Farmacologia da dislipidemia

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Classificação das dislipidemias: 
 
Metabolismo de lipoproteínas: 
 
 Lipoproteínas: componente lipídico (triacilgliceróis + 
fosfolipídios + colesterol livre e esterificado + 
componente proteico – apolipoproteínas ou 
apoproteínas); 
 Apoproteínas: dão estabilidade estrutural, ligação 
lipoproteína + receptor e cofator em processos 
enzimáticos que regulam o metabolismo das lipoproteínas; 
 Os quilomicrons saem dos enterócitos e VLDL do fígado; 
 Os quilomícrons contém lipídios oriundos da dieta e o 
VLDL principalmente sintetizados de novo através do 
fígado; 
 A enzima lipase (LPL) cliva os triacilgliceróis dessas 
lipoproteínas e haverá uma troca das apoproteínas 
entre essas lipoproteínas e o HDL (formação de 
remanescentes dos quilomícrons e VLDL). Será obtido da 
HDL uma apoproteína que é a apoE; 
 O LDL em sua formação perde apoproteínas e fica 
somente com a apoB; 
 Essas lipoproteínas podem ser captadas pelo fígado 
principalmente pelos receptores de LDL (papel 
importante na farmacologia). 
 
Hiperlipidemia x Aterosclerose: 
 
 Existe uma relação entre hiperlipidemia e aterosclerose, 
principalmente os níveis de LDL; 
 Relação direta entre a oxidação do LDL (por meio da 
peroxidação lipídica) e o acúmulo nas células espumosas e 
isso com o desenvolvimento de aterosclerose; 
 Em virtude dessa relação próxima existem as metas que 
devem ser obtidas tanto por tratamento não 
farmacológico quanto por tratamento farmacológico. 
Classes de fármacos: 
 Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) – atuam na 
biossíntese do colesterol no fígado; 
 Resinas de ligação aos ácidos biliares (sequestradores de 
ácidos biliares); 
 Niacina (ácido nicotínico); 
 Derivados do ácido fíbrico; 
 Ezetimiba – inibidor da absorção de colesterol. 
 
Estatinas: 
 
 Inibição competitiva da enzima HMG-CoA redutase; 
 Redução na taxa de mortalidade por problemas 
cardiovasculares; 
 Inibição da síntese hepática de colesterol (mecanismo de 
ação); 
 Redução dos níveis de LDL-C; 
 Aumento da expressão do gene do receptor de LDL; 
 A etapa da biossíntese chamada de taxa limitante 
envolve a enzima HMG-CoA redutase. Essa enzima 
participa da conversão do HMG-CoA em mevalonato; 
 As estatinas promovem uma inibição competitiva dessa 
enzima, o efeito final disso é uma redução na biossíntese 
do colesterol hepático; 
 Isso acarreta em uma expressão aumentada de 
receptores de LDL; 
 Se ocorre uma redução do colesterol, o mecanismo 
fisiológico que vai ocorrer na célula é a ativação de uma 
proteína chamada de SREBP (proteína ligante dos 
elementos de resposta ao esteróis). Ela é importante no 
metabolismo celular de um modo geral; 
 Uma vez reduzida a produção de colesterol pelo 
hepatócito, vai existir a ativação da enzima SREBP e 
quando ela for ativada uma das coisas que ela vai fazer 
é aumentar a expressão do receptor de LDL; 
 Mais receptores presentes na membrana fazem com 
que tenha maior entrada de LDL na célula e o resultado 
disso é uma redução dos níveis de LDL na circulação; 
 
 
 O que difere uma estatina de outra são questões 
farmacocinéticas; 
 Redução de 6% nos níveis basais de LDL-C a cada 
duplicação da dose; 
 As estatinas também são capazes de promover redução 
nos níveis de triacilgliceróis; 
 Uma das explicações para isso é que essa redução na 
biossíntese do colesterol que as estatinas promovem 
diminui a síntese hepática de VLDL; 
 Algumas estatinas são recomendadas que sejam 
administradas à noite, uma vez que a síntese máxima de 
colesterol aconteça entre meia-noite e 2h da manhã 
(estatinas que tenham tempo de meia vida maior não 
precisam dessa recomendação); 
Efeitos adversos: 
 Miopatia (lesão muscular): mialgia (dor) e rabdomiólise; 
 Hepatotoxicidade (aumento das transaminases); 
 Interações medicamentosas: mibefradil, genfibrozila, 
ciclosporina, itraconazol, macrolídeos, digoxina e 
varfarina. 
Sequestradores de ácidos biliares: 
 Colestiramina (exemplo) – são moléculas grandes, não 
são absorvidas quando administradas e são carregadas 
positivamente, por isso se ligam aos ácidos biliares que 
tem carga negativa; 
 Isso faz com que todo esse complexo seja excretado 
nas fezes tendo como efeito final é uma depleção de 
ácidos biliares; 
 
