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Leucemias Linfóides • REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Bogliolo. Patologia. 9a edição. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro - RJ, 2016. Cap 25. • REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Fundamentos em Hematologia - Cap: 5 e 6. Menino, 10 anos apresenta-se com o início recente de fadiga, dor de cabeça e epistaxes repetidas, difíceis de controlar, na última semana. Não tem histórico pessoal ou familiar de doença grave. O exame revela conjuntiva pálida e múltiplas petéquias na parte inferior das pernas. O exame abdominal sugere um baço ligeiramente aumentado. O restante de seu exame, incluindo um exame neurológico, é normal. - ATENTAR-SE: ↪ criança (idade de 10 anos) - até então, as leucemias mieloides estavam associadas com casos em adultos com idade > 60 anos. ↪ baço aumentado: hemólise precoce, hematopoese extramedular (mas nesse caso o fígado também deveria estar aumentado) ou linfomas foliculares (esses nódulos foliculares podem comprometer o baço) ou os linfomas de grandes células B - ambos não-Hodgkin. ↪ sangramento: plaquetas baixas ou algum outro distúrbio de coagulação. ↪ fadiga: pode ser característico de uma anemia. - HEMOGRAMA DO PACIENTE: ↪ Hb ↓, hematócrito ↓ e VCM/CHCM/HCM normal: anemia normocítica e normocrômica - pode ser anemia por perda de sangue, doenças crônicas, anemias hemolíticas, disfunção renal ou neoplasias. * neoplasias: alterações na medula óssea podem compromete-la causando esse quadro anêmico. ↪ blastos - 85%: muitas células indiferenciadas na corrente sanguíneas, o que não é normal - desconfiar de leucemia aguda - alteração neoplásica na medula que dificulta a diferenciação celular. ↪ a proliferação de células neoplásicas na medula faz com que tenhamos uma dificuldade/impedimento de diferenciação das células, inclusive das hemácias e plaquetas. ↪ blastos - 85%: leucemia aguda - para determinar o tipo de basto e, consequentemente o tipo de leucemia p rec i s amos f a ze r a punção da medu l a e imunofenotipagem. ↪ imunofenotipagem: é utilizada para confirmar de fato se os marcadores expressos por essas células são linfóides ou mieloides. CD34+: marcador de célula tronco (pode ser linfóide ou mielóide). CD45+ CD19+ e CD10+ CD22- mas poderia positivar. CD117-: marcador de células mieloides. MARCADORES DE CÉLULAS LINFÓIDES CD45, CD19, CD10 - vide especificamente os específicos de células T e os de células B. ↪ GENE DE FUSÃO: ETV6-RUNX1 - típico de LLA. PACIENTE É DIAGNOSTICADO COM LLA. • LEUCEMIA: neoplasia de leucócitos maligna que se origina e acomete a medula óssea. ↪ caso linfonodos ou órgãos extra-nodais sejam atingidos, teremos os LINFOMAS e não as leucemias - acometeu a MO = LEUCEMIA. • NEOPLASIAS LINFÓIDES: enquadra as leucemias linfóides e os linfomas. • PADRÃO - MEDULA ÓSSEA: • LLA: acúmulo de blastos - linfoblastos. • LLC: acúmulo de linfócitos B ou T, sendo mais comum o acúmulo de células B. • LINFOCITOPOESE: ↪ a medida que as células vão se diferenciando, elas vão diminuindo de tamanho, o linfócito pequeno é menor que uma hemácia (usar a hemácia como parâmetro). ↪ célula tronco hematopoética dá origem ao linfoblasto, que vai se diferenciando até chegar ao linfócito pequeno - onde temos praticamente somente núcleo nele. • EM RELAÇÃO A LINHAGEM: linfóide ou mielóide. • EM RELAÇÃO AO GRAU DE INFILTRAÇÃO DA MEDULA/Nº DE BLASTOS: ↪ blastos > 20%: aguda. ↪ blastos < 20%/presença de células maduras: crônica. • O acúmulo dessas células neoplásicas levam a infecções recorrentes - na LLC, por exemplo, temos acúmulo de linfócitos B (comumente) mas esses linfócitos não executam seu papel normalmente pois eles são células neoplásicas. • LEUCEMIAS AGUDAS: evolução mais rápida, presença e células imaturas na circulação sanguínea e na medula óssea, melhor prognóstico no tratamento e cura. • LEUCEMIAS CRÔNICAS: evolução mais lenta, células mais maduras na circulação sanguínea e na medula óssea, pior prognóstico no tratamento e cura. • Teremos uma parada na diferenciação celular