Imunidade Inata

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Rebeka Freitas 
 
 
INTRODUÇÃO 
-Os principais componentes do sistema imune inato são: 
• As superfícies epiteliais, que bloqueiam a entrada dos 
microrganismos; 
• As células-sentinela teciduais, incluindo macrófagos, células 
dendríticas e mastócitos, os quais detectam microrganismos que 
conseguem romper os epitélios e iniciam as respostas do 
hospedeiro; 
• As células brancas do sangue (leucócitos), incluindo neutrófilos, 
macrófagos derivados de monócitos, células natural killer e outras 
células, que entram nos tecidos vindas do sangue e eliminam os 
microrganismos que invadiram os epitélios . 
- O sistema imune inato mantém defesas físicas e químicas nas 
barreiras epiteliais, como a pele e o revestimento dos tratos 
gastrintestinal e respiratório, os quais bloqueiam a entrada 
microbiana. 
- As respostas imunes inatas são as reações iniciais aos 
microrganismos que servem para prevenir, controlar ou eliminar a 
infecção do hospedeiro por muitos patógenos. 
- Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram estratégias 
para resistir à imunidade inata, e essas estratégias são decisivas 
para a virulência dos microrganismos. 
- As respostas imunes inatas a esses microrganismos pode manter 
a infecção sob controle até as respostas imunes adaptativas 
serem ativadas. 
- A imunidade inata elimina células danificadas e inicia o processo de 
reparo tecidual. 
- As respostas imunes inatas estimulam respostas imunes 
adaptativas e podem influenciar a natureza dessas respostas, para 
torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de 
microrganismos. 
- Os dois tipos principais de reações protetoras do sistema imune 
inato são a inflamação e a defesa antiviral. 
- As moléculas e células efetoras imunes inatas são totalmente 
funcionais até mesmo antes da infecção ou são rapidamente 
ativadas pelos microrganismos para prevenir, controlar ou eliminar 
as infecções. 
- Para a maioria das respostas inatas aos microrganismos, não há 
alteração considerável na qualidade ou magnitude da resposta após 
repetidas exposições; há pouca ou nenhuma memória. 
 
 
 
- Em contraste, a exposição repetida a um microrganismo 
intensifica a rapidez, a magnitude e a efetividade das respostas 
imunes adaptativas. 
- A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento de um 
conjunto relativamente limitado de estruturas moleculares que são 
produtos de microrganismos ou são expressas por células lesadas 
ou mortas do hospedeiro. 
- O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares 
produzidas por patógenos microbianos. As substâncias microbianas 
que estimulam a imunidade inata são frequentemente 
compartilhadas por classes de microrganismos, e são chamadas 
padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). 
 
 
 
 
 
- O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que são 
normalmente essenciais à sobrevivência dos microrganismos; 
garante que os microrganismos não consigam evadir a imunidade 
inata. 
- Os microrganismos podem sofrer mutação ou perder muitos dos 
antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune adaptativo, o 
que possibilita a evasão da defesa do hospedeiro sem 
comprometimento de sua própria sobrevivência. 
- O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas 
que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou que estão 
morrendo (DAMPs). 
- Os DAMPs geralmente não são liberados pelas células em 
processo de morte por apoptose. 
- O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, 
presentes em diferentes locais nas células, e moléculas solúveis 
presentes no sangue e nas secreções de mucosas, para 
reconhecer PAMPs e DAMPs. 
- Os receptores celulares de padrões moleculares associados ao 
patógeno e ao dano também são denominados receptores de 
reconhecimento de padrão, expressos na superfície, em vesículas 
fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares (todas localizações 
onde microrganismos podem estar presentes). 
- Quando esses receptores de reconhecimento de padrão célula-
associados se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de 
 
 
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transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e 
próinflamatórias das células que os expressam. 
- Adicionalmente, há muitas proteínas presentes no sangue e nos 
fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs. 
- Essas moléculas solúveis são responsáveis pela facilitação da 
depuração de microrganismos do sangue e dos fluidos 
extracelulares, por meio da intensificação da captação para dentro 
dos fagócitos ou pela ativação de mecanismos de killing extracelular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes 
herdados (linhagem germinativa), enquanto os genes codificadores 
dos receptores de imunidade adaptativa são gerados por 
recombinação somática de segmentos gênicos nos precursores dos 
linfócitos maduros. 
- Enquanto o sistema imune adaptativo pode distinguir entre 
antígenos de diferentes microrganismos da mesma classe e até 
antígenos distintos de um único microrganismo, a imunidade inata 
consegue distinguir apenas classes de microrganismos, ou somente 
entre células danificadas e células sadias, mas não reconhece 
espécies particulares de microrganismos ou tipos celulares. 
- Os fagócitos, especialmente os macrófagos e as DCs expressam 
a maior variedade e quantidade destes receptores. Isso é 
condizente com o papel fundamental dos fagócitos na detecção de 
microrganismos e células danificadas, bem como em sua ingesta 
para destruição, e com o papel das DCs na reação aos 
microrganismos de forma a deflagrar inflamação e a imunidade 
adaptativa subsequente. 
RECEPTORES 
- Os receptores do tipo Toll (TLRs) constituem uma família 
evolutivamente conservada de receptores de reconhecimento de 
padrão expressos em muitos tipos celulares, que reconhecem 
produtos de uma ampla gama de microrganismos, bem como 
moléculas expressas ou liberadas por células estressadas e em 
processo de morte. 
 
