ESPLENOMEGALIA E LEUCEMIAS CRÔNICAS

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ESPLENOMEGALIA E 
LEUCEMIAS CRÔNICAS 
PRINCIPAIS TIPOS DE LEUCEMIAS CRÔNICAS: LMC E LLC COM 
RELAÇÃO AO QUADRO CLÍNICO, FISIOPATOLOGIA E 
REPERCUSSÃO NO HEMOGRAMA. 
As leucemias crônicas são distintas das leucemias agudas, por terem 
progressão mais lenta. E possível subdividir as leucemias crônicas em 
mieloide e linfoide. 
 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA 
É um distúrbio clonal de uma célula-tronco pluripotente. A doença é 
responsável por cerca de 15% das leucemias e pode ocorrer em qualquer 
idade. O diagnóstico de LMC raramente é difícil; é confirmado pela 
presença característica do cromossomo philadélfia (Ph). Ele resulta da 
translocação t(9;22) (q34;q 11) entre os cromossomos 9 e 22 , em que parte 
do oncogene ABL1 é transferida para o gene BCR no cromossomo 22, e 
parte do cromossomo 22 é transferida para o cromossomo. Este 
cromossomo 22 anormal é o cromossomo Ph. Na translocaçäo Ph, éxons 5' 
do BCR são fundidos nos éxons 3' do ABLJ. O gene quimérico resultante, BCR-
ABL1, codifica uma proteína de fusão de tamanho 210 kDa, com atividade 
de tirosinoquinase excessiva em relação ao produto normal do ABL1, de 145 
kDa. A translocação Ph também é observada em uma minoria de casos de 
leucemia linfoblástica aguda (LLA) e, em alguns deles, o ponto de ruptura 
do BCR ocorre na mesma região que na LMC. Em outros casos, entretanto, 
o ponto de ruptura no BCR é mais a montante, no íntron entre o primeiro e 
o segundo éxons, deixando somente o primeiro éxon BCR intacto. Este gene 
BCR -ABLJ quimérico é expresso como uma proteína p190 que, assim como 
a p210, tem atividade de tirosinoquinase aumentada. 
 
A principal causa de morte em LMC é a transformação blástica, que pode 
ser precedida por uma fase acelerada. 
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ASPECTOS CLÍNICOS 
A doença ocorre em ambos os sexos (relação masculino: feminino de 1,4:1), 
com mais frequência entre os 40 e 60 anos de idade. No entanto, pode 
ocorrer em crianças e em recém-nascidos, assim como em pessoas muito 
idosas. Em cerca de 50% dos casos, o diagnóstico é notado 
incidentalmente, ao fazer-se um hemograma por outra causa. Nos casos 
em que a doença já se apresenta com sintomas/sinais clínicos, os aspectos 
gerais são os seguintes: 
• Sintomas relativos a hipermetabolismo (p. ex., perda de peso, 
lassidão, anorexia ou suores noturnos). 
• A esplenomegalia está quase sempre presente e pode ser volumosa. 
Em alguns pacientes, o aumento do baço associa-se a considerável 
desconforto abdominal, dor ou indigestão. 
• Sintomas de anemia, como palidez, dispneia e taquicardia. 
• Equimoses, epistaxe, menorragia e hemorragia em outros locais 
devido ao defeito funcional das plaquetas. 
• Gota ou insuficiência renal causadas pela hiperuricemia do 
catabolismo excessivo de purina. 
• Sintomas raros incluem distúrbios visuais e priapismo. 
ACHADOS LABORATORIAIS 
• Leucocitose é o principal aspecto, e pode atingir cifras superiores a 
200 x 103/µL. Um espectro completo de células mieloides é visto no 
sangue periférico. Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem aos 
de blastos e promielócitos. 
• Aumento de basófìlos no hemograma é característico. 
• Anemia normocítica normocrômica é comum. 
• Contagem de plaquetas aumentada (mais frequente), normal ou 
diminuída. 
• Medula óssea hipercelular com predominância granulo- 
citopoética. 
• Presença do gene de fusão BCR-ABLJ por análise RT-PCR e, em 
98% dos casos, cromossoma Ph na análise citogenética. 
• Ácido úrico sérico geralmente aumentado 
ESCORES DE PROGNÓSTICO (ESTADIAMENTO) 
Foram feitas tentativas de estadiamento da LMC à apresentação, para fins 
prognósticos. O mais usado é o escore de Sokal, que leva em conta idade, 
porcentagem de blastos, dimensões do baço e contagem de plaquetas. 
Atualmente, a medida prognóstica mais relevante é a velocidade de 
resposta ao tratamento com um inibidor de tirosinoquinase. 
