Farmacologia dos Antineoplásicos

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FARMACOLOGIA DOS ANTINEOPLÁSICOS I 
1. ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO DO CÂNCER: QUIMIOTERAPIA 
A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas 
por agentes biológicos. 
Quimioterapia das doenças microbianas: 
• Quimioterapia da malária; 
• Quimioterapia das infecções por protozoários; 
• Quimioterapia das infecções por helmintos; 
• Quimioterapia da tuberculose; 
Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia do câncer (antineoplásica ou quimioterapia 
antiblástica). Os quimioterápicos causam eventos citotóxicos letais ou apoptose nas células cancerígenas, impedindo a progressão do 
tumor. Ataque direcionado ao DNA, ou contra um passo metabólico da multiplicação celular, por exemplo, na disponibilidade de 
pirimidinas e purinas essenciais para a síntese de DNA e RNA. 
Os fármacos não fazem distinção celular, atacam células normais, por isso possuem uma janela terapêutica curta e com risco de 
toxicidade. 
2. TIPOS E FINALIDADES DA QUIMIOTERAPIA (ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO) 
• Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor (sobrevida longa e livre de doença), por 
meio do protocolo terapêutico antineoplásico; (serve para casos de linfomas e leucemias) 
• Adjuvante – Prevenção de metástase e recaída do tumor (a quimioterapia adjuvante é adotada quando o câncer é disseminado 
com micro metástases e não passível de cirurgia, ou netão após cirurgia para evitar micro metástases). Quando se segue à cirurgia 
curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância; 
(protocolo cirúrgico e após, com a chance de células residuais, aplicar os antineoplásicos). Se a cura não é alcançável, o objetivo 
passa a ser o controle da doença (interromper o crescimento e a difusão do câncer) para prolongar a vida e manter sua qualidade. 
Assim, o indivíduo mantém sua existência “quase normal”, com o câncer sendo tratado como uma doença crônica. (câncer anal, 
câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de esôfago, câncer laríngeo, câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) 
localmente avançado e sarcoma osteogênico). 
• Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, para posterior terapêutica com a cirurgia e/ou 
radioterapia; 
• Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente; facilitar o 
funcionamento cardíaco, renal, diminuir a dor e etc. 
Em pacientes com a doença localmente avançada, costumam ser tratados com quimioterápicos associados com a radioterapia para 
possibilitar a posterior cirurgia; 
PROBLEMAS ASSOCIADOS À QUIMIOTERAPIA: 
3. TOXICIDADE DOS QUIMIOTERÁPICOS 
- Se dá por afetar estruturas 
normais com multiplicação 
celular acelerada, como a 
medula óssea, os pelos e a 
mucosa do tubo digestivo; 
- As células normais 
apresentam um tempo de 
recuperação previsível, sendo 
possível que a quimioterapia 
seja aplicada repetidamente, 
desde que observado o 
intervalo de tempo necessário 
para a recuperação da 
medula óssea e da mucosa 
do tubo digestivo (ciclos 
periódicos); 
- A toxicidade é variável para 
os diversos tecidos e depende 
da droga utilizada. 
Normalmente é feito um exame de sangue antes. 
3. RESISTÊNCIA AOS QUIMIOTERÁPICOS 
- Resistência primária ou inerente (sem exposição ao fármaco, mas devido as mutações nos genes celulares desenfreadas); 
- Resistência adquirida; 
- Os fármacos se apresentam como uma toxina letal para as células, por isso elas desenvolveram mecanismos de defesa para se 
protegerem contra as substâncias químicas. 
- Populações celulares tumorais desenvolvem novas codificações genéticas (mutação) com amplificação ou aumento da expressão 
de um ou mais genes. Sendo assim, são estimuladas a desenvolverem tipos celulares resistentes ao serem expostas às drogas, utilizando 
vias metabólicas alternativas, através da síntese de novas enzimas; 
- Resistência a multifarmacos: ocorre um fenótipo resistente a múltiplos fármacos, associado a uma expressão aumentada de um gene 
que codifica uma glicoproteína transportadora de superfície celular (glicoproteína P). Essa forma leva ao maior efluxo de fármaco e a 
redução do acumulo intracelular. 
- O tratamento é descontinuado, quando a população tumoral é ainda sensível às drogas; é aplicada a intervalos irregulares; doses 
inadequadas são administradas; "resistência a múltiplas drogas “, está relacionado à diminuição da concentração intracelular do 
quimioterápico e a presença da glicoproteína 170-P. 
- IL-17 está relacionada a resistência; 
MANIFESTAÇÕES APÓS APLICAÇÃO 
 
6. CLASSSES FARMACOLOGICAS 
- Fármacos que agem diretamente nos ácidos nucleicos 
• Agentes alquilantes: mostardas nitrogenadas (ciclofosfamida, Ifosfamida), 
nitrossureias (carmustina, dacarbazina, temozolomida) 
• Compostos de platina (cisplatina) 
• Alguns produtos derivados de plantas (etoposido, teniposido) 
• Antimicrobianos (antraciclinas: Doxo, Epi, Daunorrubicina, Bleomicina, 
Mitoxantrona) 
- Fármacos que agem em enzimas: antimetabóticos (MTX, 5-FU, citarabina, gencitabina, fludarabina) 
- Fármacos que agem em proteínas estruturais (derivados de plantas): vimblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel; 
- Inibidores do processo de sinalização: Imatinibe; 
- Hormonioterapia 
7. CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS 
• ciclo-inespecíficos - atuam nas células que estão ou 
não no ciclo proliferativo; (independente da fase do 
ciclo celular). 
• Ciclo-específicos - atuam somente nas células que se 
encontram em proliferação; 
HISTÓRICO 
1ª GM: 1917 – uso do gás mostarda - substância vesicante 
- causa queimaduras com formação de bolhas na pele 
e nas mucosas do trato respiratório, podendo levar à 
cegueira e morte por asfixia; Estes sintomas não são 
imediatos e, como trata-se de uma gás incolor, as vítimas 
começam a sentir os efeitos horas depois da exposição, 
quando normalmente a lesão já é extensa; Ele é pouco 
solúvel em água (o que dificulta sua remoção nas vítimas 
– acumula-se no tecido adiposo), porém, ele reage com 
a água dos tecidos (hidrólise) em processo que forma 
ácido clorídrico. 
1919: observou-se que os soldados apresentavam poucos glóbulos brancos – 
hipoplasia medular, porque o gás mostarda causava destruição da medula 
óssea; 
1946: Goodman, Gilman e Philips - mostraram que "mostardas nitrogenadas" 
reduziam o crescimento de linfoma em camundongos. O avanço deste tipo de 
pesquisa levou ao primeiro quimioterápico para o câncer – administração EV de 
mostardas nitrogenadas em pacientes com linfoma. *mostardas nitrogenadas – efeitos sobre tecidos em estado de rápido crescimento. 
FÁRMACOS QUE AGEM DIRETAMENTE NOS ÁCIDOS NUCLEICOS 
ALQUILANTES 
(1) Ciclofosfamida e Ifosfamida, Clorambucila - Bis(cloroetil)aminas; 
(2) Carmustina (BCNU) – Nitrosureias; 
 
