Herança multifatorial

Prévia do material em texto

1 
4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC GENÉTICA 
JULIANA OLIVEIRA 
HERANÇA 
MULTIFATORIAL 
Quando se fala de uma herança multifatorial, refere-se a 
uma herança que é condicionada por diversos fatores. Esses 
fatores são múltiplos por que não se restringem apenas a 
genética, mas também se relacionam com os fatores 
ambientais. 
É marcada pela herança poligênica + fatores 
ambientais, e essa soma confere a esse processo uma 
grande variabilidade fenotípica, visto que os fatores 
ambientais, principalmente, são difíceis de serem 
determinados e controlados. 
A maioria das malformações congênitas isoladas têm 
etiologia multifatorial. Essas malformações, as quais 
consistem em um processo de formação de uma estrutura 
anatômica histológica atípica, congênitas, pois são formadas 
no processo gestacional, e isoladas, pois sua ocorrência não 
está associada à uma cromossomopatia, no entanto, 
existem algumas mal formações que são isoladas, de forma 
que apesar do indivíduo não possui uma cromossomopatia, 
ele apresenta a malformação, logo, o cariótipo desse 
indivíduo está normal, ainda que ele possua essa síndrome 
cromossômica. 
 
Exemplos: 
▪ Cardiopatia congênita. 
▪ Fenda lábio-palatina. 
▪ Fenda palatina. 
▪ Estenose hipertrófica do piloro. 
▪ Pé-torto congênito. 
▪ Deslocamento congênito do quadril. 
▪ Defeito do fechamento do tubo neural (é fechado na 3ª 
semana do período embrionário, na 3ª semana tem-se 
a formação do tecido nervoso primitivo e nesse 
momento pode ter algum defeito em seu fechamento). 
Algumas doenças crônicas muito frequentes na 
população também têm etiologia multifatorial, sendo 
condicionadas por questões genéticas e diversos fatores 
ambientais, como p.ex. HAS, DM (I e II), doença arterial 
coronariana, esquizofrenia e autismo. 
É importante perceber que os fatores ambientais são 
determinantes sim para essas doenças, não 
necessariamente para sua manifestação ou não, mas para 
sua expressão, podendo variar a gravidade do quadro. Em 
relação à diabetes, por exemplo, o indivíduo pode ter 
questões genéticas que o predisponha ao desenvolvimento 
dessa doença, mas também pode ter hábitos que contenha 
essa predisposição. 
 
FENÓTIPO COMPLEXO 
Os fenótipos complexos dos distúrbios multifatoriais 
podem ser divididos em duas grandes categorias: 
 
➔ Carácteres quantitativos: 
Avaliados em medidas fisiológicas ou bioquímicas. 
 
Por exemplo peso e altura são duas características que 
podem ser medidas, mas ao falar de polidactilia, só se 
pode caracterizar em presente ou ausenta, sendo uma 
característica qualitativa. 
 
➔ Carácteres qualitativos: 
Presença ou ausência da doença genética. 
 
Análise dos carácteres qualitativos: 
▪ Agregação familiar da doença: 
Os indivíduos afetados podem estar agregados em famílias, 
porém a agregação familiar de uma doença não significa 
que está tenha uma contribuição genética. 
É importante determinar se a agregação é coincidência ou 
resultado de fatores comuns aos membros da família 
(genéticos ou ambientais). 
 
Isso porquê quando se avalia presença ou ausência, nem 
sempre está ligado ao fato dos indivíduos serem próximos 
geneticamente (compartilhamento de genes) e a exposição. 
Assim, pode-se comparar os indivíduos que vivem no 
mesmo ambiente e os indivíduos que vivem em 
ambientes diferentes para entender se é uma 
coincidência ou fator comum. 
 
▪ Concordância e discordância: 
- Quando dois indivíduos relacionados na mesma família 
têm a mesma doença. 
- Quando apenas um membro do par de parentes é 
afetado e o outro não. 
Nesse sentido, avalia-se dois indivíduos em relação a uma 
característica e se esses dois apresentarem aquela 
característica, é por que eles são concordantes, no 
entanto, se um apresenta e o outro não é por que eles são 
discordantes. 
 
Medindo a agregação familiar em carácteres qualitativos: 
▪ Risco relativo: 
Serve muito para o aconselhamento genético, no entanto, 
os cálculos são empíricos, pois, não vão levar em conta 
todos os agentes relacionados com tal patologia. 
O risco relativo vai ser a razão: 
P. da doença nos parentes de uma pessoa afetada 
Prevalência da doença na população geral 
 
 Se liga: 
- Quanto maior o risco relativo, maior a agregação familiar, 
ou seja, maior probabilidade de se ter a doença. 
- Quanto mais comum for a doença, maior a 
probabilidade da agregação ser apenas uma 
coincidência e menor a probabilidade de ser resultante do 
compartilhamento de alelos que predispõem a doença. 
- Risco relativo igual a 1, quer dizer que a probabilidade de 
um familiar e a população geral terem a doença são iguais. 
Essa prevalência pode ser igual caso a população seja pouco 
miscigenada, de modo que os fatores ambientais p.ex. sejam 
bem semelhantes. 
- O estudo de caso-controle é uma outra forma de 
avaliação da agregação familiar. 
 
