todo. As alças de Henle dos néfron justamedulares funcionam como multiplicadores de contracorrente ,e as vasa recta, como trocadores de contracorrente. No ramo descendente, a água sai e o fluido tubular torna-se progressivamente mais concentrado à medida que se aproxima da extremidade inferior da alça. No segmento espesso do ramo ascendente, os íons movimentam-se, através da membrana apical, para o interior das células por efeito de um cotransportador Na+/K+/ 2Cl− movimentado pelo gradiente de Na+ gerado pela Na+/K+-ATPase na membrana basolateral. A maior parte do K+ captado pela célula através do cotransportador Na+/K+/2Cl− retorna à luz através de canais de potássio apicais, mas parte do K+ é reabsorvida, juntamente com Mg2+ e Ca2+. A reabsorção de sal do segmento espesso do ramo ascendente não é contrabalançada pela reabsorção de água, de modo que o líquido tubular fica hipotônico em relação ao plasma no ponto de entrada no túbulo contorcido distal. Dessa forma, o segmento espesso do ramo ascendente é denominado o “segmento diluidor”. → Mecanismo de Contracorrente - Resumindo O mecanismo de contracorrente depende da presença da vasa recta e de uma medula hipo osmolar. Na fase descendente se encontra uma porção impermeável a íon mas permeável a água e na fase ascendente se possui uma maior absorção de Na +, K+ e Cl - que é importante para o sistema multiplicador de contracorrente, onde a medida que progride pela alça de Henle acaba se concentrando pela reabsorção de água pela vasa recta, assumindo a osmolaridade da medula onde no segmento diluidor perde Na + e K + se diluindo.. ⇒ Túbulo Contorcido Distal Somente 10% do NaCl filtrado são reabsorvidos no TCD. Sua semelhança com a RAE da alça de Henle é que esse segmento é relativamente impermeável à água, e a reabsorção de NaCl dilui ainda mais o líquido tubular. O mecanismo de transporte do NaCl no TCD é um contra-transportador de Na + e Cl - eletricamente neutro e sensível aos tiazídicos Já que o K + não é reciclado através da membrana apical do TCD, como ocorre no RAE, não existe nenhum potencial positivo naluz nesse segmento, o Ca e o Mg não são extraídos na luz tubular por forças elétricas. Sendo o Ca ativamente reabsorvido pelas células epiteliais do TCD. Sendo esse processo regulado pelo PTH ⇒ Túbulos Coletores O sistema de túbulos coletores representa uma pequena porção da reabsorção de NaCl pelo rim, porém, desempenha um importante papel na fisiologia renal e na ação dos diuréticos. Como o último local de reabsorção de NaCl, o sistema coletor é o responsável pela regulação rigorosa do volume de líquido corporal e é ele que determina a concentração final de Na +. O sistema coletor constitui o local onde os mineralocorticóides exercem uma significativa influência e é o local mais importante de secreção de K + pelo rim e onde ocorre praticamente todas as alterações induzidas pelos diuréticos no equilíbrio de K +, mais especificamente pelos diuréticos poupadores de K +. Os túbulos coletores incluem células principais, que reabsorvem Na+ e secretam K+ e duas populações de células intercaladas, α e ẞ, que secretam ácidos e bases, respectivamente. As junções oclusivas nesta parte do néfron são impermeáveis a água e íons. O movimento dos íons e água neste segmento está sob controles hormonais independentes: a absorção de NaCl é controlada pela aldosterona e a absorção de água pelo hormônio antidiurético (ADH), também denominado vasopressina. Os diuréticos que atuam na parte proximal ⇛ Relação entre pressão arterial e débito urinário Toda vez que se observa um aumento da pressão arterial a pressão na artéria renal, mais especificamente na arteríola aferente, aumenta o volume urinário. Desse modo, o