com uma ↑ taxa proliferava na M.O - justifica o ↑ nº de blastos. • Perceba na lâmina o quão celularizada é a medula: → • É A PRINCIPAL NEOPLASIA PEDIÁTRICA: incidência é máxima entre os 3 e 7 anos; com 75% dos casos ocorrendo antes dos 6 anos. ↪ elevação secundária de incidência após os 40 anos. ↪ geralmente é de células B (85%), menor nº de casos em células T (15%); ↪ linhagem B tem incidência igual em ambos os sexos; ↪ linhagem T predomina nos homens; ↪ EM RN: PROGNÓSTICO MUITO RUIM! • Não sabe-se exatamente os fatores que levam ao desenvolvimento da LLA. • Existem síndromes genéticas que predispõem o desenvolvimento da LLA: Síndrome de Down, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia e síndrome de ruptura de Nijmegen. ↪ síndrome de Down: a trissomia do 21 acomete genes responsáveis pela diferenciação das células do sistema linfático - síndrome também relacionada com linfomas de células B. • OUTROS FATORES DE RISCO: exposição a radiação ionizante, pesticidas, certos solventes ou vírus (EBV e HIV); ➱ Etiopatogênese - teorias: • Primeiras mutações ocorrem no desenvolvimento fetal/embrionário - dentro do útero. Mãe pode ter sido exposta à radiação, tabagismo… • Após o nascimento, ocorrem outras mutações devido à exposição aos mesmos agentes carcinogênicos. • 10 mutações que ocorrem in-utero e pós-natal já são suficientes para desenvolver LLA. • HIPÓTESE - IMUNIDADE DE REBANHO: quando saímos de um ambiente demograficamente diferente, nos expomos a antígenos diferentes - começa a ser desenvolvida uma imunidade característica do local ao qual você está sendo exposto, nesse contato, há toda uma modificação do sistema imunológico frente aos novos antígenos - a teoria diz que essas mudanças demográficas pode deixar com que um indivíduo esteja suscetível ao desenvolvimento da LLA. • HIPÓTESE - SUPEREXPOSIÇÃO À DETERMINADOS ANTÍGENOS: crianças que não são expostas à determinados antígenos nos primeiros anos de vida, quando expos ta à de te rm inado an t ígeno posteriormente, em idade mais avançada, pode levar ela ao desenvolvimento de uma resposta imune exacerbada e ∴ à uma LLA. → MUTAÇÕES IMPORTANTES: • MUTAÇÃO NO ETV6-RUNX1 - translocação do 12 e 21 t(12,21): perda da capacidade de diferenciação celular - mutações levam ao acúmulo de células indiferenciadas • HIPERDIPLOIDIAS: alterações numéricas - 90% dos LLA apresentam alterações estruturais e numéricas: A mais comum é a hiperploidia (>50 cromossomos), mais também tem hipoploidia e translações cromossômicas equilibradas. • MUTAÇÃO BCR-ABL 1 : gene Ph i l ade lph ia - hiperexpressão de um receptor do tipo tirosina quinase leva a uma proliferação exacerbada - proteína expressa é mais pesada na LMC do que na LLA. • OUTRAS MUTAÇÕES (- IMPORTANTES): ↪ GENE DE FUSÃO - MML: geralmente apresenta um prognóstico ruim - essa fusão impede a indiferenciação celular - existem testes farmacológicos que inibem esse gene de fusão, permitindo a diferenciação celular. → ↪ o RUNX1 controla a expressão de seus genes-alvo envolvidos na diferenciação hematopoiética, biogênese do ribossomo, regulação do ciclo celular e p53 e vias de sinalização do fator de crescimento transformador β. ➱ Exames Diagnósticos: • Hematoscopia: confirma a presença de blastos circulantes no sangue periférico. A contagem de leucócitos pode ser baixa, normal ou alta, atingindo 200.000 uL ou mais. A médula é hipercelularizada com >20% de blastos leucêmicos - CARACTERIZA LEUCEMIA AGUDA. • Imunofenotipagem do sangue periférico: confirma o percentual de blastos e o fenótipo dos blastos, permitindo caracterizar o subtipo, de acordo com a presença de marcadores linfoides ou mieloides. • Mielograma: confirma o percentual de blastos na medula óssea além de permitir a avaliação de características displásicas nos diferentessetores hematopoiéticos.. • Imunofenotipagem da medula óssea: confirma o percentual de blastos e o fenótipo dos blastos, permitindo a caracterização do subtipo celular. • Citogenética da medula óssea: a avaliação do cariótipo das células permite a pesquisa da presença de alterações cromossômicas