necrose tecidual e morte celular

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1 Por Beatriz Escorel 
Professora Maine Confessor – Aula 05 
Patologia – Morte Celular e Necrose Tecidual 
MORTE CELULAR 
• Existem vários processos, principalmente a apoptose e a 
necrose. 
- Apoptose: morte celular limpa e programada (regulada 
geneticamente/comando interno da célula). A célula implode 
até degradar seus constituintes. 
- Necrose: eventos mais drásticos. Processo abrupto e com 
rompimento de membrana, ocorrendo liberação do meio 
intracelular para o meio extracelular > resposta inflamatória 
e prejuízo das células circunvizinhas que causa mais morte 
celular. 
NECROSE 
• A aparência morfológica é o resultado da desnaturação de 
proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula 
lesada letalmente. 
- Após a digestão das organelas por enzimas, o citoplasma 
torna-se vacuolado. 
• Em um indivíduo vivo, vai ter a fagocitose dos restos 
necróticos: as células mortas são substituídas por grandes 
massas compostas de fosfolipídios (figuras de mielina), que 
serão posteriormente fagocitados. 
- as células mortas podem tornar-se calcificadas 
(calcificação distrófica). 
• Alterações nucleares aparecem em um de três padrões, 
todos devido à destruição inespecífica do DNA: 
a) Picnose: condensação da cromatina nuclear (é até 
uma forma de proteção para que não seja 
perdido). 
b) Cariorrexe: fragmentação do núcleo picnótico que 
está condensado. 
c) Cariólise: núcleo degradado completamente, 
provavelmente pela degradação enzimática por 
endonucleases. 
• Alterações estruturais (mesmas da lesão irreversível): 
→ RE dilatado. 
→ Ribossomos desagregados. 
→ Mitocôndrias tumefeitas e calcificadas. 
→ Elementos citoesqueléticos agregados. 
→ Vesículas na membrana plasmática, chegando a 
ter a ruptura de membrana. 
 
 
APOPTOSE 
• Geneticamente regulada: programada. 
• A apoptose é uma via de morte celular induzida por um 
programa de suicídio finamente regulado, no qual as células 
destinadas a morrer ativam enzimas (caspases) que 
degradam seu próprio DNA e suas proteínas nucleares e 
citoplasmáticas. 
• Serve para eliminar células indesejáveis, velhas ou 
potencialmente prejudiciais, ou que já tenham cumprido seu 
papel. 
• É também um evento patológico quando células se tornam 
irreparavelmente danificadas e são eliminadas. 
• É um mecanismo efetor final que pode ser iniciado por 
diversos estímulos e vias. 
• É um processo que envolve cascatas sinalizadoras da própria 
célula. 
• Resulta da ativação de enzimas chamadas CASPASES, cuja 
função é a de clivagem de numerosos alvos, culminando na 
ativação de nucleases, proteases, fosfolipases e 
endonucleases. 
- as caspases existem como proenzimas inativas e devem 
sofrer clivagem enzimática para se tornarem ativas. 
Fisiológica: 
→ Destruição programada de células durante a embriogênese. 
→ Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação do 
hormônio, como no ciclo reprodutivo temos atrofia e morte 
de células (endométrio). 
→ Perda celular em populações celulares proliferativas: 
linfócitos imaturos na medula óssea. 
→ Eliminação de linfócitos auto reativos potencialmente nocivos. 
→ Morte de células normais que já tenham cumprido sua 
atividade funcional: neutrófilos na resposta inflamatória 
aguda. 
Patológica: 
→ Acúmulo de proteínas mal dobradas induz a apoptose. 
→ Dano ao DNA. 
→ Morte celular em certas infecções, principalmente as virais. 
→ Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução 
de ducto. 
 
 
 
2 Por Beatriz Escorel 
CARACTERÍSTICAS DA APOPTOSE 
• As células são reconhecidas por fragmentação nuclear e 
picnose, por fim havendo desaparecimento da carioteca. 
• Retração celular: ao contrário do que acontece na necrose, 
onde a célula aumenta de volume. 
• Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos, 
facilitando a fagocitose. 
• Vesículas na membrana plasmática e fragmentos celulares 
ligados à membrana plasmática, mas não chega a ter 
ruptura, de forma que não desperta resposta inflamatória. 
• Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptóticos, 
geralmente por macrófagos teciduais. 
FASES DA APOPTOSE 
• Pode ser dividido em uma fase de iniciação (envolve a via 
sinalizadora e a via de controle e integração), durante a qual 
algumas caspases se tornam cataliticamente ativas, e uma 
fase de execução (envolve a via de execução comum e a 
fagocitose), durante a qual outras caspases iniciam a 
degradação de componentes celulares críticos. 
• A ativação das caspases depende de um equilíbrio entre 
proteínas pró-apoptóticas e antiapoptóticas. 
VIAS DA APOPTOSE 
• Via mitocondrial e via do receptor de morte. 
• Embora essas vias possam se cruzar, elas geralmente: 
- são induzidas em condições diferentes. 
- envolvem moléculas diferentes, embora a fase de 
execução envolva o mesmo processo (por isso se “cruzam”). 
- têm funções distintas na fisiologia e na doença. 
** a via mitocondrial envolve muitos os fatores tróficos e a via de 
receptor de morte vai “meio” que precisar de outra célula. 
Via mitocondrial (intrínseca): via principal. 
• Para ele acontecer, precisa-se de perturbação na 
mitocôndria > aumento da permeabilidade mitocondrial > 
libertação de moléculas pró-apoptóticas. 
- Exemplo: citocromo C no citoplasma > indica suicídio. 
• A libertação de proteínas pró-apoptóticas mitocondriais é 
controlada pela família BCL2 de proteínas: 
- Há mais de 20 membros da família BCL2, que podem ser 
divididos em três grupos com base na sua função pró-
apoptótica ou antiapoptóticas ou sensores que vão controlar 
e regular a permeabilidade da mitocôndria, permitindo ou não 
o extravasamento de moléculas. 
 
