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Beatriz Maia | TXXIV Beatriz Maia | TXXIV Fármacos antiinflamatórios e imunossupressores AINEs Tem efeitos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos; Geralmente podem causar irritação gástrica, efeito sobre o fluxo sanguíneo de rins comprometidos, prolongamento de sangramento (por inibição da função plaquetária) e aumento da probabilidade de eventos trombóticos; Um efeito em comum de todos os AINEs é a inibição da enzima COX de ácidos graxos e consequente inibição da produção de prostaglandinas e tromboxanos; Isoformas de COX: o COX-1: relacionada a homeostase do organismo. É responsável pela produção de prostaglandinas envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária, auto-regulação do fluxo sanguíneo renal e início do parto. Presente na maioria dos tecidos. o COX-2: é induzida nas células inflamatórias ativadas (são importantes no processo IL1 e TNF- alfa). Presente no cérebro, coração e aorta. Obs.: acredita-se que os efeitos anti-inflamatórios sejam devido à inibição de COX-2 e as reações adversas à inibição de COX-1. Efeito antipirético Na reação inflamatória endotoxinas bacterianas provocam a liberação de IL-1 (pirogênio) pelos macrófagos, o que estimula a geração de prostaglandinas tipo E no hipotálamo e elevam o ponto de ajuste do termostato. Os antiinflamatórios inibem a produção das prostaglandinas, o que regula o termostato e ativa mecanismos reguladores de temperatura, como a dilatação dos vasos superficiais e sudorese. Efeito analgésico Os AINEs são eficazes contra dores leves e moderadas, causadas principalmente por inflamação e lesão tecidual. Na ação periférica diminui a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores e mediadores inflamatórios (ex.: bradicinina), sendo eficaz em artrite, bursite, dores musculares, etc; na ação central age na medula espinhal, também diminuindo a produção de prostaglandinas e dificultando a transmissão das fibras de dor aferentes para neurônios de retransmissão. Efeitos antiinflamatórios Reduzem os componentes da resposta inflamatória das prostaglandinas (principalmente derivadas de COX-2), como vasodilatação, edema e dor. Entretanto, não influenciam no progresso da doença. Obs.: o alívio da cefaleia com AINEs se deve a diminuição da vasodilatação mediada pelas prostaglandinas. A maioria dos AINEs age reversível e rapidamente na inibição da COX-1 e irreversível e lentamente na COX-2, a aspirina, entretanto, é uma exceção e inativa irreversivelmente a COX-1, o que causa os efeitos plaquetários a longo prazo. Beatriz Maia | TXXIV Beatriz Maia | TXXIV Usos clínicos dos AINEs: Analgesia – cefaleia, dismenorreia, lombalgia, dor pós-operatória. Curto prazo: paracetamol, aspirina ou ibuprofeno; dor crônica: duflunisal, naxopreno, piroxicam; para reduzir narcoanalgésicos pós-operatório: cetorolaco; Efeitos antiinflamatórios – AR, gota (não se usa aspirina na gota); Antipirético – paracetamol. Aspirina Ácido acetilsalicílico, relativamente insolúvel mas tem sais de sódio e cálcio facilmente solúveis; Uso em condições não-inflamatórias: distúrbios cardiovasculares (ação antiplaquetária), câncer de colo e retal (pode reduzir), Alzheimer, diarreia induzida por radiação; Farmacocinética: absorção no estômago (pH ácido) e principalmente no íleo (microvilosidades), é hidrolisada em 30 min no fígado (75%) e produz salicilato. Inibe a atividade das COX irreversivelmente; E.A: dispepsia, IR reversível, broncoespasmo em asmáticos, salicilismo, síndrome de Reye; Se administrada com varfarina aumenta muito o risco de sangramento. Paracetamol Inibe as prostaglandinas do SNC (por