- Os TLRs são glicoproteínas integrais de membrana do tipo I que 
contêm repetições ricas em leucina flanqueadas por motivos ricos 
em cisteína característicos em suas regiões extracelulares, os 
quais estão envolvidos na ligação ao ligante, bem como um domínio 
receptor Toll/IL-1 (TIR) em suas caudas citoplasmáticas, o qual é 
essencial à sinalização. 
- Os ligantes reconhecidos por TLRs diferentes são 
estruturalmente diversos e incluem produtos de todas as classes 
de microrganismos. 
- Alguns produtos bacterianos que se ligam ao TLRs: constituintes 
da parede celular bacteriana LPS, ácido lipoteicoico, flagelina, ácidos 
nucleicos, outros. 
- Os TLRs também estão envolvidos nas respostas a moléculas 
endógenas cuja expressão ou localização indica dano celular. 
- Exemplos de moléculas do hospedeiro que engajam TLRs: 
proteínas de choque térmico (HSPs), que são chaperonas induzidas 
em resposta a vários estresses celulares; proteína de alta 
mobilidade do grupo box 1 (HMGB1), uma proteína de ligação ao DNA 
abundante envolvida na transcrição e no reparo do DNA. 
- Ambas, HSPs e HMGB1, são normalmente intracelulares, mas 
podem se tornar extracelulares quando liberadas apartir de células 
lesadas ou que estão morrendo. 
- De sua localização extracelular, essas proteínas ativam a 
sinalização de TLR2 e TLR4 em DCs, macrófagos e outros tipos 
celulares. 
- A ligação do ligante aos domínios ricos em leucina causa interações 
físicas entre moléculas de TLR e formação de dímeros de TLR. O 
repertório de especificidades do sistema TLR é ampliado pela 
habilidade dos TLRs de se heterodimerizarem uns com os outros. 
- Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas 
intracelulares, sendo assim capazes de reconhecer microrganismos 
em diferentes localizações celulares. 
- Os RNAs de fita simples e de fita dupla não são exclusivos de 
microrganismos, mas sua localização nos endossomos tende a 
refletir a origem microbiana. 
- Isso se deve ao fato de o RNA da célula hospedeiranormalmente 
estar ausente nos endossomos, enquanto o RNA microbiano pode 
terminar nos endossomos de neutrófilos, macrófagos ou DCs 
quando os microrganismos são fagocitados por estas células. 
- A digestão enzimática dos microrganismos junto aos endossomos 
resulta na liberação de seus ácidos nucleicos, os quais então podem 
se ligar aos TLRs presentes na membrana endossômica. 
-Assim, os TLRs endossômicos podem distinguir entre os ácidos 
nucleicos das células normais e os ácidos nucleicos microbianos com 
base na localização celular dessas moléculas. 
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- O reconhecimento de ligantes microbianos pelo TLR resulta na 
ativação de diversas vias de sinalização e, por fim, de fatores de 
transcrição, induzindo a expressão de genes cujos produtos são 
importantes para as respostas inflamatória e antiviral. 
- As vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR 
na superfície da célula, ou no retículo endoplasmático ou nos 
endossomos, levando à dimerização das proteínas de TLR. 
- É previsto que a dimerização do TLR induzida pelo ligante aproxima 
os domínios TIR das caudas citoplasmáticas de cada proteína entre 
si. 
- A isso se segue o recrutamento de proteínas adaptadoras 
contendo domínio TIR, que facilita o recrutamento e ativação de 
várias proteínas quinases, levando à ativação de diferentes fatores 
de transcrição. 
-TLRs de superfície celular que engajam o adaptador MyD88 levam 
à ativação do NFkB, e a sinalização de TLR que usa o adaptador 
chamado TRIF leva à ativação de IRF3. Todos os TLRs, exceto o 
TLR3, sinalizam através de MyD88 e, portanto, são capazes de 
ativar NFkB e induzir uma resposta inflamatória. 
- O TLR3 sinaliza através de TRIF e, assim, ativa IRF3, que estimula 
a produção de interferons do tipo I. TLR4 sinaliza através de ambos, 
MyD88 e TRIF, e é capaz de induzir ambos os tipos de respostas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- O sistema imune inato evoluiu de modo a equipar as células com 
receptores de reconhecimento de padrão que detectam infecção 
ou dano celular no citosol: receptores do tipo NOD, receptores do 
tipo RIG e os sensores de DNA citosólico. 
- Esses receptores citosólicos, de modo similar aos TLRs, estão 
conectados a vias de transdução de sinal promotoras de inflamação 
ou de produção de interferon do tipo I. 
- Os receptores do tipo NOD constituem uma família de proteínas 
citosólicas diferentes, algumas das quais reconhecem PAMPs e 
DAMPs, além de recrutarem outras proteínas para formar 
complexos de sinalização promotores de inflamação. 
- Os sensores de DNA citosólico (CDSs) são moléculas que detectam 
DNA de fita dupla (dsDNA) microbiano no citosol e ativam vias de 
sinalização que iniciam respostas antimicrobianas, incluindo a 
produção de interferon do tipo I e autofagia. 
- Os receptores do tipo RIG (RLRs, do inglês, RIG-like receptors) são 
sensores citosólicos de RNA viral que respondem induzindo a 
produção de interferons do tipo I antivirais. 
- Os inflamassomos são complexos multiproteicos que se formam 
no citosol em resposta aos PAMPs e DAMPs citosólicos, cuja 
função é gerar formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1β e 
IL-18. 
- A formação do inflamassomo é induzida quando as proteínas 
sensoras presentes no citosol reconhecem diretamente produtos 
microbianos ou, provavelmente de modo mais comum, quando os 
sensores detectam alterações na quantidade de moléculas 
endógenas ou de íons no citosol indicando indiretamente a presença 
de infecção ou dano celular. 
- Em resposta aos PAMPs ou sinais indiretos, os sensores se 
tornam capazes de se ligar a outras proteínas via interações 
homotípicas entre domínios estruturais compartilhados, formando 
assim o complexo inflamassomo. 
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
⇨ BARREIRAS EPITELIAIS 
- As superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre 
os microrganismos presentes no meio externo e o tecido do 
hospedeiro, e as células epiteliais produzem compostos químicos 
antimicrobianos que impedem adicionalmente a entrada dos 
microrganismos. 
-As principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro 
mamífero são a pele e as superfícies de mucosa dos tratos 
gastrintestinal, respiratório e geniturinário. 
- Essas interfaces são revestidas por camadas contínuas de células 
epiteliais especializadas que desempenham muitas funções 
fisiológicas, incluindo a prevenção da entrada de microrganismos. 
- A função protetora dos epitélios de barreira é, em grande parte, 
física. As células epiteliais formam as zônulas de oclusão umas com 
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as outras, bloqueando a passagem de microrganismos entre as 
células 
 