aumento da pressão arterial é diretamente proporcional ao débito urinário. A relação entre o débito urinário e a pressão arterial deve ser preservada preservada em indivíduos com parâmetros de funcionamento renal normais. Indivíduos que possuem hipertensão por períodos prolongados de tempo terão a sua função renal alterada pelo remodelamento renal , ou seja, o rim de indivíduos nessas condições só serão funcionais, exercendo filtração, com uma pressão arterial elevada. Um exemplo é que quando se transplanta rins de pacientes hipertensos para indivíduos normotensos o rim perde sua funcionalidade devido ao remodelamento renal, porém, com hemodiálise e cuidados a função renal pode ser recuperada. ⇛ Feedback Tubuloglomerular Dentro da mácula densa existe uma região extremamente sensível à pressão e fluxo entre as arteríolas eferente e aferente. Essa região é rica em células glanulares produtoras de renina que é fundamental para o Sistema renina angiotensina aldosterona, esse sistema é ativado quando ocorre uma diminuição do fluxo sanguíneo e da pressão no aparelho justaglomerular, diminuindo a taxa de filtração e levando a um aumento da produção de renina. Na mácula densa e nas células justaglomerulares também possuímos receptores de aldosterona e de adenosina, substâncias como aminofilina e teofilina provocam a diurese já que possuem a capacidade de atuar nesses receptores de adenosina aumentando a taxa de filtração glomerular e aumentando o volume urinário ● Farmacologia dos Diuréticos Diuréticos são fármacos que aumentam o volume urinário através da excreção de Na + ( natriuréticos ) e H2O. ⇒ A excreção de NaCl é o principal determinante do volume líquido extracelular ⇒ Uso em patologias onde é interessante diminuição do volume extracelular e em desequilíbrios eletrolíticos específicos ( edema agudo de pulmão, ascite, síndrome compartimental, ICC ➤ Indicações ⇒ Tratamento de Hipertensão arterial ⇒ Tratamento de patologias associadas a edemas ⇒ Tratamento de Insuficiência cardíaca congestiva ⇒ Tratamento da Cirrose Hepática ⇒ LCE aumenta tanto por déficit cardíaco quando pela menor drenagem esplênica ➤ Classificações Os diuréticos podem ser classificados de acordo com seu local de ação: ✓ Túbulo proximal → Inibidores de anidrase carbônica → Diureticos osmoticos ✓ Porção ascendente da alça de Henle → Diuréticos de alça ✓ Túbulo distal → Tiazídicos ✓ Ducto coletor → Diuréticos poupadores de potássio ( Normalmente em associação com outro diurético ) INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA São diuréticos que na prática atual são usados na: 1. Alcalinização da Urina / Eliminação de cálculos ácidos sua ação deixa a urina alcalina, desse modo, facilitando a eliminação de tais cálculos. Substâncias que alcalinizam urina, como as anfetaminas, antidepressivos tricíclicos, quinidina, procainamida e metenamina, levando a alcalinização da urina podem elevar a um aumento na reabsorção renal 2. Alcalose Metabólica: São diuréticos de baixíssimo débito, além da situação dos cálculos eles são usados em situações onde a PO2 se encontra baixa podendo desenvolver alcalose respiratória, devido a um excesso de taquipneia, devendo ser contida por uma acidose metabólica que é induzida por tais inibidores. 