➔ As Nitrosureias são altamente lipossolúveis e tem a capacidade de atravessar a BHE, sendo efetivas em tumores cerebrais. 
Mecanismo de ação: transferência de seus grupos alquila para vários constituintes celulares. A alquilação do DNA no interior do núcleo 
provavelmente representa a principal interação que leva à morte celular. O principal local de alquilação dentro do DNA é a posição 
N7 da guanina; entretanto, outras bases também são alquiladas, ainda que em grau menor. e as células em fase de replicação 
mostram-se mais suscetíveis a esses fármacos. Por conseguinte, embora os agentes alquilantes não sejam específicos do ciclo celular, 
as células são mais sensíveis à alquilação nas fases G1 tardia e S do ciclo celular. 
➔ A resistência resulta de aumento do reparo do DNA, diminuição da permeabilidade ao fármaco ou reação com tióis (glutationa). 
FÁRMACOS 
ALQUILANTES 
MECANISMO DE AÇÃO APLICAÇÕES 
CLÍNICASVIA DE 
ADM/FARMA
COCINÉTICA 
EFEITOS ADVERSOS 
 
 
 
 
Ciclofosfamida 
e Ifosfamida 
 
Forma ligações cruzadas com 
o DNA, resultando em inibição 
da síntese e da função do 
DNA 
Câncer de mama, 
câncer de ovário, 
linfoma não 
Hodgkin, 
Leucemia 
Linfocítica Crônica 
(LLC), sarcoma de 
tecidos moles, 
neuroblastoma, 
tumor de Wilms, 
rabdomiossarcom
a 
 
 
- VO ou IV 
- Ifosfamida 
somente IV 
 
Ambos: cistite hemorrágica, fibrose da 
bexiga. 
Ciclofosfamida: 
Toxidade vesical por acroleina do fármaco, 
depressão moderada na contagem de 
sangue periférico (Mielossupressão). 
Náuseas e vômitos. 
Hidratação adequada bem como injeção 
IV de mesna (2-mercaptoetano sulfonato 
sódico, que neutraliza os metabólicos 
tóxicos, pode minimizar o problema). 
 
 
 
 
Clorambucila 
 
________ 
 
LLC e linfoma não 
Hodgkin 
 
VO (tomar 
com 
alimento) 
________ 
 
Carmustina e 
Lomustina 
 
alquilação, que inibe a 
replicação e, eventualmente, 
a síntese de RNA e proteínas. 
Câncer cerebral 
(lomustina só se 
aplica a este), 
linfoma Hodgkin e 
não Hodgkin 
Carmustina 
IV e 
Lomustina 
VO em jejum 
Mielossupressão; raramente, doença 
pulmonar intersticial e nefrite intersticial. De 
forma aguda náuseas e vômitos. 
 
 
 
 
Dacarbazina 
 
Precisa ser biotransformado 
em metabólito ativo, 
metiltriazenoimidazol 
carboxamida (MTIC). Esse 
metabólito é responsável pela 
atividade alquilante. Ele metila 
o DNA na posição O6 da 
guanina e inibe a sua síntese e 
função. 
Linfoma de 
Hodgkin, 
melanoma, 
sarcoma de 
tecidos moles 
- IV 
 
- Vesicante 
Mielossupressão, toxicidade para o sistema 
nervoso central com neuropatia, ataxia, 
letargia e confusão 
 
 
Temozolomida 
 
 
Metila o DNA e inibe sua 
síntese e função 
Câncer cerebral, 
melanoma 
metastáticos; 
(glioblastomas e 
astrocitomas 
anaplásticos) 
 IV ou oral. 
Excelente 
biodisponibili
dade VO. 
Excreção na 
urina. 
Náuseas e vômitos, cefaleia e fadiga. 
Mielossupressão, elevação discreta nas 
provas de função hepática, 
fotossensibilidade. 
 
CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA - Bis(cloroetil)aminas 
Esses fármacos são muito relacionados com os agentes mostardas e compartilham a maioria dos mecanismos primários e 
toxicidades. Eles são citotóxicos somente depois de gerar suas espécies alquilantes, produzidas por hidroxilação pelo CYP450 no fígado. 
Esse intermediário é hidrolisado, formando os compostos ativos, mostarda fosforamida e acroleína. A reação da mostarda fosforamida 
com o DNA é considerada a etapa citotóxica. O fármaco original e seus metabólitos são excretados, primariamente, na urina. 
Efeitos adversos: 
• A toxicidade singular de ambos os fármacos é a cistite hemorrágica, que pode levar à fibrose da bexiga. A toxicidade vesica l é 
atribuída à acroleína presente na urina, no caso da ciclofosfamida. 
• Hidratação adequada, bem como injeção IV de mesna (2-mercaptoetano sulfonato sódico, que neutraliza os metabólitos tóxicos, 
pode minimizar o problema). 
• Incidência maior de neurotoxicidade foi observada em pacientes tratados com doses elevadas de ifosfamida, provavelmente devido 
ao metabólito cloroacetaldeído 
NITROSOUREIAS 
CARMUSTINA E LOMUSTINA 
• Carmustina e lomustina são nitrosoureias intimamente relacionadas. Por atravessarem a BHE, as nitrosoureias são empregadas 
primariamente no tratamento de tumores cerebrais. Embora elas alquilem o DNA de células em repouso, a citotoxicidade é expressa 
primariamente nas células que estão se dividindo ativamente. Por isso, as células que estão em repouso podem escapar da morte se 
ocorrer o reparo do DNA. Devido às suas lipossolubilidades, elas se distribuem amplamente no organismo, mas sua propriedade mais 
notável é a capacidade de penetração fácil no SNC. 
DACARBAZINA 
• A dacarbazina é um fármaco alquilante que precisa ser biotransformado em metabólito ativo, metiltriazenoimidazol carboxamida 
(MTIC). 
• Esse metabólito é responsável pela atividade alquilante, formando íons metilcarbono que podem atacar grupos nucleofílicos na 
molécula de DNA. 
• Assim, de modo similar a outros alquilantes, a ação citotóxica da dacarbazina é atribuída à capacidade do seu metabólito de metilar 
o DNA na posição O6 da guanina. 
• A dacarbazina é usada no tratamento do melanoma e do linfoma de Hodgkin. 
TEMOZOLOMIDA 
• A temozolomida é relacionada à dacarbazina, pois ambas precisam ser biotransformadas em metabólito ativo, o MTIC, que 
provavelmente é o responsável pela metilação do DNA na posição 6 da guanina. Diferentemente da dacarbazina, a temozolomida 
não requer o sistema CYP450 para a transformação metabólica, mas sofre transformação química no pH fisiológico normal. A 
temozolomida também tem a propriedade de inibir a enzima de reparo, a O6-guanina-DNAalquiltransferase. 
• A temozolomida difere da dacarbazina por atravessar a barreira hematencefálica. 
OUTROS ALQUILANTES 
• A mecloretamina foi desenvolvida como um vesicante (mostarda nitrogenada) durante a Primeira Guerra Mundial. Sua capacidade 
de produzir linfocitopenia levou ao uso em cânceres linfáticos. 
• O melfalano, um derivado fenilalanina da mostarda nitrogenada, é usado no tratamento de mieloma múltiplo. Ele é um alquilante 
bifuncional que pode ser dado por via oral; apesar disso, a concentração plasmática difere de paciente a paciente devido à variação 
na absorção intestinal e na biotransformação. 
• A dosagem do melfalano deve ser ajustada cuidadosamente, com monitoramento da quantidade de plaquetas e leucócitos. 
• Clorambucila é outro fármaco alquilante bifuncional usado no tratamento da leucemia linfocítica crônica. 
• O melfalano e a clorambucila causam toxicidade hematológica moderada e distúrbios no TGI. 
• O bussulfano é outro fármaco de uso oral eficaz contra a leucemia granulocítica crônica. Em pacientes idosos, o bussulfano pode 
causar fibrose pulmonar (“pulmão bussulfano”). Como outros alquilantes, todos esses fármacos são leucemogênicos. 
ANALOGOS DA PLATINA/COMPLEXOSDE COORDENAÇÃO DA PLATINA 
Devido às semelhanças nos seus mecanismos de ação e de resistência, os complexos da platina são discutidos com os agentes 
alquilantes clássicos, apesar de não produzirem alquilação do DNA por meio da formação de intermediários de íon carbônio, eles se 
ligam de forma covalente a sítios nucleofilicos no DNA promovendo a formação de complexos de metais covalentes). 
➔ base do tratamento dos cânceres de ovário, cabeça e pescoço, bexiga, esôfago, pulmão e cólon; 
Na atualidade são usados três análogos da platina: 
(1) Cisplatina (2) Carboplatina (3) Oxaliplatina 
Mecanismo de ação: Forma ligações cruzadas intra e entre fitas do DNA. Ligação a proteínas nucleares e citoplasmáticas. No plasma, 
o meio rico em cloretos, a cisplatina permanece como molécula neutra e entra na célula por meio de um transportador ativo de cobre 
e o degrada para não ser expulsa. No meio intracelular, perde seu cloro no meio pobre em cloretos, pois são deslocados pela água, 
produzindo uma molécula reativa e positiva. Então, com a carga positiva ela se liga à guanina no DNA, formando ligações cruzadas 
entre e intrafitas. A lesão citotóxica resultante inibe as polimerases para replicação do DNA e síntese do RNA. Pode ocorrer 
citotoxicidade em qualquer estágio do ciclo celular, mas as células são mais vulneráveis à ação desses fármacos nas fases G1 e S. 
 