 
 
- 
 
 
 
 
. 
- Na pele, a camada externa de queratina, que se acumula à medida 
que os queratinócitos na superfície morrem, serve para bloquear 
a penetração microbiana nas camadas mais profundas da epiderme. 
- O muco, uma secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas 
mucinas, é produzido por células epiteliais respiratórias, 
gastrintestinais e urogenitais, e impede fisicamente a invasão 
microbiana. 
- A função dessas barreiras é intensificada pela ação ciliar na 
árvore brônquica e pelo peristaltismo no intestino, facilitando a 
eliminação de microrganismos. 
-As células epiteliais, bem como alguns leucócitos, produzem 
peptídeos dotados de propriedades antimicrobianas. 
- Duas famílias estruturalmente distintas de peptídeos 
antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas. 
- As defensinas são pequenos peptídeos produzidas por células 
epiteliais de superfícies mucosas e por leucócitos contendo 
grânulos, incluindo neutrófilos, células natural killer e linfócitos T 
citotóxicos. 
- As ações protetoras das defensinas incluem ambos, toxicidade 
direta aos microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus 
envelopados, e a ativação de células envolvidas na resposta 
inflamatória aos microrganismos. 
- A catelicidina é produzida por neutrófilos e células epiteliais de 
barreira na pele, trato gastrintestinal e trato respiratório. 
- As catelicidinas ativas conferem proteção contra infecções por 
múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma ampla gama 
de microrganismos, e ativação de várias respostas em leucócitos e 
outros tipos celulares que promovem a erradicação de 
microrganismos. 
- Os epitélios de barreira contêm certos tipos de linfócitos, incluindo 
linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos 
microrganismos comumente encontrados. 
- Os linfócitos T intraepiteliais estão presentes na epiderme da pele 
e nos epitélios de mucosa. 
- Embora a maioria dos linfócitos T sejam mediadores de imunidade 
adaptativa, uma característica comum das células T intraepitliais é 
a limitada diversidade de seus receptores antigênicos, comparada 
com a maioria das células T no sistema imune adaptativo. 
- Acredita-se que esses linfócitos T intraepiteliais reconhecem um 
pequeno número de estruturas microbianas comumente 
encontradas, uma característica típica dos receptores de 
reconhecimento de padrão inatos. 
- É possível que esses linfócitos sejam ativados não pelo 
reconhecimento do antígeno, e sim pelas citocinas e outras 
moléculas produzidas por células epiteliais em resposta ao estresse. 
- Os linfócitos intraepiteliais podem atuar na defesa do hospedeiro 
secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células 
infectadas. 
⇨ FAGÓCITOS 
- Células dotadas de funções fagocíticas especializadas, 
primariamente macrófagos e neutrófilos, constituem a primeira 
linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras 
epiteliais 
- Alguns macrófagos estão sempre presentes na maioria dos 
tecidos e atuam como sentinelas de infecção, enquanto outros 
fagócitos, incluindo monócitos e neutrófilos, são recrutados para os 
tecidos infeccionados em resposta aos microrganismos ou aos 
sinais gerados pelas células sentinela. 
⇨ CÉLULAS DENDRÍTICAS 
- As DCs detectam de forma rápida e eficiente os microrganismosinvasores, devido à sua localização nos tecidos e expressão de 
numerosos receptores de reconhecimento de padrão para PAMPs 
e DAMPs. 
- As DCs expressam tipos mais diversificados de TLRs e 
receptores de reconhecimento de padrão citoplasmáticos do que 
qualquer outro tipo celular, e isso as torna mais versáteis como 
sensores de PAMPs e DAMPs entre todos os tipos celulares 
existentes no corpo. 
- Em resposta aos microrganismos invasores, secretam citocinas 
inflamatórias que promovem o recrutamento de leucócitos 
adicionais oriundos do sangue. 
- As reações das DCs aos microrganismos na resposta inata inicial 
intensificam a habilidade das DCs de ativar células T na resposta 
imune adaptativa subsequente. 
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⇨ CÉLULAS LINFOIDES INATAS PRODUTORAS DE CITOCINAS 
- As células linfoides inatas células derivadas da medula óssea com 
morfologia de linfócito, produtoras de citocinas similares àquelas 
produzidas pelas células T, porém desprovidas de TCRs 
- Três subpopulações de células linfoides inatas, chamadas ILC1, 
ILC2 e ILC3, produzem diferentes citocinas e expressam 
diferentes fatores de transcrição. 
- As citocinas produzidas por cada subpopulação determinam os 
papéis dessas células na defesa, sendo necessários fatores de 
transcrição para a diferenciação e função de cada uma dessas 
três subpopulações. 
- Como as ILCs não expressam receptores de célula T, devem ser 
ativadas por mecanismos diferentes daqueles que levam as células 
T auxiliares a produzirem estas citocinas. 
- Os estímulos mais bem definidos para a produção de citocinas 
pelas ILCs são outras citocinas, liberadas no contexto de respostas 
inatas a infecções e dano tecidual; cada subpopulação de ILC é 
ativada por diferentes citocinas. 
- Subpopulações de ILC podem participar da defesa do hospedeiro 
contra patógenos distintos, e também podem estar envolvidas em 
distúrbios inflamatórios. 