estruturais e/ou numéricas que permitem a classificação e estratificação de risco, essenciais para avaliação prognóstica e para escolha terapêutica adequada. • FISH (fluorescence in situ hybridization) para determinadas alterações citogenéticas (ex.:PML-RARA, BCR-ABL): permite a pesquisa de alterações citogenéticas específicas que mudam a escolha da terapia inicial. • PCR (polimerase chain reaction) para alterações genéticas recorrentes: essencial para a classificação de acordo com a organização Mundial de saúde (WHO 2016) e para a estratificação de risco, que orienta o prognóstico e a escolha do tratamento. ➱ Alterações Microscópicas - LLA: • Linfoblastos apresentam uma cromatina mais condensada, nucléolos menos evidentes e menos citoplasma, habitualmente sem grânulos. • No entanto, essas distinções morfológicas não são absolutas e o diagnóstico definitivo se baseia na utlização de anticorpos específicos para antígenos de células B e células T. • Linfoblastos mieloperoxidase-negativos (o inverso do que se observa nos mieloblastos) - mieloperoxidase é um dos marcadores expressos nas células de linhagem mielóide. PRINCIPAIS TRANSLOCAÇÕES: dificultam a diferenciação celular ETV6-RUNX1 BCR-ABL1 MML PRINCIPAL ALTERAÇÃO NUMÉRICA: HIPERDIPLOIDIAS ↪ imunofenotipagem: define se os linfócitos são B ou T. • Podem mostrar grânulos citoplasmáticos roxos grossos com manchas citoquímicas da PAS (marca glicoproteínas). GRÂNULOS PAS+: INDICA ACÚMULO DE GLICOPROTEÍNAS NO CITOPLASMA - LINHAGEM LINFÓIDE. ➱ Alterações Microscópicas - LLA: → ➱ Classificação das LLAs: estadiamento de FAB. ➱ Prognóstico e Sobrevida: • QUADRO CLÍNICO: Anemia (palidez, letargia e dispneia); Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, garganta, da pele, das vias áreas, da região perianal, ou outras; Trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpuras, sangramento gengival e menorragia. ➱ Tratamento: inicialmente com quimioterapia agressiva, TMO e tratamentos de manutenção. LINHAGEM LINFÓIDE: MIELOPEROXIDASE-NEGATIVOS SUDAN BLACK-NEVATIVOS PAS-POSITIVOS • Caracterizada pelo ↑ de linfócitos maduros no sangue (há linfocitose crônica e persistente devido ao acúmulo de linfócitos maduros neoplásicos). • Pacientes com imunosupressões e podem haver repostas imunológicas exacerbadas (doenças autoimunes). • LINFOCITOSE (> 5 a 10.000/µL), sustentado por até 3 meses - não responde à tratamento (anti-inflamatórios, anti-virais, não há agente etiológico causando infecção). • PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS: derivam de linfócitos B relativamente maduros, com fraca expressão de IgM ou IgD - indicativo que a célula tem aspecto maduro. • INCIDÊNCIA: 8/100.000 habitantes em homens e 4/100.000 habitantes em mulheres. • Diferentemente da LLA, a LLC acontece em idades elevadas 60-80 anos. ➱ Etiologia: pouco conhecida, há maior incidência no ocidente, não aumenta com quimioterapia prévia e sabe- se que tem fatores genéticos envolvidos no surgimento dessa neoplasia em familiares próximos. ↪ sem histórico familiar: podem ocorrer mutações de novo. ➱ Alterações Cromossômicas: deleções. • 80% dos pacientes com LLC apresentam pelo menos uma das quatro alterações cromossômicas comuns: uma exclusão no cromossomo. • del (13q): temos vários micro-RNAs reguladores da apoptose e da progressão do ciclo celular - Nessa região excluída está o cluster DLEU2/miR-15a/16-1, que regula a expressão de proteínas que podem inibir a apoptose ou que estão envolvidas na progressão do ciclo celular. ↪ mutações na P53 - proliferação exacerbada pois os tumores começam a produzir uma série de micro-RNAs que induzem uma proliferação exacerbada (ex: através da indução de proto-oncogênes, ativação de proteínas anti-apoptóticas). • del (11q): alteração no ATM, que é uma proteína relacionada a recuperação dos danos no DNA - : é encontrado em 18% dos pacientes. • del (17p): encontrado em 7% dos pacientes e está associado à perda do gene supressor de tumor TP53; • trissomia 12: a segunda anormalidade mais comum e a mais comum a ser detectada pela citogenética