 
 
FÁRMACO 
PLATINA 
ADM/FARMACOCINÉTICA APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
 
Cisplatina 
IV, IP (intraperitoneal) 
contra câncer ovariano 
e IA (intra-arterial) para 
perfundir outros órgãos. 
Excreção urinaria 
Tumores sólidos. Carcinoma pulmonar 
de células não pequenas (CPCNP), 
CPCP, câncer esofágico e gástrico, 
colangiocarcinoma, câncer de cabeça 
e pescoço e os cânceres geniturinários, 
particularmente os cânceres testicular, 
de ovário e de bexiga 
 
Nefrotoxicidade(prevenida por 
tratamento prévio com hidratação 
e diurese de cloreto pela infusão 
de 1-2 L de soro fisiológico)., 
neuropatia sensitiva periférica, 
ototoxicidade, disfunção nervosa, 
náuseas e vômitos. 
 
FÁRMACOS QUE AGEM EM PROTEÍNAS ESTRUTURAIS – ANTINEOPLÁSICOS DERIVADOS DE PLANTAS 
O fuso mitótico é parte do citoesqueleto celular, essencial para o movimento de estruturas presentes no citoplasma (organelas) 
de todas as células eucarióticas. O fuso mitótico consiste em cromatina mais um sistema de microtúbulos compostos por dímeros da 
proteína tubulina (tubulina alfa e beta). O feixe mitótico é essencial para a partição por igual do DNA nas duas células-filhas que são 
formadas quando uma célula eucariótica se divide. Antineoplásicos atuam nos microtúbulos, causando: desorganização do processo, 
afetando o equilíbrio entre as formas polimerizadas e despolimerizadas dos microtúbulos e causando citotoxicidade. Desestabilização 
do fuso mitótico (interferindo a mitose). Divisão celular comprometida. 
INIBIDORES DE MICROTUBULOS 
 ALCALOIDES DA VINCA 
➔ Vinca rósea, pervinca de Madagascar; 
Os extratos da pervinca despertaram interesse em virtude de seus efeitos hipoglicemiantes no diabetes. 
Os alcaloides purificados, incluindo a vimblastina, vincristina e vinorelbina: produzem regressão em neoplasias 
hematológicas (leucemias e linfomas) e câncer testicular. A vinorelbina, possui atividade importante contra o 
câncer de pulmão e o câncer de mama. 
Mecanismo de ação: são ciclo-celular específicos e fase-específicos. Bloqueiam as células em mitose na fase de metáfase pela 
capacidade de se ligarem especificamente à β tubulina e bloquear a sua polimerização com a α tubulina em microtúbulos. 
Farmacocinética: Os alcaloides da vinca se concentram e são biotransformados no fígado pela via CYP450 e eliminados na bile e nas 
fezes. As dosagens precisam ser ajustadas em pacientes com função hepática comprometida ou obstrução biliar. 
FÁRMACOS 
ALCALOIDES DA VINCA 
ADM/FARMACOCINETICA APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
Vimblastina + 
bleomicina + cisplatina 
IV (Cuidar na adm EV pois 
extravasamento SC causa 
irritação e ulceração) 
Tumores testiculares 
metastáticos 
• Leucopenia de 7 a 10 dias após adm. 
• Distúrbio GI (náusea, vômito, anorexia e 
diarreia); 
• Raramente ocorre queda de cabelo e 
dermatite; 
Vimblastina + 
doxorrubicina + 
bleomicina + 
dacarbazia (ABVD) 
 
_________ 
doença de Hodgkin, 
sarcoma Kaposi, 
neuroblastoma, 
carcinoma de mama e 
coriocarcinoma 
 
_________ 
 
 
Vincristina + 
glicocorticoides 
IV (mais tolerada por crianças 
do que pelos adultos que 
podem apresentar problemas 
neurotóxicos). Normalmente 
aplicada semanalmente (7 
em 7 dias) – períodos menores 
não mostram melhoras e 
aumentam a toxicidade 
Indução da remissão na 
leucemia infantil 
(tratamento de 
escolha) 
• Neurológica (disfunção motora) – perdas 
sensoriais iniciais não justificam diminuição 
da dose; 
• Constipação grave – usar 
profilaticamente laxantes; 
• Alopecia (calvície, ou perda de cabelo) 
em 20% dos pacientes – é reversível; 
• Se níveis plasmáticos de bilirrubina forem > 
1,5mg/dl (diminuir a dose em 50%); 
• Pode promover leucopenia. 
 