⇨ CÉLULAS NATURAL KILLER 
- As funções efetoras das células NK são matar células infectadas 
e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos a destruírem 
microrganismos fagocitados. 
- O mecanismo da citotoxicidade mediada pela célula NK é 
essencialmente o mesmo da citotoxicidade mediada pelas CTLs 
CD8+. 
-. As células NK, assim como as CTLs, têm grânulos contendo 
proteínas que medeiam o killing de células-alvo. Quando as células 
NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas 
nas adjacências das células-alvo. 
- As NK causam a morte das células-alvo por apoptose; matando 
as células infectadas por vírus e bactérias intracelulares, as células 
NK eliminam os reservatórios de infecção. 
- As células NK reconhecem ligantes em células infectadas ou 
células submetidas a outros tipos de estresse, e matam células do 
hospedeiro. Desse modo, as células NK eliminam reservatórios de 
infecção e também células disfuncionais. 
- As células NK respondem à IL-12 produzida por macrófagos e 
secretam IFN-γ que ativa os macrófagos para matarem os 
microrganismos fagocitados. 
- As células NK distinguem as células infectadas e estressadas das 
células sadias, e sua função é regulada pelo equilíbrio entre os sinais 
gerados a partir dos receptores de ativação e dos receptores de 
inibição. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Esses receptores reconhecem moléculas presentes na superfície 
de outras células e geram sinais ativadores ou inibidores que 
promovem ou inibem as respostas NK. 
- Os receptores de ativação estimulam proteínas quinases que 
fosforilam substratos de sinalização downstream, enquanto os 
receptores de inibição estimulam fosfatases que contrapõem as 
quinases ativadores reconhecem ligantes em células infectadas e 
lesadas, enquanto os receptores inibidores reconhecem ligantes em 
células sadias normais. 
- O engajamento dos receptores ativadores estimula a atividade de 
killing das células NK, resultando na destruição das células 
estressadas ou infectadas. 
- Em contraste, o engajamento dos receptores inibidores “desliga” 
a atividade da célula NK e previne a destruição das células sadias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Os receptores de ativação nas células NK reconhecem um grupo 
heterogêneo de ligantes, alguns dos quais podem ser expressos em 
células normais e outros principalmente em células que sofreram 
estresse, células infectadas por microrganismos ou células neoplásicas. 
Rebeka Freitas 
- Os receptores de inibição das células NK reconhecem moléculas do MHC 
de classe I, as quais são proteínas de superfície celular normalmente 
expressas em todas as células nucleadas sadias do corpo. 
- As células NK usam tipos de receptores fundamentalmente diferentes 
daqueles usados pelas células T no reconhecimento de moléculas do MHC 
de classe I. 
- Esses receptores NK respondem ao reconhecimento das moléculas de 
MHC de classe I inibindo a ativação de NK -> as células normais expressam 
moléculas de MHC de classe I, sendo que muitos vírus e outras causas de 
estresse celular levam à perda da expressão do MHC de classe I na 
superfície celular. 
- As células NK interpretam a presença de moléculas de MHC de classe I 
como marcadores do próprio normal e sadio, enquanto sua ausência é 
uma indicação de infecção ou dano. 
- Os receptores NK de ativação e de inibição contêm motivos estruturais 
em suas caudas citoplasmáticas que engajam vias de sinalização 
promotoras ou inibidoras, respectivamente, do killing da célula-alvo e da 
secreção de citocinas. 
- Os receptores ativadores têm motivos de ativação com base na tirosina 
do imunorreceptor (ITAMs), os quais contêm resíduos de tirosina que são 
fosforilados por quinases citoplasmáticas após a ligação dos ligantes aos 
seus receptores. 
- Os receptores inibitórios das células NK têm motivos de inibição 
baseados na tirosina do imunorreceptor (ITIMs), que engajam moléculas 
bloqueadoras das vias de sinalização dos receptores de ativação. 
- Os ITIMs contêm resíduos de tirosina que são fosforilados com a ligação 
do ligante ao receptor de inibição e atuam como sítios de ancoragem para 
o recrutamento e ativação de fosfatases, as quais removem fosfatos 
de várias proteínas sinalizadoras ou lipídeos gerados pela sinalização 
downstream dos receptores de ativação de NK. 
- O resultado final é o bloqueio das funções de sinalização dos receptores 
de ativação. 
⇨ MASTÓCITOS 
- Os mastócitos são células sentinelas presentes na pele, epitélio 
de mucosa e tecidos conectivos que rapidamente secretam 
citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta à 
infecção e outros estímulos. 
- Os conteúdos dos grânulos incluem aminas vasoativas (como a 
histamina) causadoras de vasodilatação e permeabilidade capilar 
aumentada, bem como enzimas proteolíticas capazes de matar 
bactérias ou inativar toxinas microbianas. 
- Os mastócitos também sintetizam e secretam mediadores 
lipídicos (como as prostaglandinas) e citocinas (como o TNF). 
- Como os mastócitos geralmente estão localizados nas adjacências 
dos vasos sanguíneos, seus conteúdos de grânulos liberados 
rapidamente induzem alterações nos vasos sanguíneos que 
promovem inflamação aguda. Os mastócitos expressam TLRs. 
 
