Farmacologia da Dislipidemia

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FARMACOLOGIA DA DISLIPIDEMIA 
Principais classes de Fármacos 
Inibidores da HMG-CoA (estatinas); Resinas de ligação aos ácidos biliares (sequestradores de ácidos 
biliares); Niacina (ácido nicotínico); Derivados do ácido fíbrico (fibratos); Ezitimiba (inibidor da 
absorção de colesterol). 
Estatinas — atua sobre a 
biossíntese de colesterol 
no fígado 
Ezetimiba — atua sobre a 
absorção de colesterol no 
intestino 
Resinas — sequestra ácidos 
biliares 
Seu mecanismo básico de ação é a INIBIÇÃO da biossíntese de colesterol hepática. Na biossíntese de 
colesterol no fígado, na etapa chamada de taxa limitante, envolve uma enzima chamada de HMG-CoA 
redutase, a qual faz a conversão do HMG-CoA em mevalonato. As estatinas promovem uma inibição 
competitiva que resulta na inibição da enzima HMG-CoA redutase.
O efeito final é a redução da biossíntese do colesterol hepático. Isso acarreta em um aumento da 
expressão do gene de receptor de LDL.
ESTATINAS 
A
&
•
estatinas
aço
Ao inibir a conversão de HMG-CoA em mevalonato e redução no colesterol, ocorre um mecanismo 
fisiológico de ativação de uma proteína chamada SREBP (proteína ligante dos elementos de resposta 
aos esteróis) e, quando ativada, aumenta a expressão do receptor de LDL na membrana, o que faz com 
que se tenha maior entrada de LDL a célula. Por fim, esse mecanismo resulta na redução dos níveis de 
LDL na circulação. 
O que difere uma estatina da outra são questões farmacocinéticas e a própria potencia dela. A chamada 
regra de seis, diz que, em média, a cada duplicação da dose de estatina, ocorre uma redução de 6% das 
concentrações de LDL-c.
Além redução da LDL-c, as estatinas também são capazes de reduzir os níveis de triacilgliceróis. Uma 
das explicações é que essa redução da biossíntese de colesterol que as estatinas acarretam, diminui a 
síntese hepática de VLDL (lembrando que VLDL contém colesterol em sua estrutura). 
Algumas estatinas são recomendadas que sejam administradas a noite, pois a síntese máxima de 
colesterol ocorre entre meia noite e 2h da manhã, porém outras estatinas que tem um tempo de meia 
vida maior não tem essa necessidade. 
Efeitos colaterais
Dentre os efeitos adversos, o mais importante é a MIOPATIA (lesão muscular), que envolve mialgia e, 
em uma situação mais crítica, pode envolver rabdomiólese (representa uma destruição das células 
m.esqueléticas). A probabilidade de ocorrer miopatias aumentam com o aumento dos níveis 
plasmáticos, tanto por meio de interações medicamentosas, quanto por inibição do catabolismo das 
estatinas, como idade avançada, doenças multissêmicas, disfunção hepática ou hipotireoidismo não 
tratado. Além isso, pode ocorrer também como efeito adverso uma possível LESÃO HEPÁTICA
SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES (resinas)
Um exemplo de fármaco é a colestiramina, que possuem características como tamanho relativamente 
grande, não são absorvidas quando são administradas, apresentam carga positiva (catiônicas) e se 
ligam nos ácidos biliares (por terem carga positiva e os ácidos positiva). Assim, como são moléculas 
não absorvidas, esse complexo (ácidos biliares e resinas) será excretado nas fezes, ocorrendo uma 
depleção dos ácidos biliares.
Dessa forma, por conta da depleção, o fígado, de forma compensatória, irá produzir mais ácidos 
biliares. Estes são produzidos pelo colesterol, por meio da enzima 7alfa-hidroxilase, aumentando a 
expressão desse enzima. Assim, o resultado final é a redução dos níveis intracelulares de colesterol, pois 
o colesterol estará sendo utilizado para sintetizar mais ácidos biliares.
Novamente, se reduz os níveis de colesterol nas células, de uma forma compensatória, se tem o 
aumento da expressão de receptores de LDL, resultando que o LDL da circulação seja captado.
Resumindo... A resina se liga ao ácido biliar, formando um complexo que será excretado nas fezes causando a 
depleção de ácidos biliares. Para suprir a depleção, o fígado produz mais ácidos biliares a partir do colesterol, 
por meio da enzima 7alfa-redutase. Ao comprometer o colesterol, reduz seus níveis e ativa o SREBP, 
aumentando a expressão do receptor de LDL na célula e promovendo sua entrada 
Efeitos Colaterais 
Apesar de reduzir os níveis de LDL-c, essa classe aumenta os níveis de TRIACILGLICERÓIS, sendo 
importante muita cautela para pacientes que já tem hipertriacilgliceridemia.
Além disso, podem causar distensão abdominal, constipação e dispneia 
ÁCIDO NICOTÍNICO (niacina)
Na imagem evidencia os adipócitos e o fígado. Dentro do adipócitos, em amarelo, os triacilglieróis serão 
clivados por uma enzima (lipase HSL), originando ácido graxo livre (FFA em inglês ou AGL em Port), o 
qual sai do adipócito e vai para o fígado e são usados para sintetizar os triacilgliceróis e, 
consequentemente, VLDL. A partir disso, o mecanismo de ação da niacina ocorre quando ela se liga no 
receptor no adipócito, ativa uma cascata de sinalização que inibe a HSL, resultando na não clivagem de 
Triacilglicerol em ácido graxo livre e, consequentemente, menos VLDL o fígado irá sintetizar. 
Além disso, a niacina reduz o catabolismo da apoA-I, o que aumenta sua meia vida, sendo benéfico, visto 
que esta apolipoproteína compõe a estrutura do HDL, assim, promove um aumento do HDL.
Efeitos Colaterais
O principal efeito adverso da niacina está relacionada com rubor e prurido (na face e partes superior do 
tronco ), provavelmente devido a produção aumentada de prostaglandinas.
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO (fibratos)
O mecanismo de ação dos fibratos é por meio dos ligantes PPAR-alfa, que os encontra e ativa. Quando 
os ativa, resulta no aumento da expressão de enzimas de oxidação de ácidos graxos no fígado e, 
consequentemente, se tem uma maior oxidação, se tem menos ácidos graxos disponíveis para síntese 
de triacilglicerois, resultando em uma redução de Triglicerídeos plasmáticos.
Outro efeito é a redução da síntese de apoC-III nos hepatócitos (apoC-III é uma inibidora da LPL) e o 
aumento da expressão de LPL nos leitos vasculares dos músculos, resultando na maior captação de 
ácidos graxos nas células musculares e aumento da oxidação dos ácidos graxos nas células musculares. 
Dessa forma, reduz os níveis de triacilglicerós plasmáticos.
Ao mesmo tempo, a PPAR-alfa aumenta a síntese de apoA-I e apoA-II nos hepatócitos, que são parte da 
estrutura do HDL, aumentado seus níveis plasmáticos. 
EZETIMIBA
Esse fármaco é um inibidor da absorção intestinal do colesterol. O colesterol chega no enterócito 
e, por meio do transportador NPC1L1, entra no enterócito e é absorvido. A ezitimiba INIBE esse 
transportador NPC1L1, o que reduz a entrada e a absorção intestinal do colesterol, 
consequentemente tem menos colesterol disponível para síntese de quilomícrons e para síntese do 
VLDL no fígado. Isso tudo bem acompanhando do aumento da expressão do receptor LDL.