Vincristina + ag. 
Alquilante 
(ciclofosfamida) + 
antraciclina 
 
 
 
_________ 
 
Sarcomas pediátricos 
(câncer de ossos e 
partes moles) 
 
_________ 
 
Vinorelbina + cisplatina 
 
 
IV 
 
CPNPP 
• Granulocitopenia e trombocitopenia 
moderada; 
• Menor neurotoxicidade do que os outros 
alcaloides da vinca; Reações alérgicas e 
alterações reversíveis e discretas das 
enzimas hepáticas; 
• Se níveis plasmáticos de bilirrubina forem > 
2,1mg/dL (diminuir a dose em 50%); 
 
 
 
TAXANOS 
➔ Casca do teixo ocidental; 
➔ O primeiro composto foi o PACLITAXEL, e sua formulação esteve associada a problemas em virtude de sua 
pouca solubilidade em meio aquoso. Foi reformulado para uma solução de nanopartículas ligas a 
albumina para a infusão. 
➔ DOCETAXEL: análogo semissintético mais potente que o Paclitaxel. 
Mecanismo de ação: são inibidores da mitose: ligam-se à β tubulina em sítio diferente dos alcaloides da vinca. 
Antagonizam o desmonte da β tubulina dos microtúbulos deixando permanecer feixes de microtúbulos e 
estruturas aberrantes. 
FÁRMACOS 
TAXANOS 
ADM/FARMACOCINÉTICA APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
 
Paclitaxel e 
Docetaxel 
• Adm. 1 x por semana ou 
1 x a cada 3 semanas. 
São componentes centrais 
no tratamento de Ca de 
ovário, mama, pulmão, GI, 
geniturinário e cabeça e 
pescoço metastáticos. 
• Neutropenia em 8 a 11 dias após a adm.; 
- Administração de filgrastim (fator estimulador de 
colônias de granulócitos); 
• Neuropatia sensorial; 
• Mucosite; 
• Hipersensibilidade (prevenidas com tratamento 
prévio por antagonistas H1 (difenidramina) 
antagonista H2 (cimetidina) e glicocorticoide 
(dexametasona) 
 
 
ANÁLOGOS DA CAMPTOTECINA 
➔ As camptotecinas são produtos naturais derivados da árvore chinesa Camptotheca acuminata; 
➔ A topotecana e o irinotecano são dois análogos das camptotecinas. Apesar de ambos inibirem o mesmo 
alvo molecular, seu espectro de atividade clínica é muito diferente. 
Mecanismo de ação: inibem a atividade da topoisomerase I, a enzima-chave e nuclear responsável pela 
quebra e religação das fitas simples de DNA, permitindo a replicação, reparo e transcrição. A inibição da 
enzima resulta em lesão do DNA. 
FÁRMACOS 
ANÁLOGOS DA 
CAMPOTECINA 
ADM/FARMACOCINÉTICA APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
 
Topotecana 
 
 
 
IV e VO 
câncer de ovário 
metastático quando o 
tratamento primário 
falhou e no tratamento 
de câncer das células 
pulmonares pequenas. 
 
• Neutropenia – 81% de incidência 
• Mucosite; 
• Diarreia. 
 
 
Irinotecano 
 
 
IV 
Usado com 5-FU e ácido 
folínico contra o 
carcinoma retal ou de 
colo (CCR) 
• Diarreia tardia - prevenção com loperamida; 
• Mielossupressão – neutropenia (47%) 
• Náuseas, vômitos, fadiga, vasodilatação 
(rubor cutâneo), mucosite, elevação das 
transaminases e alopecia. 
 
EPIPODOFILOTOXINAS 
• Podofilotoxina: extraída da planta mandrágora (Podophyllum peltatum) era utilizada como remédio popular pelos índios norte-
americanos pelos efeitos eméticos e anti-helmínticos. 
• Derivados sintéticos: atividade na leucemia pediátrica, CPPC, tumores testiculares, doença de Hodgkin e linfomas de grandes células. 
• Etoposido e Teniposido. O principal uso clínico do etoposídeo é no tratamento do câncer pulmonar e, em combinação com a 
bleomicina e a cisplatina, contra o carcinoma testicular. 
Mecanismo de ação: formam um complexo com a Topoisomerase II e o DNA, impedindo o reparo da quebra do DNA que ocorre após 
a ligação da Topoisomerase II ao DNA. Inibem a topoisomerase II. Bloqueia as células no fim da fase S para a G2 do ciclo. 
EPIPODOFILOTOXINAS 
 
ADM/FARMACOCINÉTICA APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
 
Etoposido e 
Teniposido 
 
IV e VO 
CPCNP e CPCP; 
linfoma não Hodgkin, 
câncer gástrico 
hipotensão (toxicidade aguda) e Alopecia, 
Mielossupressão (toxicidade tardia). 
• Leucopenia de 10 a 14 dias após adm.; 
• Náuseas, vômitos, diarreia, estomatite – 15% dos 
pacientes 
• Hepatotoxicidade; 
• Hipoalbuminemia causa maior toxicidade: 
ligação às PP. 
 
 
FÁRMACOS QUE AGEM DIRETAMENTE NOS ÁCIDOS NUCLEICOS 
ANTIMICROBIANOS 
Os antimicrobianos antineoplásicos devem sua ação citotóxica principalmente às suas interações com DNA, levando à 
desorganização da sua função. Além de se intercalar, a propriedade de inibir as topoisomerases (I e II) e produzir radicais livres também 
tem participação significativa no efeito citotóxico. Eles são ciclo-celular inespecíficos, mas a bleomicina é exceção. 
Mecanismo de ação: os radicais livres derivados da doxorrubicina podem causar peroxidação dos lipídeos de membrana, rupturadas 
fitas de DNA e oxidação direta de bases púricas e pirimídicas, tióis e aminas. 
ANTRACICLINAS 
• se ligam às proteínas plasmáticas, bem como a outros componentes tissulares, onde são amplamente distribuídos. Eles não 
penetram a barreira hematoencefálica nem os testículos. Esses fármacos sofrem extensa biotransformação hepática, e é preciso 
ajustar a dosagem em pacientes com função hepática insuficiente. A via biliar é a principal rota de eliminação. Ocorre alguma 
excreção renal, mas em geral não é necessário ajustar a dosagem na disfunção renal. Devido à coloração vermelho-escuro dos 
antraciclínicos, as veias podem se tornar visíveis ao redor do local de infusão, e a urina também pode corar de vermelho. 
➔ O extravasamento é um sério problema, já que pode causar necrose tissular. 
➔ A bleomicina é uma mistura de diversos glicopeptídeos queladores de cobre e, como os antimicrobianos antraciclínicos, causa 
cisão do DNA por um processo oxidativo. A bleomicina é ciclo-celular específica e faz as células se acumularem na fase G2. 
Mecanismo de ação: O complexo DNA-bleomicina-Fe2+ parece sofrer oxidação à bleomicinaFe3+. Os elétrons liberados reagem com 
o oxigênio para formar radicais superóxido ou hidroxilas, que, por sua vez, atacam as ligações fosfodiéster do DNA, resultando em 
quebra das fitas e aberrações cromossomais. 
Resistência: Embora o mecanismo de resistência não tenha sido elucidado, foram implicados o aumento dos níveis de bleomicina 
hidrolase (ou desaminase), glutationa-S-transferase e, possivelmente, o aumento do efluxo da bleomicina. A reparação do DNA 
também pode contribuir. 
 A enzima inativadora de bleomicina (uma hidrolase) é elevada em inúmeros tecidos (fígado e baço), mas é baixa nos pulmões e 
ausente na pele (responsável pela toxicidade da bleomicina nesses tecidos). A maior parte do fármaco é excretada, inalterada, na 
urina, e é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. 
ANTRACICLINAS MECANISMO 
DE AÇÃO 
ADM APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
 
 
 
Doxorrubicina 
(análago 
hidroxilado da 
dauno) 
Ligação de 
radicais livres 
de oxigênio 
ao DNA, 
causando 
rupturas de 
fitas simples e 
duplas do 
DNA; inibe a 
topoisomerase 
II; intercala-se 
no DNA 
IV (Todos esses 
fármacos 
precisam ser 
administrados por 
via IV, pois são 
inativados no TGI). 
 