 
 
 
2 
4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC GENÉTICA 
JULIANA OLIVEIRA 
ESTUDO PARA DETERMINAÇÃO DA CONTRIBUIÇÃO 
RELATIVA DOS GENES E DO AMBIENTE 
Muitos desses estudos foram feitos pós guerra, de modo 
que muitos genes se separaram e passaram a viver em 
lugares bem distintos, após um tempo se reencontraram e 
os pesquisadores fizeram algumas análises, estudou-se o 
DNA, características fenotípicas desses indivíduos para 
entender a contribuição relativa dos genes e do ambiente. 
➔ Concordância e compartilhamento de alelos entre 
parentes: 
- Quanto mais relacionados na mesma família, mais alelos 
dois indivíduos terão em comum. (casamento 
consanguíneos) 
- Quanto mais distante o parente, menos alelos serão 
compartilhados entre ambos. (primos distantes) 
- A frequência de concordância com que determinadas 
características aparecem nos dois indivíduos analisados vai 
aumentar de acordo com o grau de parentesco, logo, 
quanto mais próximo forem os indivíduos, maior vai 
ser a frequência de concordância. (gêmeos 
monozigóticos, parentes de 1º grau). 
 
➔ Estudos em gêmeos: 
Esse estudo foi importante para a determinação relativa dos 
genes e do ambiente. Nesse caso, a concordância da 
doença menor que 100% em genes monozigóticos, é 
uma forte evidência de que fatores não-genéticos têm papel 
importante na doença. 
A maior concordância em gêmeos monozigóticos x 
dizigóticos é uma forte evidência de um componente 
genético para a doença. 
É importante analisar que a porcentagem que destoa da 
concordância pode estar sofrendo interferência dos 
fatores ambientais. 
 
➔ Gêmeos separados; 
➔ Limitações nos estudos em gêmeos; 
 
 Entendendo a imagem 
Quando se pega esses dois indivíduos ou grupos para 
analisar a epilepsia não traumática, nota-se que a 
concordância é de 70%, isso quer dizer que em apenas 70 
pares de genes, dos 100 que foram analisados, se 
apresentou a epilepsia nos dois. No entanto, em 30% dos 
genes que foram analisados, um apresentou epilepsia e 
outro não. Nesses 30%, provavelmente tem-se algum fator 
ambiental, comportamento ou exposição que inviabiliza a 
manifestação. 
 
 
 
 
 
O conhecimento dos fatores genéticos e dos fatores 
ambientais que influenciam uma doença multifatorial 
permitem: 
- Propor um risco de recorrência para novas gestações. 
- Afastar os fatores ambientas que podem aumentar os 
riscos nas próximas gestações. 
- Estabelecer métodos de diagnósticopré-natal. 
- Prevenir as doenças multifatoriais em termos 
populacionais. 
 
➔ Aconselhamento genético deve levar em conta: 
- Características étnicas da população. 
- Fatores ambientais envolvidos na gestação. 
- Presença de outras crianças/adultos afetados na família. 
- Sexo da criança afetada. 
- Severidade da doença. 
 
O cálculo do risco é empírico, ou seja, baseado em dados 
populacionais. Logo, deve-se consultar a tabela pronta. 
 
CAUSAS AMBIENTAIS DE DEFEITOS CONGÊNITOS 
➔ Substâncias químicas: 
▪ Androgênicos: Graus variados de masculinização de 
fetos femininos. 
▪ Álcool: Síndrome alcoólica fetal → retardamento do 
crescimento intra uterino, retardamento mental, 
microcefalia, anomalia oculares. 
▪ Grandes doses de vit A: Anomalias faciais e defeitos no 
tubo neural. 
▪ Tetraciclina: Dentes manchados e anomalias do 
esmalte. 
▪ Talidomida: Deformidades nos membros, 
malformações do ouvido externo, cardíacas e 
gastrointestinais. 
Esses são fatores conhecidos e sabendo que potencializam a 
ocorrência de defeitos congênitos, podemos afastá-los. 
➔ Agentes infecciosos e radiação: 
▪ Citomegalovírus: Microcefalia, hidrocefalia, 
microftalmia, retardamento mental, calcificações 
cerebrais. 
▪ Vírus da herpes simples: Microcefalia, microftalmia, 
displasia da retina. 
▪ Vírus da rubéola: Catarata, glaucoma, surdez, 
microftalmia, defeitos cardíacos congênitos. 
▪ Toxoplasma gondii: Toxoplasmose → Microcefalia, 
microftalmia, hidrocefalia, calcificações cerebrais. 
▪ Treponema pallidum: Sífilis → Hidrocefalia, surdez, 
retardamento mental. 
▪ Altos níveis de radiação ionizante: Microcefalia, 
retardamento mental, malformações esqueléticas. 
 