SISTEMA COMPLEMENTO 
- O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas 
que trabalham conjuntamente na opsonização de microrganismos, 
promoção de recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção 
e, em alguns casos, na destruição direta dos microrganismos. 
- A primeira etapa na ativação do sistema complemento é o 
reconhecimento de moléculas em superfícies microbianas e não em 
células do hospedeiro, e isso se dá de três formas, cada uma das 
quais referida como uma via distinta de ativação do complemento. 
- A via clássica, assim denominada por ter sido descoberta primeiro, 
usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar 
anticorpos ligados à superfície de um microrganismo ou outra 
estrutura. 
- Uma vez que C1q se liga à porção Fc dos anticorpos, duas serinas 
proteases associadas, chamadas C1r e C1s, são ativadase iniciam 
uma cascata proteolítica envolvendo outras proteínas do 
complemento. 
- A via alternativa é deflagrada quando uma proteína do 
complemento chamada C3 reconhece diretamente certas 
estruturas presentes na superfície microbiana, como o LPS 
bacteriano. 
- Essa via consegue distinguir entre o próprio normal e os 
microrganismos estranhos, com base na presença ou ausência das 
proteínas reguladoras. 
- A via da lectina é deflagrada por uma proteína plasmática 
chamada lectina ligante de manose, a qual reconhece resíduos de 
manose terminais em glicolipídeos e glicoproteínas microbianas. 
- O reconhecimento de microrganismos por qualquer uma das três 
vias do complemento resulta no recrutamento e montagem 
sequencial de proteínas adicionais do complemento em complexos 
protease. 
- O complementeo C3 convertase cliva a proteína central do 
sistema complemento, C3, produzindo C3a e C3b. 
- O fragmento maior C3b se fixa covalentemente à superfície 
microbiana, onde a via do complemento foi ativada. A atividade 
enzimática sequencial das proteínas do complemento promove uma 
amplificação tão tremenda 
- C3b atua como uma opsonina para promover fagocitose de 
microrganismos. 
- O fragmento menor, C3a, é liberado e estimula a inflamação 
atuando como agente quimiotático para neutrófilos, induzindo a 
desgranulação de mastócitos e aumentando diretamente a 
permeabilidade vascular, de modo a permitir o extravasamento de 
proteínas e fluido plasmáticos para os sítios de infecção. 
Rebeka Freitas 
- C3b se liga a outras proteínas do complemento para formar uma 
protease chamada C5 convertase, que cliva C5 gerando um 
peptídeo liberado (C5a) e um fragmento maior (C5b) que 
permanece ligado às membranas celulares microbianas. C5a exerce 
os mesmos efeitos pró-inflamatórios de C3a e é mais potente. 
- C5b inicia a formação de um complexo de proteínas em um poro 
de membrana denominado complexo de ataque à membrana (MAC), 
o qual causa lise das células em que o complemento é ativado. 
 