3. Glaucoma: A anidrase carbônica é importantíssima para a formação de humor aquoso. A redução de formação de humor aquoso pelos inibidores de anidrase carbônica é valioso no tratamento do Glaucoma, uma patologia formada pelo excesso de produção do humor aquoso. ● Mecanismo de ação A anidrase carbônica é encontrada em diversos locais do néfron, porém as células epiteliais do TCP constituem o local predominante dessa enzima, onde ela catalisa a desidratação do H2CO3 e a reidratação do CO2 e H2CO3 no citoplasma. Essa enzima catalisa a reabsorção de HCO3-, ou seja, ao bloquear a anidrase carbônica acabam reduzindo a reabsorção de HCO3, e causam diurese Esses fármacos possuem a capacidade de aumentar a eliminação de bicarbonato em conjunto com Na +, K + e água, levando a um aumento do fluxo de urina alcalina e acidose metabólica. A perda urinária de bicarbonato causa diminuição do bicarbonato extracelular, e o efeito diurético dos inibidores da anidrase carbônica, consequentemente, é autolimitado. RESUMINDO: A inibição da anidrase carbônica deprime de forma profunda a reabsorção de HCO3 - no TCP. Devido a redução do HCO3 no filtrado glomerular e ao fato de que a depleção de HCO3 leva a reabsorção aumentada de NaCl pelos segmentos remanescentes do nefron, a eficácia diurética da acetazolamida diminui significativamente com seu uso no decorrer de vários dias. ● Representantes - Acetazolamida - Diclorfenamida - Metazolamida ● Farmacocinética Essa classe de fármacos são bem absorvidos após a administração oral. Se verifica um aumento aparente do pH urinário, devido a diurese de HCO3. A excreção do fármaco ocorre por secreção no segmento S2 do túbulo proximal. Por esse motivo, é necessário reduzir a dose na presença de insuficiência renal. - Acetazolamida - Absorção oral quase completa - Meia vida 6/9 hrs - Diclorfenamida - Metazolamida - Absorção oral quase completa - Meia vida 14 hrs ● Efeitos adversos 1. Reações Tóxicas graves = - Alérgicos a sulfonamidas: depressão da medula óssea, toxicidade cutânea, lesões renais e reações alérgicas em pacientes hipersensíveis 2. Altas doses = - Sonolência e parestesia 3. Reações adversas = - Secundários a alcalinização da urina ou acidose metabólicas - Encefalopatia hepática - Formação de cálculos e cólica renal - Agravamento da acidose metabólica ou respiratória - Reduz excreção urinária de bases orgânicas fracas OBS.: → Ineficaz como monoterapia com diuréticos porque os efeitos na excreção renal são autolimitados. → Esses fármacos também são utilizados para alcalinizar a urina, quando o indivíduo se intoxica por salicilatos ou barbitúricos e não há mais indicação da realização do lavado gástrico. Com a urina alcalina os fármacos ácidos são eliminados mais rapidamente DIURÉTICOS DE ALÇA Também conhecidos como Inibidores do Simporte Na +/ K +/ 2 Cl -. Os diuréticos de alça agem inibindo seletivamente a reabsorção de NaCl no RAE. Graças à grande capacidade de absorção de NaCl desse segmento e ao fato de a ação direta desses fármacos não se limita pelo desenvolvimento de acidose, como no caso dos inibidores de anidrase carbônica, os diuréticos de ação sãoos mais eficazes agentes diuréticos atualmente disponíveis na prática médica. - Diuréticos de Alto limiar - Grande eliminação de Na + e Cl -, K + e água - Também inibem a reabsorção de Ca ++ e Mg ++ ● Representantes - Bumetanida - Piretanida - Furosemida - Musoliminina - Azosemida - Ácido Etacrínico - Torsemida - Tripamida ● Usos Clínicos 1. Edema pulmonar agudo ( Principal ) 2. Insuficiência cardíaca crónica 3. Hipertensão 4. Edema da Síndrome nefrótica 5. Edema associado a insuficiência renal 6. Ascite gerada pela cirrose hepática 7. Tratamento agudo da hipercalcemia ● Farmacocinética Os diuréticos de alça são absorvidos rapidamente. São eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular. A absorção da torsemida oral é mais rápida do que a da furosemida, sendo quase tão completa quanto à de sua administração intravenosa. A meia-vida é dependente da função renal. Como os diuréticos de alça atuam sobre o lado luminal do túbulo, a sua atividade diurética está intimamente ligada com a sua secreção pelo túbulo proximal. A