TRATAMENTO: 
Inibidores de tirosinoquinase (TKI) são a base do tratamento, e tem uma boa 
resposta. Quimioterapia: tratamento com hidroxicarbamida, pode controlar 
e manter a contagem de leucócitos na fase crônica, mas não reduz a 
porcentagem de células BCRABL1 positivas. Atualmente, substitui-se esse 
tratamento por TKI. 
 
Interferon alfa: substituída por Imatinibe. Transplante de células tronco: 
tratamento potencialmente curativo da LMC. Reservado em casos de 
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fracasso do Imatinibe ou em pacientes em fases agudas da doença. Melhor 
resultado quando feito na fase crônica. 
Transplante de células tronco: tratamento potencialmente curativo da LMC. 
Reservado em casos de fracasso do Imatinibe ou em pacientes em fases 
agudas da doença. Melhor resultado quando feito na fase crônica. 
 
LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÔNICA 
Os pacientes com essa leucemia não apresentam inflamação ou outras 
causas de neutrofilia e não mostram evidências de nenhuma das demais 
neoplasias mieloproliferativas. Pode haver moderada esplenomegalia. Na 
maioria dos pacientes, podem ser evidenciadas mutações de ativação de 
função no gene que codifica o fator estimulador de colônias 3 (CSF3R), e 
inibidores de quinases podem ser úteis no tratamento. O prognóstico é 
variável. 
LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÔNICA 
Trata-se de uma eosinofilia clonal, crônica e persistente. Em vários casos, há 
uma lesão intersticial no cromossomo 4, resultando em um gene de fusão 
FIPJLJ -PDGFRA (esses pacientes respondem ao tratamento com imatinibe) 
ou outros defeitos citogenéticos ou moleculares mais raros. Podem estar 
presentes > 5% (mas < 20%) blastos na medula óssea. Os eosinófìlos infiltram 
vários órgãos, causando dano cardíaco (p. ex., fibrose endomiocárdica), 
pulmonar, no SNC, na pele e no trato gastrintestinal. Se não puder ser 
demonstrada clonalidade e os blastos na medula forem < 5%, a condição 
é designada como síndrome hipereosinofílica. 
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA 
Caracterizada pelo acúmulo de linfócitos maduros no sangue de tipo 
celular B ou T. Tem linfocitose crônica persistente. Há alguma sobreposição 
com os linfomas, pois as células linfomatosas podem circular no sangue e a 
distinção entre leucemia crônica e linfoma é arbitrária, dependendo da 
proporção da doença em tecidos moles, em comparação com sangue e 
a medula óssea. 
DOENÇAS DE CÉLULAS B: 
PATOGÊNESE: 
É mais comum das LLC e tem um pico de incidência entre 60 e 80 anos. A 
célula tumoral é um linfócito B maduro com fraca expressão de 
imunoglobulina de superfície (IgM e IgD). As células no LLC exibem 
diminuição do apoptose e sobrevida prolongada, o que se reflete em 
acúmulo no sangue, na medula óssea, fígado, baço e nos linfonodos. 
ASPECTOS CLÍNICOS: 
Idade média para diagnóstico é 72 anos, predomínio no sexo masculino. 
80% diagnosticados pelo hemograma. Aumento simétrico de linfonodos 
cervicais, axilares ou inguinais é um sinal clínico frequente. Pode ter e os 
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paciente com trombocitopenia podem ter. Em estágios tardios pode ter 
espleno e. A imunossupressão é um problema significativo que resulta de 
hipogamaglobulina e disfunção da imunidade celular, no início da doença 
cursa com infecções bactérias (sinusite e infecções pulmonares) e mais 
tardio com infecções fúngicas e virais (herpes-zoster). 
ACHADOS LABORATORIAIS: 
• Linfocitose: linfócitos B > 5.000 
• Imunofenotipagem de linfócitos mostra que são células B com níveis 
baixos de imunoglobulina de superfície e expressão de apenas uma 
cadeia leve. 
• Duas proteínas de superfícies detectadas por citometria em fluxo, são 
CD38, um marcador de diferenciação e ZAP70 proteína quinase 
envolvida na sinalização. 
• Anemia normocítica e homocrômica está presente na fase tardia como 
resultado de infiltração medular ou de hiperesplenismo. 
• Aspiração medula óssea mostra infiltração linfocítica. 
• Diminuição de imunoglobulinas séricas, mais intensa na doença 
avançada. 
• Autoimunidade contra o sistema hematopoiético. Anemia hemolítica 
autoimune é mais frequente. 