 
 
 
 
 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
- O principal meio usado pelo sistema imune inato para lidar com 
infecções e lesão tecidual é estimular a inflamação aguda, que 
consiste no acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido 
derivado do sangue em um sítio de infecção ou lesão tecidual 
extravascular. 
- Tipicamente, o primeiro leucócito a ser recrutado do sangue para 
os sítios de inflamação é o neutrófilo, por ser o leucócito mais 
abundante no sangue e aquele que responde mais rápido aos sinais 
quimiotáticos. 
- Os monócitos sanguíneos, que se transformam em macrófagos 
no tecido, tornam-se cada vez mais proeminentes com o passar do 
tempo. 
- À medida que o processo inflamatório se desenvolve, os 
mediadores podem ser derivados dos leucócitos recém-chegados e 
ativados, bem como de proteínas do complemento. 
- Uma das primeiras respostas do sistema imune inato à infecção 
e à lesão tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais, 
evento decisivo para a resposta inflamatória aguda. 
- As citocinas são produzidas principalmente por macrófagos e DCs 
teciduais; A maioria delas atua sobre as células que estão próximas 
à célula de origem (ação parácrina). 
- Diferentes citocinas têm ações similares ou sobrepostas, ou são 
funcionalmente singulares. 
- As citocinas da imunidade inata exercem vários papéis: indução de 
inflamação, inibição da replicação viral, promoção de respostas de 
célula T e limitação das respostas imunes inatas. 
- Muitas citocinas produzidas por células imunes inatas, como TNF, 
IL-17, IL-5 e IFN-γ, também são produzidas por linfócitos T em 
respostas imunes adaptativas. 
- Três das citocinas pró-inflamatórias mais importantes do sistema 
imune inato são: TNF, IL-1 e IL-6. 
⇨ FATOR DE NECROSE TUMORAL 
- O TNF é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias 
e outros microrganismos infecciosos; é produzido por macrófagos 
e DCs, entre outros tipos celulares. 
- Existem dois receptores de TNF distintos, denominados tipo I (TNF-
RI) e tipo II (TNF-RII). 
- Ambos os receptores de TNF estão presentes na maioria dos 
tipos celulares. 
- Os receptores de TNF são membros de uma ampla família de 
proteínas chamada superfamília do receptor de TNF, muitas das 
quais são proteínas envolvidas em respostas imunes e inflamatórias. 
- Diferentes membros da família do receptor de TNF podem induzir 
expressão gênica ou morte celular, sendo que alguns podem fazer 
as duas coisas. 
- A produção de TNF por macrófagos é estimulada por PAMPs e 
DAMPs. 
- Os TLRs, NLRs, RLRs e CDSs podem, todos, induzir a expressão 
gênica do TNF, em parte por meio da ativação do fator de 
transcrição NFkB. 
- Grandes quantidades desta citocina podem ser produzidas durante 
as infecções por bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. 
- O choque séptico, uma condição que ameaça a vida e resulta de 
infecções graves, é mediada em grande parte pelo TNF. 
⇨ INTERLEUCINA-1 
- A IL-1 também é um mediador da resposta inflamatória aguda e 
exerce muitas ações similares às do TNF. 
- A principal fonte celular de IL-1, assim como a de TNF, são os 
fagócitos mononucleares ativados. 
- A IL-1 é produzida por muitos tipos celulares além dos 
macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais. 
- A transcrição gênica de IL-1β é induzida pelas vias de sinalização 
de TLR e NLR que ativam NF-κB, enquanto a clivagem da pró- -IL-
1β é mediada pela caspase-1, que é ativada no inflamassomo. 
- O TNF também pode estimular fagócitos e outros tipos celulares 
a produzirem IL-1. 
- A IL-1 medeia seus efeitos biológicos por meio de um receptor de 
membrana chamado receptor de IL-1 tipo I, expresso em muitos 
Rebeka Freitas 
tipos celulares, incluindo as células endoteliais, células epiteliais e 
leucócitos. 
- Esse receptor é uma proteína integral de membrana que contém 
um domínio extracelular Ig de ligação ao ligante e um domínio de 