redução na secreção de diuréticos da alça pode ser resultado da administração simultânea de fármacos como AINES que competem pela secreção de ácidos fracos no túbulo proximal. ● Mecanismo de ação Essa classe de fármacos inibem o NKCC2, transportador luminal de Na + / K + / Cl - - no RAE da alça de Henle. Quando inibe esse transportador, os diuréticos de alça reduzem a reabsorção de NaCl e também diminuem o potencial positivo no lúmen que deriva da reciclagem do K +. Esse potencial positivo normalmente impulsiona a reabsorção de cátions divalente no RAE , e , ao reduzir esse potencial, os diuréticos de alça causam aumento na excreção de Mg ++ e Ca ++. Os diuréticos de alça exercem efeitos diretos sobre o fluxo sanguíneo por meio de vários leitos vasculares. A Furosemida aumenta o fluxo sanguíneo renal por meio das ações das PGs na rede vascular dos rins. Foi constatado que tanto a furosemida quando o ácido etacrínico reduzem a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo na insuficiência cardíaca, antes da ocorrência de um aumento mensurável no débito urinário. Esses efeitos sobre o tônus vascular periférico também se devem à liberação de prostaglandinas renais que foi induzida pelos diuréticos, ou seja, diminuição do débito cardíaco por meio da redução da RVP. Foi constatado que esse fármacos induzem excreção de COX 2 e pelo menos uma dessas prostaglandinas inibe o transporte de Na + no RAE e, portanto, participa nas ações renais dos diuréticos. Os AINES que atenuam a atividade da COX 2 podem interferir nas ação dos diuréticos de alça. ● Interação medicamentosa ⇒ Aminoglicosideos ( Ototoxicidade ) ⇒ Anticoagulantes ( aumenta atividade anticoagulante ) ⇒ Glicosídeos digitálicos ( aumentam arritmias por digitálicos ) ⇒ Lítio ( Aumento níveis plasmáticos de Lítio ) ⇒ Propranolol ( aumenta níveis plasmáticos de propranolol ) ⇒ Sulfonilureias ( hiperglicemia ) ⇒ AINES ( resposta diurética reduzida ) ⇒ Cisplatina ( ototoxicidade ) ⇒ Tiazídicos ( sinergismo ) ● Reações adversas 1. Desequilíbrio eletrolítico ( polidipsia, cefaléia, confusão, dores musculares, tetania, fraqueza dos músculos, distúrbios do ritmo cardíaco e sintomas gastrointestinais 2. Hipocalemia 3. Desidratação, hipovolemia e hipotensão 4. Hemoconcentração: tendência a trompos 5. Redução da pressão sanguínea 6. Hiperuricemia 7. Não relacionado a ação renal: Náuseas, diarreia, ototoxicidade, reação anafilática parestesia, fotossensibilidade, hiperglicemia e aumento do colesterol Ototoxicidade - Ouvido interno - alteração da composição de eletrólitos. Afeta a Cóclea - Doses maiores - irreversível por IV - Outros fármacos: Aminoglicosídeos DIURÉTICOS TIAZÍDICOS Também conhecidos como Inibidores do Simporte de Na + / Cl -. Os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de NaCl, mais do que de NaHCO3, e a sua ação é predominantemente no TCD, e não do TCP. Alguns dos membros desse grupo conservam uma atividade significativa de inibição da anidrase carbônica. - Diuréticos de ação moderada = Excreção máxima de 5% do filtrado de Na 9 - Derivados da Benzotiadiazina = Semelhantes aos tiazídicos ● Representantes - Bendroflumetiazida - Clorotiazida - Clortalidona - Indapamida - Meticlotiazida - Triclormetiazida - Hidroclorotiazida - Quinetazona - Metolazona - Hidroflumetiazida ● Mecanismo de ação Esses fármacos atuam inibindo a reabsorção de NaCl do lado luminal das células epiteliais no TCD, por meio do bloqueio do transportador. Diferentemente da situação observada no RAE onde os diuréticos de alça inibem a reabsorção de Ca ++ os tiazídicos aumentam de maneira efetiva a reabsorção de Ca ++No TCD, a redução do Na + intracelular pelo bloqueio da entrada de Na + aumenta a troca de Na + / Ca ++ na membrana basolateral, bem como a reabsorção global de Ca ++. Embora raramente provocam hipercalcemia em consequência dessa reabsorção aumentada, podem desmascarar a existência de hipercalcemia de outras etiologias. OBS: Sua ação depende, em parte, da produção renal de PGs. Tendo interação similar aos diuréticos de alça quando associados a AINES. Possuem efeito vasodilatador. ● Farmacocinética Todos eles podem ser administrados por via oral, entretanto, existem diferenças entre seu metabolismo. A clorotiazida, não é muito lipossolúvel e deve ser administrada em doses relativamente altas. Os diuréticos tiazídicos e relacionados são razoavelmente bem absorvidos pelo intestino e a maioria é metabolizada no fígado ● Usos Clínicos 1. Hipertensão 2. Insuficiencia cardiaca 3. Nefrolitíase 4. Diabetes Insipidus nefrogênica ● Reações adversas 1. Efeitos graves são raros 2. Associados à perda do equilíbrio hidroeletrolítico 3. Hiperuricemia 4. Hiperglicemia 5. Aumento do colesterol plasmático 6. Disfunção sexual em homens 7. Hipersensibilidade ● Interação medicamentosa ✓ Redução dos efeitos com: - Anticoagulantes - Uricosúricos - Sulfonilureia - Insulina ✓ Aumenta efeitos com: - Anestésicos - Diazoxide - Glicosídeos digitálicos - Litígio, Vitamina D DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO Os diuréticos poupadores de K + impedem a secreção de K + ao antagonizar os efeitos da aldosterona nos túbulos coletores. Podendo ocorrer a inibição por antagonismo farmacológico direto dos receptores de mineralocorticoides ( espironolactona, eplerenona ) ou por inibição do influxo de Na + por meio dos canais iônicos na membrana luminal ( amilorida, triantereno ). Essa última propriedade parece ser compartilhada pelos antagonistas de adenosina, que primariamente reduzem a reabsorção de Na + no TCP, mas também agem atenuando a reabsorção de Na + e secreção de K + nos túbulos coletores. Por fim, a ularitida que atualmente ainda se encontra em fase de testes, atenua a captação de Na + e a bomba de Na +/K + nos túbulos coletores e aumenta a TFG por meio dos efeitos vasculares. A nesiritide, disponível apenas para uso intravenoso, diminui a reabsorção de Na + e aumenta TGF. ● Mecanismo de ação Reduzem a absorção de sódio nos túbulos e ductos coletores. A absorção de potássio ( e sua secreção ) nesse local é regulada pela aldosterona. Os antagonistas de aldosterona acabam interferindo nesse processo. A espironolactona e eplerenona ligam-se aos receptores de mineralocorticoides e reduzem a atividade da aldosterona. A amilorida e o triantereno não bloqueiam a aldosterona, porém, interferem diretamente na entrada de sódio por meio dos canais iônicos epiteliais. Como a secreção de potássio está acoplada a entrada de sódio neste segmento, esses agentes também são diuréticos poupadores de K + efetivos OBS.: As ações dos antagonistas de aldosterona dependem da produção renal de PGs, sendo os efeitos dessa classe farmacológica inibidas pelos AINES ● Farmacocinética Todos os diuréticos poupadores de potássio são administrados por via oral. A espironolactona é metabolizada na parede do intestino e no fígado em canrenona, que tem meia-vida mais longa e é, provavelmente, responsável pela maior parte do efeito diurético. O inícioda ação da espironolactona e da eplerenona é lento, iniciando após 1 dia e se tornando máximo em 3-4 dias, em grande parte, como consequência de seu mecanismo de ação transcricional. ● Usos Clínicos Inibidores dos Canais de Na + = Triantereno e Amilorida 1. Associado a diureticos perdedores de K + Antagonistas dos receptores de Mineralocorticoides = Espironolactona 1. Associado a diuréticos tiazídicos ou de alça no tratamento de hipertensão e edema 