- A doxo é usada 
em associação 
com outros 
agentes 
antineoplásicos 
(ciclofosfamida, 
cisplatina e 5-FU); 
 
Sarcomas pediátricos e 
adultos, câncer de mama, 
endométrio, ovário, 
testículo, tireoide, 
estomago, bexiga, fígado 
e pulmão. Linfomas 
(Hodgkin e não Hodgkin) e 
Leucemias (LLA), mieloma 
múltiplo. 
A cardiotoxicidade dose-dependente e 
irreversível, resultante da geração de radicais 
livres e da peroxidação de lipídeos. Ela é mais 
comum com a daunorrubicina e com a 
doxorrubicina do que com a idarrubicina e a 
epirrubicina. 
• A adição de trastuzumabe aos protocolos 
com doxorrubicina ou epirrubicina aumenta a 
insuficiência cardíaca congestiva. 
• Há algum sucesso na proteção contra a 
cardiotoxicidade pela doxorrubicina com o 
quelante de ferro dexrazona. A doxorrubicina 
encapsulada em lipossomos é relatada como 
menos cardiotóxica do que a formulação 
habitual 
Daunorrubicina ____ 
 
____ 
 
leucemias agudas ____ 
 
Idarrubicina 
(análogo 
hidroxilado da 
dauno) 
____ 
 
____ 
 
leucemias agudas ____ 
 
 
 
Epirrubicina 
____ 
 
____ 
 
terapia adjuvante no 
câncer de mama de 
estágio inicial com 
linfonodos positivos, porém 
também é utilizada no 
tratamento do câncer de 
mama metastático e do 
câncer gastresofágico 
____ 
 
Mitoxantrona ____ 
 
____ 
(altas doses) 
câncer de próstata e a 
LMA 
____ 
Menos cardiotoxico 
 
 
 
 
Bleomicina 
Ligação de 
radicais livres 
de oxigênio 
ao DNA, 
causando 
rupturas de 
fitas simples e 
duplas do 
DNA 
 
 
 
IV, SC e IM 
câncer nos testículos e de 
linfomas de Hodgkin de 
baixo grau. Câncer de 
células germinativas, 
cabeça e pescoço. 
Reações mucocutâneas e alopecia são 
comuns. Alterações hipertróficas da pele e 
hiperpigmentação das mãos são prevalentes. 
Febre e calafrios, e baixa incidência de 
reações anafiláticas graves. A toxicidade 
pulmonar é o efeito adverso mais grave, 
evoluindo de estertores, tosse e infiltrados até 
fibrose potencialmente fatal. A fibrose 
pulmonar “pulmão bleomicina”. 
• Raras mielossupressões. 
 
 
ANTIMETABÓLITOS 
Os antimetabólitos são estruturalmente relacionados a compostos normais 
encontrados no interior da célula. Eles, em geral, interferem na disponibilidade 
de precursores normais de nucleotídeos de purina ou pirimidina, seja por 
inibirem sua síntese, seja por competirem com eles na síntese de DNA ou RNA. 
O efeito citotóxico máximo é específico na fase S e é, portanto, ciclo-celular 
específico. 
ANTIFOLATOS 
➔ Metotrexato; pemetrexede e pralatrexato; 
A vitamina fólica (complexo B-B9) tem papel central em uma variedade de 
reações metabólicas envolvendo a transferência de unidades de um carbono 
e é essencial para a multiplicação celular. O ácido fólico é obtido de fontes da 
dieta ou daquele produzido pela flora intestinal. 
Folato: é a forma natural da vitamina B9, obtido através de diversos alimentos 
e que protege contra câncer de mama, de próstata, é essencial ao corpo para 
a rápida divisão celular e é essencial pra adequados desenvolvimentos 
cerebrais e de nervos. 
Ácido fólico: está envolvido 
na síntese e metilação de 
DNA (metilação é o 
processo natural que ocorre 
na citosina, uma das quatro 
bases que compõem o 
DNA. Sua deficiência leva à 
anemia, ao aumento da 
incidência de doença do 
tudo neural, aumenta risco 
de certos tipos de câncer e 
aumenta a homocisteína – 
um fator de risco pra 
doenças cardiovasculares, 
AVC e outras doenças. 
Mecanismo de ação: o MTX 
é estruturalmente relacionado ao ácido fólico e atua como um antagonista dessa vitamina, inibindo a 
di-hidrofolato redutase (DHFR), enzima que converte o ácido fólico na sua forma de coenzima ativa, o 
ácido tetra-hidrofólico (FH4). A inibição da DHFR consegue ser revertida somente por um excesso de 
mil vezes do substrato natural, o di-hidrofolato (FH2), ou pela administração de ácido folínico, que 
ultrapassa a enzima bloqueada e restabelece o estoque de folato; o ácido folínico é a forma do FH4 
portando o grupo N5- formil; 
• Além disso, doses baixas de MTX como fármaco único são eficazes contra certas doenças 
inflamatórias, como psoríase grave e artrite reumatoide, bem como a doença de Crohn. Todos os 
pacientes que recebem MTX exigem monitoração cuidadosa quanto aos possíveis efeitos tóxicos. 
• O Pemetrexede é um antimetabólito com mecanismo similar ao do MTX. Contudo, além de inibir a DHFR ele também inibe a timidilato 
sintetase e outras enzimas envolvidas no metabolismo do folato e na síntese de DNA; 
• O pralatrexato é um antimetabólito novo que também inibe a DHFR; 
Resistência: As células que não estão proliferando são resistentes ao MTX, provavelmente devido à falta relativa de DHFR, timidilato 
sintetase e/ou enzima glutamilante; Níveis mais baixos de poliglutamato-MTX foram observados em células resistentes e podem ser 
decorrentes de menor formação ou aumento da degradação; A resistência das células neoplásicas pode ser causada pela 
amplificação (produção de cópias adicionais) do gene que codifica a DHFR, resultando no aumento dos níveis dessa enzima e a 
afinidade da enzima pelo MTX também pode ser diminuída; A resistência também pode decorrer de uma diminuição no influxo de MTX, 
causada aparentemente por alteração no transporte mediado por carregador responsável pelo bombeamento do fármaco para 
dentro da célula. 
Farmacocinética: em doses baixas, o MTX sofre absorção variável no trato GI (TGI). Como o MTX não atravessa a barreira 
hematoencefálica facilmente, elepode ser administrado por via intratecal para destruir células neoplásicas que prosperam no SNC; 
• Concentrações elevadas são encontradas no epitélio intestinal, no fígado e nos rins; 
• O MTX também se distribui para a pele; 
• Doses altas de MTX sofrem hidroxilação na posição 7, transformando-se em 7- hidroximetotrexato. Esse derivado é muito menos ativo 
como antimetabólito. Ele é menos hidrossolúvel do que o MTX e pode causar cristalúria. Por isso, é importante manter a urina alcalina e 
o paciente bem hidratado, para evitar a toxicidade renal. A excreção do MTX e do metabólito 7-OH ocorre primariamente na urina, 
embora parte do fármaco e seu metabólito apareçam nas fezes devido à excreção êntero-hepática. 
 