sinalização TIR na região do citosol. 
⇨ INTERLEUCINA-6 
- A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias 
agudas, com efeitos locais e sistêmicos. 
- Induz a síntese de reagentes de fase aguda pelo fígado, estimula 
a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a 
diferenciação de células T auxiliares produtoras de IL-17. 
- A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, DCs, células 
endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta 
aos PAMPs e também à IL-1 e ao TNF. 
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA SÍTIOS DE INFECÇÃO 
- O recrutamento de grandes quantidades de neutrófilos, seguidos 
de monócitos, do sangue para os tecidos tipicamente ocorre como 
parte da resposta inflamatória aguda a infecções e lesão tecidual. 
- As citocinas TNF, IL-1 e IL-6, bem como as quimiocinas, todas 
secretadas nos sítios de infecção ou lesão tecidual, possuem 
múltiplos efeitos sobre as células endoteliais vasculares, leucócitos 
e medula óssea, os quais atuando conjuntamente aumentam a 
distribuição local das células capacitadas a lutar contra as infecções 
e a reparar os tecidos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-TNF e IL-1 induzem as células endoteliais das vênulas pós-capilares 
a expressarem E-selectina e a aumentarem sua expressão de 
ligantes para integrinas leucocitárias. 
- Essas alterações na expressão de moléculas de adesão endotelial 
resultam da ativação de fatores de transcrição, incluindo o NF-κB, 
pelo TNF e pela IL-1. 
- TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretarem 
quimiocinas que se ligam a receptores existentes em neutrófilos e 
monócitos 
- TNF, IL-1 e IL-6 produzidas em sítios inflamatórios podem entrar 
no sangue e ser distribuídas para a medula óssea, onde intensificam 
a produção de neutrófilos a partir dos progenitores existentes no 
local. 
- Os neutrófilos e macrófagos recrutados para os sítios de 
infecção ingerem microrganismos que são contidos em vesículas, 
pelo processo de fagocitose, e os destroem. 
- Os neutrófilos e macrófagos expressam receptores quereconhecem especificamente os microrganismos, e a ligação dos 
microrganismos a esses receptores é a primeira etapa na 
fagocitose. 
- Neutrófilos e macrófagos ativados matam microrganismos 
fagocitados por meio da ação microbicida de moléculas junto aos 
fagolisossomos. 
- Sinais de vários receptores, incluindo receptores de 
reconhecimento de padrão (como os TLRs), receptores de opsonina 
(como os receptores de Fc e C3), receptores de citocina 
(principalmente de IFN-γ) e CD40, atuam em cooperação para 
ativar fagócitos a matarem os microrganismos ingeridos. 
- A fusão de vacúolos fagocíticos (fagossomos) com lisossomos 
resulta na formação de fagolisossomos, onde a maioria dos 
mecanismos microbicidas estão concentrados. 
- Microbicidas mais importantes: 
• Espécies reativas de oxigênio: neutrófilos ativados e, em menor 
extensão, macrófagos, convertem o oxigênio molecular em ROS, 
que são agentes oxidantes altamente reativos contendo radicais 
livres que destroem microrganismos (e outras células 
• Óxido nítrico: os macrófagos produzem espécies reativas de 
nitrogênio, principalmente óxido nítrico (NO), por meio da ação de 
uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzível (iNOS). 
• Enzimas proteolíticas: neutrófilos e macrófagos ativados 
produzem várias enzimas proteolíticas nos fagolisossomos, as quais 
atuam destruindo os microrganismos. 
- Os neutrófilos também matam microrganismos por extrusão do 
DNA e dos conteúdos de seus grânulos, os quais formam filamentos 
extracelulares onde bactérias e fungos são presos e destruídos. 
- A extrusão do conteúdo da cromatina, chamada armadilhas 
extracelulares do neutrófilo (NETs), são compostos por fitas de 
DNA e histonas as quais se ligam altas concentrações de conteúdos 
granulares antimicrobianos, incluindo lisozima, elastase e defensinas. 
 