2. Hiperaldosteronismo 3. Diurético de escolha em pacientes com cirrose hepática ● Reações adversas Inibidores dos Canais de Na + = Triantereno e Amilorida 1. Hipercalemia 2. Amilorida: náuseas, vômitos, diarreia e cefaleia 3. Triantereno: náuseas, vômitos, câimbra e tonturas Antagonistas dos receptores de Mineralocorticoides = Espironolactona 1. Hipercalemia 2. Ginecomastia, impotência, diminuição do libido, engrossa a voz 3. Diarreia, Gastrite, sangramento gástrico, úlcera péptica 4. Câncer de Mama 5. SNC: Sonolência, letargia, ataxia, confusão e cefaleia DIURÉTICOS OSMÓTICOS O túbulo proximal e o ramo descendente da alça de Henle são livremente permeáveis à água. Qualquer agente osmoticamente ativo que é filtrado pelo glomérulo, mas não reabsorvido, provoca uma retenção da água nesses segmentos e promove a diurese hídrica. Esses fármacos podem ser usados para reduzir a pressão intracraniana e para promover a remoção de forma imediata de toxinas renais. O protótipo dos diuréticos osmóticos é o fármaco denominado Manitol. - Substâncias farmacologicamente inertes ( Glicerina, Isossorbida, Manitol e Ureia ), alteram o filtrado glomerular, praticamente não são reabsorvidos pelo néfron - Reduz reabsorção de água nos rins - Distribuem-se no líquido extracelular, aumentando a osmolaridade extracelular ● Mecanismo de ação Os diuréticos osmóticos exercem o seu principal efeito no TCP e no ramo ascendente da alça de henle. Seus efeitos osmóticos se opõem à ação do ADH no túbulo coletor. A presença de um soluto que não é reabsorvível, como por exemplo o manito, impede a reabsorção normal de água ao interpor uma força osmótica contrária. Como consequência, ocorre um aumento do volume urinário. O aumento do fluxo de urina acaba diminuindo o tempo de contato entre o líquido e o epitélio tubular, desse modo, reduzindo a absorção de Na + e água. A natriurese resultante é de menor magnitude que a diurese hídrica, levando, por fim, à perda excessiva de água e ao desenvolvimento de hipernatremia ● Farmacocinética - Manitol - IV - Isossorbida e glicerina - via oral - Propriedades ideias: Inerte, filtrado e não reabsorvido O manitol é minimamente absorvido pelo TGI e, quando é administrado por via oral acaba provocando mais diarreia osmótica do que diurese. Para que se obtenha efeito sistêmico, o manitol deve ser administrado por via intravenosa . O manitol não é metabolizado e é excretado por filtração glomerular sem qualquer reabsorção ou secreção tubulares significativas. Devendo ser usado em cautela em pacientes que possuem insuficiência renal, até mesmo quando é considerada leve. ● Usos Clínicos 1. Aumenta o volume urinário: São utilizados para aumentar a excreção de H2O preferencialmente em relação ao Na +. Esse feito é útil quando a retenção intensa do íon Na + limita a resposta a agentes convencionais. 2. Insuficiência renal aguda ( redução do intumescimento e diluição de substâncias tóxicas ) 3. Tratamento de Síndrome de Desequilíbrio de Diálise ( Manitol e Ureia ) 4. Redução de pressão intraocular Os diuréticos os motociso acabam alterando as forças de Starling, de modo que a água abandona as células, com redução do volume intracelular. Esse efeito acaba sendo utilizado para reduzir a pressão intracraniana ou intra ocular 5. Redução de edema cerebral ( pré e pós neurocirúrgico ) ● Reações adversas 1. Edema pulmonar em pacientes com insuficiência cardíaca. Aumenta a volemia, aumentando a sobrecarga cardíaca. 2. Cefaleia, náuseas e vômitos ( associados a hiponatremia ) 3. Hipernatremia e desidratação ( perda de água superior a de eletrolitos ) 4. Glicerina pode aumentar a glicemia 5. Expansão do volume extracelular
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