 
ANÁLOGOS DA PIRIMIDINA 
➔ 6-Mercaptopurina 
• é o análogo tiol da hipoxantina; azatioprina, um imunossupressor, exerce seu efeito citotóxico após conversão a 6MP; A 6-MP e seu 
análogo azatioprina são benéficos também no tratamento da doença de Crohn. 
Mecanismo de ação: Formação de nucleotídeo. Para exercer seu efeito antileucêmico, a 6-MP precisa entrar na célula-alvo e ser 
convertida ao análogo nucleotídico, o 6-MP-ribose-fosfato (mais conhecido como ácido 6-tioinosínico ou TIMP); A adição da ribose-
fosfato é catalisada pela enzima da via de salvação, hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT). 
 Inibição da síntese de purina: Inúmeros processos metabólicos envolvendo a biossíntese de purina e as interconversões são afetados 
pelo análogo do nucleotídeo, o TIMP. Similarmente aos nucleotídeos monofosfatos, o TIMP pode inibir a primeira etapa da biossíntese 
de novo do anel purina (catalisado pela glutamina fosforribosil pirofosfato amidotransferase); O TIMP também bloqueia a formação de 
monofosfato de adenosina e de ácido xantinúrico a partir do ácido inosínico. 
Incorporação em ácidos nucleicos: O TIMP é convertido em monofosfato de tioguanina, que, após fosforilação a di e trifosfatos, pode 
ser incorporado no RNA; os análogos desoxirribonucleotídeos, que também são formados, são incorporados ao DNA; isso resulta em 
RNA e DNA não funcionais. 
Resistência: A resistência a esses fármacos está associada a: 
1) incapacidade de biotransformar a 6-MP no nucleotídeo correspondente, devido aos baixos níveis de hipoxantina-guanina 
fosforribosiltransferase (HGPRT); 
2) aumento da desfosforilação; 
3) aumento da biotransformação do fármaco a ácido tioúrico (inativo) ou outros metabólitos. 
Farmacocinética: A absorção oral desses fármacos é errática e incompleta; entrando na circulação, o fármaco é amplamente 
distribuído pelo organismo, exceto para o líquido cerebrospinal (LCS). A biodisponibilidade da 6-MP pode ser reduzida pela 
biotransformação de primeira passagem. No fígado, a 6-MP é convertida ao derivado 6-metilmercaptopurina ou ácido; O fármaco e 
seus metabólitos são excretados pelos rins. 
OUTROS 
• Fludarabina 
• Cladribina 
• 5-fluoruracila 
• Capecitabina 
• Citarabina 
• Azacitidina 
• Gencitabina 
• Azacitidina 
Fludarabina 
➔ A fludarabina é o 5′-fosfato do arabinosídeo 2-fluoroadenina – um análogo nucleotídico da purina; 
Mecanismo de ação: A fludarabina é um pró-fármaco; o fosfato é removido no plasma para formar o 2-F-araA, que é captado pelas 
células e novamente fosforilado. Embora o mecanismo citotóxico exato seja incerto, o trifosfato é incorporado ao DNA e ao RNA. Isso 
diminui suas sínteses na fase S e afeta suas funções; 
• A resistência está associada: 
- À diminuição da captação pelas células, à falta da desoxicitidina cinase (fosforila) e à diminuição da afinidade da DNA-polimerase; 
Cladribina 
➔ Outro análogo da purina; 
Mecanismo de ação; 2-clorodesoxiadenosina ou cladribina, sofre reações similares às da fludarabina e precisa ser convertida em um 
nucleotídeo para ser citotóxico. Incorpora-se no término 3′ do DNA e, assim, inibe seu alongamento. Ela também afeta a reparação do 
DNA e é um inibidor potente da ribonucleotídeo redutase. 
➔ A resistência pode ser provocada pelos mecanismos análogos aos que afetam a fludarabina, embora não tenha sido observada 
resistência cruzada; 
 5-fluoruracila 
➔ A 5-fluoruracila (5-FU), um análogo da pirimidina, tem um átomo estável de flúor no lugar de um átomo de hidrogênio na posição 
5 do anel do uracilo. O flúor interfere na conversão do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, privando, assim, a célula de timidina, 
um dos precursores essenciais da síntese de DNA. 
Mecanismo de ação: A 5-FU não tem atividade antineoplásica. Ela entra na célula por um sistema de transporte mediado por 
carregador e é convertida ao desoxinucleotídeo correspondente (monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina [5-FdUMP]), compete com o 
monofosfato de desoxiuridina pela timidilato sintetase, inibindo, assim, a sua ação. A síntese de DNA diminui devido à falta de timidina, 
levando ao crescimento celular desequilibrado e à “morte por falta de timidina” das células em divisão rápida (o ácido folínico é 
administrado com 5-FU, pois a coenzima folato reduzida é necessária na inibição da timidilato sintetase. Por exemplo, hoje, o regime 
padrão para o câncer colorretal avançado é irinotecano + 5-FU/ácido folínico.) A 5-FU também é incorporada ao RNA, e níveis baixos 
foram detectados no DNA. Neste último caso, uma glicosilase excisa a 5-FU, lesando o DNA. A 5-FU produz o efeito anticâncer na fase 
S do ciclo celular. 
Resistência: Encontra-se resistência quando as células perdem a capacidade de converter a 5-FU na sua forma ativa (5-FdUMP) ou 
quando elas alteram ou aumentam os níveis de timidilato sintetase. 
Farmacocinética: Devido à grave toxicidade ao TGI, a 5-FU é administrada por via IV ou, no caso de câncer de pele, topicamente. O 
fármaco penetra bem em todos os tecidos, incluindo o SNC. A 5-FU é rapidamente biotransformada no fígado, nos pulmões e nos rins. 
Eventualmente, ela é convertida a fluoro-β-alanina, que é eliminada na urina. A dose de 5-FU precisa ser ajustada no caso de 
insuficiência hepática. Níveis elevados de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) podem aumentar a taxa de catabolismo do 5-FU e 
diminuir sua biodisponibilidade. Os níveis de DPD variam de indivíduo a indivíduo, podendo ter variação de até seis vezes na população 
geral. Pacientes com deficiência de DPD podem experimentar toxicidade grave, manifestada por pancitopenia, mucosite e diarreia 
com risco de vida. O conhecimento da atividade da DPD do paciente a ser tratado permite dosar mais apropriadamente a 5-FU. 
Capecitabina 
➔ É um novo carbamato fluoropirimidina oral; 
• Após absorção, a capecitabina, que por si só não é tóxica, sofre uma série de reações enzimáticas, sendo a última a hidrólise a 5-FU. 
Essa etapa é catalisada pela timidina fosforilase, uma enzima concentrada primariamente em tumores. Assim, a atividade citotóxica 
da capecitabina é a mesma da 5-FU e é tumor-específica. A enzima mais importante inibida pela 5-FU (e, assim, pela capecitabina) é 
a timidilato sintetase; 
Citarabina 
Resistência: a resistência para a citarabina pode resultar de um defeito no processo de 
transporte, uma alteração na atividade das enzimas fosforiladoras (especialmente a 
desoxicitidina cinase) ou um aumento na reserva do nucleotídeo dCTP natural. O aumento da 
desaminação da citarabina para uracil-arabinosídeo (ara-U) também pode causar 
resistência. 
Farmacocinética: não é eficaz quando administrada por via oral, devido à sua desaminação 
para ara-U, não citotóxico, pela citidina desaminase na mucosa intestinal e no fígado. 
Administrada por via IV, ela se distribui por todo o organismo, mas não penetra no SNC em 
quantidade suficiente. Por isso, ela pode ser injetada intratecalmente. Uma preparação 
lipossomal, que proporciona liberação lenta no LCS, está disponível. A citarabina sofre 
desaminação oxidativa extensa no organismo para ara-U – um metabólito 
farmacologicamente inativo. Citarabina e ara-U são excretados na urina. 
Azacitidina➔ É um nucleosídeo pirimidina análogo da citidina; 
Mecanismo de ação: É ativada ao nucleotídeo metabólito trifosfato de azacitidina e 
incorporada no RNA, inibindo seu processamento e sua função. Ela é ciclo-celular específico na fase S. O mecanismo de resistência 
não está bem descrito. 
Gencitabina 
➔ É um análogo do nucleosídeo desoxicitidina; 
Mecanismo de ação: a gencitabina é substrato da desoxicitidina cinase, que fosforila o fármaco a trifosfato de 2′-2′-
difluorodesoxicitidina; 
Resistência: incapacidade de convertê-la em nucleotídeo, por alteração na desoxicitidina cinase. Além disso, a célula tumoral pode 
produzir níveis elevados de desoxicitidinas endógenas que competem pela cinase, superando, assim, o bloqueio. 
FÁRMACOS 
ANTIMETABÓLICOS 
MECANISMO DE AÇÃO ADM APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
 