 
Rebeka Freitas 
CONSEQUÊNCIAS DA INFLAMAÇÃO 
- TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata a 
infecções ou dano tecidual exercem nefeitos sistêmicos que 
contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por 
muitas das manifestações clínicas de infecção e doença 
inflamatória. 
- TNF e IL-1 atuam no hipotálamo para induzir elevação da 
temperatura corporal (febre). 
- IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzirem reagentes de 
fase aguda, os quais são secretados no sangue. 
- Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes 
quantidades e causar anormalidades patológicas e clínicas 
sistêmicas. 
- As principais ações sistêmicas do TNF são: 
• TNF inibe a contratilidade miocárdica e o tônus da musculatura lisa 
vascular, resultando em acentuada diminuição da pressão arterial 
ou em choque. 
• O TNF causa trombose intravascular, principalmente como 
resultado do comprometimento das propriedades anticoagulantes 
normais do endotélio. 
• A produção prolongada de TNF causa o desgaste das células 
musculares e adiposas, chamado caquexia. Esse desgaste resulta 
da supressão do apetite induzida pelo TNF e da síntese diminuída da 
lipoproteína lipase, uma enzima necessária para liberar ácidos 
graxos das lipoproteínas circulantes de modo que estas possam ser 
usadas pelos tecidos 
- Uma complicação sistêmica da infecção grave, geralmente 
bacteriana, é uma síndrome chamada sepse, clinicamente 
caracterizada por febre, aceleração das frequências cardíaca e 
respiratória, anormalidades metabólicas e perturbações mentais. 
- Na forma mais grave de sepse, chamada choque séptico, há 
colapso vascular decorrente dos efeitos das altas doses de TNF. 
- A inflamação aguda pode causar lesão tecidual, porque os 
mecanismos efetores usados pelos fagócitos para matar os 
microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro. 
RESPOSTA ANTIVIRAL 
- A principal forma pela qual o sistema imune inato bloqueia as 
infecções virais é a indução da expressão de interferons do tipo I, 
cuja ação mais importante é inibir a replicação viral. 
- Os interferons do tipo I constituem uma ampla família de citocinas 
estruturalmente relacionadas que medeiam a resposta imune inata 
inicial às infecções virais. 
- Dentre os interferons do tipo I, os mais importantes na defesa 
antiviral são o IFN-α e IFN-β. 
- Os estímulos mais potentes para a síntese de interferon do tipo 
I são os ácidos nucleicos virais. 
- O receptor para interferons do tipo I, que se liga ao IFN-α e ao 
IFN-β, é um heterodímero composto por dois polipeptídeos 
estruturalmente relacionados. 
- Esse receptor sinaliza para ativar os fatores de transcrição que 
induzem expressão de vários genes diferentes cujos produtos 
proteicos contribuem para a defesa antiviral de vários modos. 
- Os interferons do tipo I, sinalizando via receptor de interferon do 
tipo I, ativam a transcrição de vários genes que conferem às células 
uma resistência à infecção viral denominada estado antiviral. 
- A ação antiviral do interferon do tipo I é primariamente uma ação 
parácrina, no sentido de que uma célula viralmente infectada 
secreta interferon para atuar e proteger as células vizinhas ainda 
não infectadas. 
- O interferon secretado por uma célula infectada também pode 
agir de maneira autócrina, inibindo a replicação viral na própria célula 
que o secreta. 
- Os interferons do tipo I causam o sequestro de linfócitos nos 
linfonodos, maximizando assim a oportunidade de encontrar com os 
antígenos microbianos. 
- Os interferons do tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK 
e CTLs CD8+, além de promoverem a diferenciação de células T 
naive em uma subpopulação de células T auxiliares. 
- Os interferons do tipo I regulam positivamente a expressão de 
moléculas de MHC de classe I e, desse modo, aumentam a 
probabilidade de as células viralmente infectadas virem a ser 
reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+.