convencional é a trissomia 12 (11-21%); CÉLULAS SE DIFERENCIAM, PORÉM PROLIFERAM MUITO E NÃO MORREM (↓ DE PROTEÍNAS RELACIONADAS AO REPATO, ↑ DAS PROTEÍNAS ANTI-APOPTÓTICAS E ↑ DOS PROTO-ONCOGÊNES). • PODEM PRODUZIR OU NÃO A CADEIA PESADA DA IMUNOGLOBULINA: as que produzem, tem bom prognóstico e as que não produzem tem um prognóstico ruim. • Se a célula produz imunoglobulina, em algum momento ela passou para os linfonodos - se a célula neoplásica afetar somente o linfonodo (linfomas) e se ela voltar para a MO depois de estar diferenciada, é uma LLC. ➱ Alterações Microscópicas: os esfregaços de sangue mostram evidências de linfocitose absoluta com> 90% dos linfócitos consistindo em pequenas células com núcleo redondo, cromatina grossa, nucléolo indistinto ou ausente e citoplasma não granular escasso CÉLULA EM BORRÃO É O LINFÓCITO MORTO ↪ as células-borrão e cestas são freqüentemente presentes, principalmente nos casos com alta contagem de linfócitos. Essas células consistem em linfócitos degenerados e danificados - células em cesta são quando temos o extravasamento do citoplasma e do material genético desses linfócitos. • NA MEDULA ÓSSEA: células se acumulan na M.O, no sangue periférico no baço e nos linfonodos com resultado de sobrevida prolongada com diminuição da apoptose; • NO BAÇO: esplenomegalia. • NO FÍGADO: hepatomegalia. → • DIFERENCIAÇÃO CLÍNICA EM RELAÇÃO A LINFOCITOSE: deve ser crônica, persistente, por no mínimo 3 meses e a contagem de linfócitos no sangue periférico deve ser > 5.000. ➱ Imunofenotipagem: ➱ Demais exames diagnósticos: • CARIOTIPAGEM: verifica as deleções ou a trissomia do 12. • FISH: os 3 pontinhos nas células representam a trissomia do 12, mas também podemos observar se há deleção. ➱ Manifestações Clínicas: • A maioria é diagnostica em um hemograma ade rotina. Com aumento de check-up médicos, essa proporção com diagnóstico é crescente e já ultrapassa 80%; • Aumento simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais é o sinal clinico mais frequente - são indolores, a inflamação induz o processo doloroso e a neoplasia não. • Os linfonodos, em geral, são delimitados e insensíveis. • Aumento tonsilar pode ser uma característica; • Podem estar presentes sinais e sintomas de anemia. • Manifestações de purpuras por trombocitopenia são pouco frequentes • Esplenomegalia são usuais em estágios tardios • Imunossupressão, resultante de hipogramaglobulinemia e disfunção da imunidade celular, é um problemas significativo. • No inicio do curso da doença avançada, surgem infecções fúngicas e virais, como herpes-zóster. ➱ Prognóstico: • Mais prevalentes, respectivamente: deleção do 13, trissomia do 12, deleção do 11 e deleção do 17. • Sobrevida: dependendo da mutação a taxa de sobrevida é extremamente baixa, contudo, essas neoplasias tem curso arrastado. • ESTADIAMENTO: classificação de Rai. ➱ Caso Clínico - LLC: Um homem de 60 anos de idade se apresenta com linfonodos edemaciados nas regiões inguinal e cervical que estão presentes por 2 meses e estão aumentando de tamanho gradualmente. A linfadenopatia é indolor e não respondeu a um ciclo de antibióticos, prescritos pelo médico da unidade básica de saúde. O paciente nega qualquer história recente de infecção, febre ou calafrios. O exame de sangue mostra uma contagem leucocitária elevada. Os leucócitos são predominantemente linfócitos, com um diferencial de 88% de linfócitos e uma contagem absolutade linfócitos de 80 x 10⁹/L (80 x 10³/ microlitro). ↪ exames: cariotipagem, imunocitoquímica, fish para LLC… ↪ sinais e sintomas característicos: "linfonodos edemaciados nas regiões inguinal e cervical que estão presentes por 2 meses e estão aumentando de tamanho gradualmente. A linfadenopatia é indolor e não respondeu a um ciclo de antibióticos”. ↪ linfócitos maduros, linfocitose, linfócitos irregulares, de tamanho equivalente ao das hemácias, células em bastão e apesar de não ter na lâmina, poderiam ter células em cesta. ↪ marcadores na imunohistoquímica: CD19, CD20, CD23 CD5. ↪ deleção do 13q.
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