Metotrexato (MTX) 
Pemetrexede 
Pralatrexato 
 
Inibe a DHFR; inibe a TS; 
inibe a síntese original de 
nucleotídeos de purina 
 
 
 
IV, VO, IM e IT 
LLA, Linfoma de Burkitt 
em crianças, câncer de 
mama, bexiga e 
carcinomas de cabeça 
e pescoço (MTX) 
CPNPC (pemetrexede) e 
Linfoma de células T 
(pralatrexato). 
 
- MTX n/v/d, estomatite, urticaria, 
alopecia, Mielossupressão, lesão 
renal, toxicidade neurológica; 
- O pemetrexede deve ser 
administrado com ácido fólico e 
vitamina B12 para diminuir a 
toxicidade hematológica e GI; 
- É recomendado também pré-
tratar com corticosteroides para 
prevenir reações cutâneas; - - 
pralatrexato: mucosite. As dosagens 
devem ser ajustadas ou suspensas) 
com base na gravidade. Exige 
suplementação com ácido fólico e 
vitamina B12. 
 
 
6-Mercaptopurina 
(análogo, 
azatioprina) 
 
Inibe a síntese original de 
nucleotídeos de purina; 
incorporação do 
trifosfato no RNA e no 
DNA 
 
VO 
 
Leucemia Linfoblastica 
Aguda, doença de 
Crohn 
 
Mielossupressão, imunossupressão e 
hepatotoxicidade 
 
 
Inibe a síntese e o reparo 
do DNA; inibe a 
IV (pois as 
bactérias 
leucemia linfocítica 
crônica, da leucemia de 
Imunossupressor (risco aumentado 
de contrair doenças), 
Fludarabina ribonucleotídeo-
redutase; incorporação 
do trifosfato de 
fludarabina no DNA; 
indução da apoptose 
intestinais 
quebram o 
açúcar, 
formando um 
metabólito 
muito tóxico, 
a 
fluoroadenina) 
células pilosas e do 
linfoma não Hodgkin de 
baixo grau 
mielossupressão. Os pacientes 
devem receber profilaxia contra 
PPC com sulfametoxazol-
trimetoprima, pelo menos três vezes 
por semana, por até um ano após 
interrupção da terapia com 
fludarabina. 
 
 
 
Cladribina 
Inibe a síntese e o reparo 
do DNA; inibe a 
ribonucleotídeo-
redutase; incorporação 
do trifosfato de 
cladribina no DNA; 
indução da apoptose 
 
IV infusão 
contínua 
única. Se 
distribui pelo 
LCS. 
 
leucemia de célula 
pilosa, leucemia 
linfocítica crônica e 
linfoma não Hodgkin; 
 
 
Mielossupressão, náuseas, vômitos e 
imunossupressão 
 
 
 
 
5-fluoruracila 
 
Inibe a TS; incorporação 
da FUTP no RNA, 
resultando em alteração 
do processamento do 
RNA; incorporação do 
FdUTP no DNA, 
resultando em inibição 
da síntese e da função 
do DNA 
 
 
 
IV (penetra o 
SNC), 
, câncer de cabeça e 
pescoço, câncer 
hepatocelular. tumores 
sólidos de crescimento 
lento (carcinomas 
colorretal, mamário, 
ovariano, pancreático e 
gástrico). Aplicada 
topicamente, a 5-FU é 
eficaz também no 
tratamento de 
carcinomas de célula 
basal superficial. 
Náuseas, mucosite, diarreia, 
depressão da medula óssea, 
neurotoxicidade 
 
 
 
 
Citarabina 
Inibe o alongamento da 
cadeia de DNA, a 
síntese e o reparo do 
DNA; inibe a 
ribonucleotídeoredutase, 
com formação reduzida 
de dNTP; incorporação 
do trifosfato de 
citarabina no DNA 
IV e IT leucemia não linfocítica 
(mielogênica) aguda 
(AML); LLA, LMC em crise 
blástica; 
 
 
Náuseas e vômitos, mielossupressão 
com neutropenia e 
trombocitopenia, ataxia cerebelar 
 
 
 
Capecitabina 
Inibe a TS; incorporação 
da FUTP no RNA, 
resultando em alteração 
do processamento do 
RNA; incorporação do 
FdUTP no DNA, 
resultando em inibição 
da síntese e da função 
do DNA 
 
 
 
 
VO 
câncer colorretal e de 
mama metastático 
Diarreia, síndrome da mão e pé, 
mielossupressão, náuseas e vômitos 
 
Azacitidina 
 
É ativada ao 
nucleotídeo metabólito 
trifosfato de azacitidina 
e incorporada no RNA, 
inibindo seu 
processamento e sua 
função. 
 