 
 
TRATAMENTO:Tratamento conservador com objetivo de controlar os sintomas. Não 
normaliza o hemograma. Quimioterapia muito precoce: pode diminuir a 
expectativa de vida. O tratamento de primeira linha foi o regina R-FC, que 
combina o anticorpo rituximabe (anti CD20) com fludarabina e 
ciclofosfamida. Os agentes, administrados juntos a cada 4 semanas, na 
maioria dos casos, controlam a contagem de leucócitos e reduzem as 
organomegalias. Em geral, são feitos 4-6 cursos e o tratamento é suspenso 
uma vez que seja obtida uma resposta satisfatória. O tempo médio para 
progressão da doença é de cerca de 4,5 anos. Se muitos efeitos colaterais, 
opta-se por R-B (rituximabe e bendamustina). Em pacientes mais velhos: 
clorambucil ou bendamustina (tratamento menos agressivo). 
Tratar quando: linfonodopatias ou esplenomegalias incomodativas, 
sintomas sistêmicos, emagrecimento, supressão da medula óssea pela 
infiltração linfoide. Estágio C e alguns B de Binet. Fármacos que suprimem a 
sinalização por meio do receptor de células B: fármaco que inibe duas 
proteínas de sinalização que agem no sentido da corrente do receptor de 
superfície das células B. 
Inativação da proteína BTK – Ibrutinibe. Ele causa inativação da BTK e causa 
apoptose de células B. 
Inativação da proteína P13K – Idelalisibe. Bloqueia a atividade dessa 
proteína. 
Fármacos que suprimem a atividade de BCL-2: essa proteína é expressa em 
alto nível na maioria das células de LLC e tem efeito anti apoptose. ABT199 
é um inibidor direto dessa proteína e tem mostrado potente atividade. 
Novos anticorpos monoclonais eficazes: Ofatumumabe e Obnutuzumabe. 
São específicos para CD20. 
Radioterapia: valiosa na diminuição do volume de grupos de linfonodos que 
não responderem à quimioterapia. A radioterapia sobre o baço pode ser 
útil nas últimas etapas da doença. 
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Ciclosporina: para aplasia eritroide pura. 
Reposição de imunoglobulinas: imunoglobulina IV 400mg/km/mês é último 
para pacientes com hipogamaglobulinemia e infecções recorrentes. 
Transplantes de células tronco alogênico: tratamento experimental, pode 
ser curativo, mas ainda possui alto índice de mortalidade. 
PRINCÍPIOS E AS APLICAÇÕES DOS TESTES UTILIZADOS PARA 
CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA DAS LEUCEMIAS: 
MIELOGRAMA, CITOGENÉTICA E IMUNOFENOTIPAGEM. 
HEMOGRAMA 
É fundamental. É por meio dele que se suspeita da leucemia. A 
interpretação cuidadosa do esfregaço sanguíneo fortalece a suspeita 
clínica. 
HEMOGRAMA DE LEUCEMIAS AGUDAS revelam leucocitose acentuada com 
franco predomínio de blastos + anemia normo + plaquetopenia 
significativa. 
LEUCEMIAS CRÔNICAS á leucocitose com grande número de células 
aparentemente diferenciadas + anemia e plaquetopenia em menores 
intensidades. 
MIELOGRAMA 
A realização do aspirado medular é fundamental para que se possa avaliar 
a proporção e as particularidades citológicas das células leucêmicas 
anômalas ou imaturas dentro da medula óssea. 
• Em leucemia aguda: hipercelularidade medular com predomínio de 
mieloblastos, monoblastos ou linfoblastos. 
• Em leucemia mieloide crônica: hiperplasia no setor granulocítico, 
podendo ocorrer discreto aumento de mieloblastos. 
• Leucemia linfoide crônica: o mielograma não é tão necessário, mas pode 
revelar aumento no número de linfócitos. 
MIELOBLASTOS: são células grandes com alta relação 
nucleocitoplasmática, núcleo com cromatina frouxa e nucléolos 
geralmente proeminentes, além de citoplasma basofílico, com granulação 
variável, com bastonetes de Auer Vale. 
LINFOBLASTOS: são menores que os mieloblastos, citoplasma escasso e 
agranular. 
CITOGENÉTICA 
Essencial. Feito em células da medula óssea. Analisa alterações 
cromossômicas. Assim que o diagnóstico for confirmado pela morfologia, é 
obrigatório realizar a citogenética para definir a estratégia terapêutica mais 
adequada. 
IMUNOFENOTIPAGEM/ CITOMETRIA EM FLUXO 
Análise das células do sangue periférico ou da medula óssea por citometria 
de fluxoexcelente recurso diagnóstico para saber a linhagem das células 
leucêmicas e o subtipo da leucemia. Permite detectar presença de 
marcadores específicos e quantificar a expressão deles em cada célula e a 
detecção de doença residual mínima. 