 Se ocorre uma depleção de ácidos biliares o fígado de 
forma compensatória vai começar a produzir mais. Isso 
ocorre por meio colesterol (o colesterol é convertido em 
ácidos biliares por meio da enzima 7-alfa-hidroxilase); 
 O resultado final é uma redução dos níveis intracelulares 
de colesterol; 
 Se o nível de colesterol na célula é reduzido, de uma 
forma compensatória irá ocorrer o aumento da 
expressão de receptores de LDL (uma vez que há pouco 
colesterol na célula). Isso faz com que o LDL da 
circulação seja captado (aumento da depuração de LDL); 
 Isso faz com que ocorra uma redução do LDL da 
circulação; 
 
 Entretanto, foi observado que os sequestradores de 
ácidos biliares aumentam os níveis de triacilgliceróis, 
fator importante em pacientes com 
hipertriacilgliceridemia; 
 Podem ser administrados antes do desjejum e antes do 
jantar. 
Efeitos adversos: 
 Podem causar distensão abdominal, constipação e 
dispepsia; 
 Completa dissolução do fármaco em líquidos horas antes 
da administração  melhora dos sintomas. 
Ácido nicotínico (niacina): 
 
 Inibição da diacilglicerol acetiltransferase-2; 
 Os triacilgliceróis que estão dentro do adipócito vão ser 
clivados por um enzima do adipócito chamada de HSL 
(lipase hormônio sensível), originando ácidos graxos livres; 
 Esses ácidos graxos livres saem do adipócito e vão para 
o fígado, onde lá são usados para sintetizar 
triacilgliceróis e consequentemente VLDL; 
 A niacina se liga ao receptor no adipócito, gerando uma 
cascata de sinalização e gerando uma inibição da enzima 
HSL. Se ela não está agindo, o triacilglicerol não será 
clivado, gerando uma redução da produção de ácido 
graxo livre, menos ácidos graxos livres chegam ao fígado 
e menos VLDL o fígado vai sintetizar; 
 Além disso, a niacina também reduz o catabolismo de 
uma apoproteína chama de A1 (aumenta a meia vida da 
apo-A1) que é uma apoproteína da estrutura do HDL, o 
que promove um aumento do HDL. 
Efeitos adversos: 
 Rubor e prurido (face e parte superior do tronco) – 
produção aumentada de prostaglandinas; 
 Hepatotoxicidade (aumento dos níveis de ALT/AST); 
 Podem causar hiperglicemia (indução de resistência à 
insulina) – cautela e monitorização glicêmica em 
diabéticos; 
 Aumento de ácido úrico (história clínica de gota – 
contraindicação relativa); 
 Dispepsia; 
 Associação com estatinas: aumenta o risco da miopatia. 
Derivados do ácido fíbrico: 
 Fibratos; 
 PPAR-alfa (receptor ativado pelo proliferador de 
peroxissomos alfa); 
 O fibrato é um ligante do PPAR-alfa que o ativa; 
 O PPAR-alfa ativado aumentam a expressão de enzimas 
de oxidação de ácidos graxos no fígado, assim, menos 
ácidos graxos estão disponíveis para a síntese de 
triacilgliceróis (redução na síntese de triglicerídeos); 
 Outro efeito é que eles reduzem a síntese de Apo-C3 
(inibidor da lipoproteína lipase), isso significa que ocorrerá 
aumento da atividade da lipoproteína lipase; 
 Ao mesmo tempo, o PPAR-alfa aumenta a expressão da 
lipoproteína lipase nos leitos vasculares dos músculos; 
 Essa lipoproteína cliva o TAG das lipoproteínas no 
músculo (TAG é clivado em 3 AG + glicerol), portanto 
haverá mais produção de ácido graxo que vai entrar no 
músculo e ser oxidado; 
 Isso faz com que menos ácido graxo esteja disponível da 
circulação; 
 Tudo isso faz com quem que haja uma redução nos 
triacilgliceróis plasmáticos; 
 Ao mesmo tempo o PPAR-alfa aumenta a síntese de 
apoproteínas que são parte da estrutura do HDL, 
aumentando o HDL plasmático. 
 
Ezetimiba: 
 Inibidor da absorção intestinaldo colesterol; 
 O colesterol dentro das micelas chega no enterócito e 
por meio de um transportador NPC1L1 ele vai entrar no 
enterócito (vai ser absorvido). A ezetimiba inibe esse 
transportador, reduzindo a entrada do colesterol; 
 Consequentemente, há menos colesterol disponível para 
a síntese de quilomícrons e síntese do VLDL no fígado, o 
que reduz também o LDL; 
 Isso causa um aumento na expressão do receptor de 
LDL.