➔ Defeito do fechamento do tubo neural: 
Ocorre quando o tubo neural, que se forma por volta da 3ª 
semana do desenvolvimento embrionário, não se fecha e 
devido a isso, apresenta quadros clínicos de importância 
médica. 
▪ Incidência varia de acordo com a população: 
 
3 
4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC GENÉTICA 
JULIANA OLIVEIRA 
- Irlanda: 6 em cada 1000 nascidos vivos. 
- EUA: 1-2 em cada 1000 nascidos vivos. 
▪ Mais frequente no sexo feminino. 
▪ Mais frequente após casos mais graves. 
▪ Variabilidade fenotípica: Anencefalia (permite 
aborto), encefalocele, meningomielocele, espinha bífida. 
▪ Influência ambiental (alto risco): 
- Hipertermia gestacional. 
- Uso de drogas na gestação (ácido valpróico → alta 
teratogenicidade). 
- Deficiência de ácido fólico. 
 
 
▪ Aconselhamento genético: 
- Risco de recorrência: Pode ser feito um cálculo de risco 
de recorrência, em gestante ou em alguma mulher que 
esteja pensando em ter um filho. 
Esse cálculo deve ser feito de maneira geral, pensando no 
defeito de fechamento e de maneira específica, pensando 
nas consequências. Esse cálculo dever ser feito com base na 
incidência da população, para cada um dos casos e com 
base também na sua família, e, de acordo com isso pode-
se aumentar a proporção. 
 
- Prevenção: 
O uso de ácido fólico (4mg/dia) é muito importante antes 
da gestação (reduz a incidência pela metade). 
 
- Diagnóstico pré-natal: 
Dosagem de alfa-fetoproteína no líquido amniótico. 
USG gestacional na 18ª semana. 
- Tratamento pré-natal: 
Cirurgia fetal da meningomielocele diminui as sequelas pós-
natais da doença. 
 
- Prevenção populacional: 
Adição de ácido fólico no cereal matinal. 
Teste bioquímico de triagem pré-natal (alfa-fetoproteína no 
sangue materno). 
 
➔ Diabetes tipo 1: 
▪ 1/500 na população branca. 
▪ Concordância em MZ 40%. 
▪ Concordância em DZ 5%. 
▪ Locus do MHC – 90% dos casos. 
▪ Locus do MHC + fatores ambientais. 
 
 
 
➔ Luxação congênita do quadril: 
É um processo de displasia que acontece na cabeça do 
fêmur que se encaixa no quadril, esse processo de displasia 
acaba ocasionando um encaixe inadequado. 
Geralmente ao nascer a criança é submetida a duas 
manobras: Barlow e Ortolani, onde suas pernas são 
movimentadas para frente e para trás, para um lado e para 
o outro, abrindo e fechado, a fim de se ter a percepção se 
há ou não alguma inadequação. 
 
 
 
▪ Ocorrência em 1/1500 nascidos e 6x maior no sexo 
feminino com recorrência de 5%. 
 
➔ Lábio leporino acompanhado ou não de palato fendido: 
▪ Ocorrência em 1/1000. 
▪ Chance aumenta com idade materna e paterna 
avançada. 
 
4 
4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC GENÉTICA 
JULIANA OLIVEIRA 
▪ Concordância 40% em MZ e 5% em DZ – 
herdabilidade igual a 40%. 
▪ A chance de pais normais terem 1 filho afetado é de 
0,1%. Sendo o primeiro afetado, a chance do segundo 
também ser é de 4%. A chance de um pai afetado ter o 
1º filho afetado é de 4% e pode chegar a 15% se tiver 1 
filho afetado. Logo, é considerada uma questão 
genética forte. 
 
 
 
➔ Pé torto congênito: 
▪ Ocorrência de 1 a 3/1000 e é 2x maior no sexo 
masculino. 
▪ Cerca de 10% dos casos de PTC acompanham-se de 
outras malformações. 
▪ O risco de recorrência aumenta quando se irmão, pai 
ou filho afetados. 
▪ É uma condição de origem multifatorial, no entanto, 
tem-se uma hipótese de que se tem apenas um alelo 
autossômico recessivo determinando isso, de forma 
que a sua expressão é condicionada por um sistema 
poligênico.