BIOLOGIA MOLECULAR 
Pesquisa de mutação para os genes NPMI, CBPA e FLT3 são recomendadas 
para leucemias mieloide aguda com citogenética normal. 
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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DE ESPLENOMEGALIA 
BAÇO 
O baço tem um papel importante e único na função dos sistemas 
hematopoético e imune. Além de estar diretamente envolvido em muitas 
doenças desses sistemas, há um número significativo de aspectos clínicos 
associados a estados hiperesplênicos e hipoesplênicos. 
FUNÇÕES DO BAÇO 
O baço é o maior filtro sanguíneo no corpo e várias de suas funções derivam 
disso. 
CONTROLE DA INTEGRIDADE DOS ERITRÓCITOS 
O baço tem papel essencial no "controle de qualidade" dos eritrócitos. 
Excesso de DNA, restos nu cleares (corpos de Howell-Jolly) e grânulos 
siderótícos são removidos. No ambiente um tanto hipóxico da polpa 
vermelha, com o plasma coando-se para os cordões, a flexibilidade da 
membrana dos eritrócitos velhos e anormais diminui e eles são retidos dentro 
dos seios, onde são ingeridos por macrófagos. 
FUNÇÃO IMUNE 
O tecido linfoide no baço está em uma posição única para responder a 
antígenos filtrados do sangue que entram na polpa branca. Os macrófagos 
e as células dendríticas na zona marginal iniciam uma resposta imune e 
apresentam antígeno a células B e T para começar respostas imunes 
adaptativas. Esse arranjo é altamente eficiente para a iniciação de resposta 
imune a bactérias encapsuladas, o que explica a suscetibilidade de 
pacientes hipoesplênicos a esses microrganismos. 
 HEMATOPOESE EXTRAMEDULAR 
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O baço, assim como o fígado, desempenha um período hematopoético 
transitório, dos 3 aos 7 meses da vida fetal, mas não é sítio hematopoético 
no adulto. A hematopoese, entretanto, pode restabelecer-se em ambos os 
órgãos como hematopoese extramedular, em distúrbios como mielofìbrose 
primária, anemia hemolítica grave e anemia megaloblástica. Essa 
hematopoese pode resultar de reativação de células-tronco latentes 
dentro do baço ou de células-tronco provenientes da medula óssea que se 
alojam no baço. 
ESPLENOMEGALIA 
O baço aumenta de volume em várias 
situações. Em geral, palpa-se a 
esplenomegalia sob a margem costal 
esquerda, mas grandes 
esplenomegalias podem se estender 
até a fossa ilíaca direita. O baço 
move-se com a respiração, e uma 
endentação esplênica central pode 
ser palpada em alguns casos. Em 
países desenvolvidos, as causas mais 
comuns de esplenomegalia são 
mononucleose infecciosa, doenças 
hematológicas malignas e hipertensão 
portal. Em escala mundial, entretanto, 
a malária e a esquistossomose 
dominam a prevalência global. 
Leucemia mieloide crônica, 
mielofibrose primária, linfoma, doença 
de Gaucher, malária, leishmaniose e 
esquistossomose são causas 
potenciais de esplenomegalia 
volumosa. 
 
HIPERESPLENISMO 
Normalmente, só cerca de 5% (30-70 mL) da massa eritroide total estão 
presentes no baço em um dado momento, embora quase a metade do 
pool marginal de neutrófilos e um terço da massa plaquetária possam estar 
alojados no órgão. Quando o baço aumenta, a fração de glóbulos 
sanguíneos dentro do órgão também aumenta, a ponto de, nas grandes 
esplenomegalias, haver retenção de até 40o/o da massa eritroide e de 90% 
das plaquetas. Hiperesplenismo é uma síndrome clínica que pode ser 
encontrada em esplenomegalia de qualquer causa. Caracteriza -se por: 
• Aumento do baço (esplenomegalia); 
• Diminuição no hemograma de, ao menos, uma das séries de glóbulos, 
na presença de função normal da medula óssea. 
Dependendo da causa subjacente, se o hiperesplenismo causar sintomas e 
sinais relevantes, pode ser indicada esplenectomia. Segue-se rápida 
melhora das contagens sanguíneas. 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Fundamentos em hematologia.6a.ed. Porto Alegre: Artmed, 2018. 
Capítulos 10, 14, 18. 
2. Doenças que alteram os exames hematológicos, 2017: pg 138 a 142. 
3. Aula SanarFlix: leucemia linfoide crônica e leucemia mieloide 
crônica. 
4. SanarFlix – material: esplenomegalia (módulo de hepatologia).