meio de COX-3); Tem fraca atividade inflamatória e não tem efeitos adversos dos AINEs; Pico em 30-60 min; Hepato e nefrotoxicidade. Agentes seletivos para a COX-2 Coxibes, recomendados após avaliação do risco CV apenas quando o tratamento com AINEs convencionais trariam problemas gastrointestinais graves. Celexoxibe e etoricoxibe Alívio de osteoartrite e AR; Via oral, pico de 1-3h, 99% metabolizados no fígado; E.A.: cefaleia, tonturas, rashes cutâneos e edema periférico, eventos CV graves, devem ser evitados por pacientes com úlceras. Parecoxibe Tratamento curto de dor pós-operatória. Via parenteral, IV ou IM; Pico em 30-60 min, metabolismo hepático, 70% excretado na urina, metabólito valdecoxibe; E.A.: precipitação de eventos CV, reações cutâneas, cautela quando disfunção renal. Beatriz Nota Existem AINES atípicos (não têm ação antiinflamatória, ex: AAS, paracetamol, dipirona), típicos (diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, piroxicam, meloxicam, nimesulida) e seletivos de COX-2 (aumentam a coagulação e risco de eventos CV, ex: etoricoxib e celecoxibe) Beatriz Nota Também é usado em gripes por diminuir a vasodilatação e consequentemente o gotejamento Beatriz Nota Eventos cardiovasculares pois inibe COX-2 e consequentemente PGI2 (que inibe a coagulação), resultado: indução da coagulação e aumento da formação de trombos Beatriz Maia | TXXIV Beatriz Maia | TXXIV Anti-histamínicos Inibem o broncoespasmo e a permeabilidade vascular induzidos pela histamina, mas tem pouco valor no broncoespasmo alérgico; Sedativos: tem efeitos no SNC causando sono (pode ser positivo), tonturas, tinido e cansaço, ex: difenidramina, hidroxizina; Não-sedativos: não causam sono mas podem levar a arritmias (ex: terfenadina ao tomar com suco de toranja ou inibidores de P450 no fígado), ex: loratadina e mizolastina; Farmacocinética: via oral, pico em 1-2h, metabolizados no fígado e excretados na urina; E.A.: SNC e antimuscarínicos como boca seca, visão embaçada, constipação, retenção urinária. Fármacos usados na gota Na gota há crises de artrite aguda causada pela deposição de cristais de urato de sódio no tecido sinovial das articulações. Os medicamentos agem em diferentes partes desse processo. Alopurinol Principal fármaco profilático; Reduz a síntese de ácido úrico através de sua conversão em aloxantina; Importante no tratamento a longo prazo, mas não tem efeito na crise aguda (podendo até aumentar a inflamação), é usado em associação a um AINE; Farmacocinética: via oral, absorvido no TGI, eliminação renal. E.A.: distúrbios do TGI e alergias (rashes) que desaparecem ao suspender o remédio; Aumenta o efeito da mercaptopurina (quimioterapia), da azatioprina (imunossupressor para evitar rejeição em transplantes), da ciclofosfamida (antineoplásico) e da varfarina. Agentes uricosúricos Aumentam a excreção de ácido úrico; São usados em conjunto com um AINE e são agentes profiláticos para pacientes com gota recorrente grave que tenham muitas reações adversas ao alopurinol; Ex: probenecida e sulfimpirazona. Colchicina Usada na profilaxia e nas crises agudas; Farmacocinética: via oral, pico em 1h e eliminação no TGI e na urina; E.A.: náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia intensa, lesão renal. Crise aguda: AINEs e colchicina; profilaxia: alopurinol e probenecida. Fármacos anti-reumatóides Na AR são utilizados principalmente ARMDs (anti-reumatóides modificadores da doença) e AINEs e às vezes imunossupressores, glicocorticoides e anticitocinas. Beatriz Nota É da classe dos "inibidores enzimáticos" Beatriz Maia | TXXIV Beatriz Maia | TXXIV Fármacos anti-reumatóides modificadores da doença