 
 
 
 Família BCL2 (o próprio BCL2 faz parte da família): 
→ Antiapoptóticas: BCL2, BCL-XL e MMCL1. 
- residem no citosol e nas membranas mitocondriais 
externas e do RE. 
- mantém a membrana mitocondrial externa 
impermeável. 
- impedem a saída do citocromo c e de outras 
proteínas indutoras de morte para o citosol. 
→ Pró-apoptótico: BAX e BAK. 
- aumentam a permeabilidade da membrana 
mitocondrial externa > formam um canal na membrana 
> permitem a liberação do citocromo C. 
→ Sensores: BAD, BIM, BID, Puma e Noxa (também são 
chamados de proteínas somente -BH3). 
- agem como sensores de estresse celular e de danos, 
e regulam o equilíbrio entre outros grupos, agindo como 
árbitros do apoptose. 
 Como se dá o mecanismo? 
• Se a célula está normal, sobrevivendo etc. A célula sintetiza 
os membros antiapoptóticos. 
• Para ativação da via mitocondrial, precisamos da ativação de 
BAX-BAK e perda de funções protetoras dos membros 
antiapoptóticos da família BCL2, com isso, forma-se o canal, 
aumentando a permeabilidade mitocondrial e libertando de 
citocromo c e outras proteínas para o citocromo C. 
- citocromo C no citosol se liga a APAF-1 (proteína: fator 
ativador da apoptose-1), formando um complexo chamado 
apoptossomo. O apoptossomo vai ativar a caspase 9 > 
cascata de ativação das caspases. 
- Temos no citoplasma proteínas que chamamos de IAPs que 
ao se ligarem a proteínas mitocondriais (Smac/Diablo) tem 
sua ação neutralizada. Mas que ação seria essa? Inibir a 
ativação das caspases, impedindo a apoptose! 
Via do receptor de morte: 
• Os receptores de morte são membros da família do 
receptor TNF: 
- Principais: TNF tipo 1 (TNFR1) e proteína relacionada Faz 
(CD95). 
• A célula-alvo infectada/tumoral/com DNA danificado 
expressa o receptor Faz e quem reconhece é linfócito T e 
expressa FasL, ambos receptores se ligam e formam um 
sítio de ligação para proteínas de morte (FADD e outras). 
- FADD ligada aos receptores de morte liga-se a uma forma 
inativa da caspase-8 (e em humanos caspase-10) > ativação 
das caspases. 
• Essa via pode ser inibida por a proteína FLIP, que se liga à 
caspase 8, bloqueando-a. Células normais produzem FLIP e 
vírus mimetizam. 
 
 
3 Por Beatriz Escorel 
• Igual para ambas as vias. 
• Quandoas caspases iniciadoras são ativadas, ativam as 
caspases executoras: 3 e 6!!! 
- papel: ativam outras enzimas (DNase, fosfolipases, 
proteases que degradam os constituintes celulares). 
- exemplo: clivam um inibidor de uma DNase, fazendo com 
que ela fique ativa. 
• A remoção das células ocorre por fagocitose 
- sem resposta inflamatória. 
- como o macrófago sabe que a célula X é apoptótica? 
Em células saudáveis, temos fosfatidilserina localizado no 
folheto interno da membrana, quando a célula está “doente”, 
ela vai para um folheto externo. 
IMPLICAÇÕES CLIN ICOPATOLÓGICAS: APOPTOSE NA SAÚDE 
E NA DOENÇA 
• Privação de Fator de Crescimento: As células hormônio- 
sensíveis privadas de hormônio, alguns linfócitos e os 
neurônios privados do fator de crescimento de nervos 
morrem por apoptose. Em todas essas situações, a 
apoptose é iniciada pela via intrínseca (mitocondrial) e é 
atribuível à diminuição de síntese de BCL2 e BCL-XL e 
ativação de BIM e de outros membros pró-apoptóticos da 
família BCL 
• Apoptose Induzida pela Família de Receptores do TNF: O 
FasL das células T se liga ao Fas dos próprios linfócitos ou 
em linfócitos vizinhos. Essa interação desempenha um papel 
na eliminação de linfócitos que reconhecem autoantígenos, e 
mutações que afetam o Fas ou o FasL resultam em doenças 
autoimunes em humanos e camundongos. 
RESUMO