Melhoram os sintomas e podem reduzir a atividade da doença reumatoide (diminuem edema, dor, etc); Inicialmente são usados junto a um AINE. Sulfassalazina ARMD que produzi remissão da AR ativa e também é usada em doença inflamatória intestinal crônica; Remove metabólitos tóxicos do oxigênio produzidos pelos neutrófilos; Sulfonamida + salicilato; Mal absorvida após administração oral, pode causar distúrbios do TGI, mal-estar, cefaleia, reações cutâneas, leucopenia, diminuição da absorção de ácido fólicoe da contagem de espermatozoides (todos reversíveis). Penicilamina Resultado da hidrólise da penicilina; Diminui a geração de IL-1; Cerca de 75% dos pacientes com AR respondem, efeitos observados em semanas; Farmacocinética: via oral, metade da dose é absorvida, pico em 1-2h, excretada na urina, dose aumentada gradualmente para diminuir efeitos colaterais; E.A.: cerca de 40% dos pacientes tem efeitos, são exemplos a anorexia, febre, náuseas, vômitos, que desaparecem continuando o tratamento. Rashes e estomatites são os mais comuns. Se leucopenia, anemia aplástica e condições auto-imunes, deve ser suspenso. Não se deve utilizar com compostos de ouro. Metotrexato ARMD de primeira escolha; Ação rápida mas pode causar discrasias sanguíneas e cirrose, geralmente é tomado por 5 anos ou mais. Fármacos imunossupressores São usados em doenças autoimunes e para prevenir/tratar rejeição de transplantes, podendo agir na fase de indução ou na efetora das respostas imunológicas. Ciclosporina Potente atividade imunossupressora sem efeito sobre a inflamação aguda, não é citotóxica; Ações: diminuição da proliferação de linfócitos T por inibição de IL-2, redução da indução e proliferação de linfócitos T citotóxicos, redução da função dos linfócitos T efetores responsáveis pelas respostas mediadas por células (hipersensibilidade IV) e redução das respostas de linfócitos B dependentes de linfócitos T; Farmacocinética: é mal absorvida por via oral, pode também ser administrada por infusão intravenosa. Via oral o pico é em 3-4h, o metabolismo é hepático e a eliminação na bile; Beatriz Maia | TXXIV Beatriz Maia | TXXIV E.A.: nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e hipertensão, anorexia, parestesias, tremores, distúrbios do TGI. Tacrolimos Antimicrobiano de mecanismo semelhante ao da ciclosporina porém mais potente. Pimecrolimos (eczema atópico) e sirolimos (rejeição de transplantes) são semelhantes a ele. Farmacocinética: via oral, IV ou pomada, 99% metabolizado no fígado e meia-vida de 7h; E.A.: mais intensos que os da ciclosporina. Nefrotoxicidade, neurotoxicidade, distúrbios do TGI e hiperglicemia, trombocitopenia e hiperlipidemia. Glicocorticóides Efeitos na resposta imunológica e antiinflamatória. Restringem a proliferação das células Th pela diminuição da transcrição do gene para IL-2 e também de outras citocinas (TNF-alfa, IFN-gama, IL-1). Ex.: hidrocortisona, corticosterona, prednisolona, dexametasona. Azatioprina Interfere na síntese de purinas e é citotóxica, usada no controle de doenças autoimunes, como AR, e prevenção de rejeição de transplantes. O metabólito é a mercaptopurina que inibe a síntese de DNA. Tem efeitos na medula óssea, náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade leve. Fármacos anticitocinas Usados em inflamações crônicas (ex.: AR). Infliximabe, adalimumabe, etanercepto e anaquinra. Farmacocinética: etanercepto é SC 2x/semana, infliximabe e metotrexato IV a cada 6-8 semanas, adalimumabe é SC em semanas alternadas e anaquinra é SC diariamente; E.A.: infecções oportunistas, discrasias sanguíneas, reações locais.
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