 
 
SC, IV 
síndromes 
mielodisplásticas e na 
AML; 
Mielossupressão (neutropenia, 
trombocitopenia), N/V, 
constipação, hipopotassemia, 
toxicidade renal 
 
 
 
Gencitabina 
Inibe a síntese e o reparo 
do DNA; inibe a 
ribonucleotídeo-
redutase, com formação 
reduzida de dNTP; 
incorporação do 
trifosfato de gencitabina 
no DNA, resultando na 
inibição de sua síntese e 
função 
 
 
 
IV 
câncer de pâncreas e o 
câncer pulmonar de 
células não pequenas; 
 
 
Náuseas, vômitos, diarreia, 
mielossupressão 
 
TERAPIA DIRIGIDA PARA ALVOS: INIBIDORES DE PROTEÍNA TIROSINOCINASE 
O conhecimento das bases moleculares do câncer, permitiram o desenvolvimento de fármacos novos, capazes de bloquear as 
mutações fundamentais que causam cânceres específicos 
- Receptores aberrantes de fatores de crescimento; 
- Desregulação de vias de sinalização intracelulares; 
- Defeitos no reparo do DNA; 
- Apoptose e angiogênese tumoral. 
Os principais instrumentos para inibir esses novos alvos consistem em: 
(1) Anticorpos monoclonais, que atacam receptores de superfície celular; 
(2) Antígenos, ou pequenas moléculas sintéticas que penetram nas células e se ligam a enzimas chave. 
ANTICORPOS MONOCLONAIS 
 Os anticorpos monoclonais matam as células tumorais ao bloquear a função dos receptores de superfície celular e ao recrutar 
células imunes e de complemento para o complexo antígeno-anticorpo. Eles podem ser preparados para transportar toxinas ou 
radionuclídeos até as células de interesse, aumentando, assim, seus efeitos citotóxicos. Em geral, são específicos para um único 
receptor, apresentam meia-vida plasmática prolongada e só exigem administração intermitente. 
ANTÍGENOS, OU PEQUENAS MOLÉCULAS SINTÉTICAS 
 As pequenas moléculas podem atacar os mesmos alvos e as mesmas vias que os anticorpos monoclonais, mas também podem 
exercer seus efeitos entrando nas células e inibindo determinadas funções enzimáticas (reações de tirosinocinase). Com frequência, as 
pequenas moléculas inibem múltiplos sítios enzimáticos, possuem amplo espectro de cinases alvo e tendem a ser substratos das CYPs 
hepáticas, com meia-vida de 12-24 h, exigindo, administração oral diária. 
 As duas classes de fármacos, quando dirigidas contra a mesma via, podem ter espectros de atividade antitumoral diferentes. 
Assim, os anticorpos monoclonais contra o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) mostram-se efetivos no tratamento dos 
cânceres de cabeça e pescoço e de cólon, ao passo que as pequenas moléculas, como erlotinibe e gefitinibe, atacam a função de 
tirosinocinase intracelular do mesmo receptor e possuem um espectro diferente de atividade antitumoral (câncer de pulmão de células 
não pequenas). 
INIBIDORES DAS PROTEINAS TIROSINOCINASES 
 As proteinocinases são componentes críticos das vias de transdução de sinais, que regulam o crescimento celular e a 
adaptação ao meio extracelular. Essas vias de sinalização influenciam a transcrição gênica e/ou a síntese de DNA, bem como os 
eventos citoplasmáticos. 
As proteinocinases podem ser classificadas em três categorias diferentes: 
- As cinases que fosforilam especificamente resíduos de tirosina; 
- As cinases que fosforilam resíduos de serina e treonina 
- E aquelas com atividade sobre os três resíduos. 
 As tirosinocinases podem ser ainda subdivididas em proteínas que possuem um domínio de ligação do ligante extracelular 
(tirosinocinasesreceptoras) e enzimas restritas ao compartimento celular citoplasmático ou nuclear (tirosinocinases não receptoras). Os 
fatores de crescimento e outros ligantes ligam-se às tirosinacinases receptoras e as ativam em condições fisiológicas. Em um número 
crescente de neoplasias humanas, as mutações que ativam constitutivamente proteínas de tirosinocinases estão implicadas na 
transformação maligna; por isso, essas tirosinocinases constituem alvos para a terapia do câncer. 
INIBIDORES DA BCR-ABL CINASE 
Os três inibidores da BCR-ABL cinase diferem na sua potência de inibição, nas suas especificidades de ligação e na sua suscetibilidade 
às mutações de resistência na enzima-alvo. 
O cromossomo Philadelphia é uma alteração citogenética, que resulta de uma translocação recíproca de material genético entre os 
genes ABL no cromossomo 9 e o BCR no cromossomo 22, formando o gene quimérico BCR-ABL (uma proteinocinase constitutivamente 
ativada) e, a seguir, o fenótipo maligno. 
➔ Imatinibe: 
A ingestão de alimento não modifica o perfil farmacocinético do imatinibe. Com doses acima de 300 mg/dia, são obtidos níveis 
plasmáticos que correspondem a níveis in vitro necessários para matar células que expressam BCR-ABL. Faixa posológica de 400 - 600 
mg/dia. T ½ vida 18h e eliminação de 40h. 
• O médico deve ter cautela na introdução de fármacos capazes de interagir com o imatinibe e a CYP3A4. Uma dose única de 
cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, aumenta a concentração máxima do imatinibe no plasma em 26%. A coadministração de 
rifampicina, um indutor da CYP3A4, reduz a concentração plasmática do imatinibe em 70%. De forma semelhante, o imatinibe, por ser 
um substrato competitivo da CYP3A4, inibe o metabolismo da sinvastatina e aumenta a sua concentração plasmática em 3,5 vezes. 
➔ Desatinibe (liga-se a ambas as configurações aberta e fechada da BCRABL cinase; 
➔ Nilotinibe (maior potência e maior especificidade e supera a resistência causada pelo imatinibe); 
INIBIDORES DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO DA EPIDERME 
 O EGFR pertence à família ErbB de receptores transmembrana de tirosinocinases. O EGFR, também conhecido como ErbB 1 ou 
HER l. É essencial para o crescimento e a diferenciação das células epiteliais. A ligação de um ligante ao domínio extracelular dos 
membros da família do EGFR provoca dimerização do receptor e estimula a atividade da proteína tirosinocinase do domínio intracelular, 
resultando em autofosforilação de vários resíduos Tir no domínio C-terminal. O reconhecimento das fosfotirosinas por outras proteínas 
resultam na estimulação de vias de sinalização: MAPK, PI3K/Akt e STAT. 
Duas classes distintas de fármacos tendo como alvo a via do EGFR atuam na terapia de tumores sólidos: 
• Os inibidores da EGFR tirosinocinase: ligam-se ao domínio da cinase e bloqueiam a função enzimática do EGFR. 
➔ Erlotinibe e Gefitinibe 
• Os anticorpos monoclonais: ligam-se especificamente ao domínio extracelular do EGFR. Eles inibem a sinalização dependente do 
EGFR pela inibição da ativação e dimerização do receptor dependente de ligante, infrarregulação da expressão do EGFR e indução 
de citoxicidade mediada por células dependente de anticorpos. 
➔ Cetuximabe e Panitumumabe 
INIBIDORES DA ANGIOGÊNESE 
 As células cancerosas secretam fatores angiogênicos que induzem a formação de novos vasos sanguíneos, assegurando o fluxo 
de nutrientes para as células tumorais. Os fatores angiogênicos secretados pelos tumores incluem o VEGF (fator de crescimento vascular 
endotelial), o FGF (fator de crescimento dos fibroblastos), o TGF- (fator transformador de crescimento) e o PDGF (fator de crescimento 
derivado das plaquetas). 
➔ Sunitinibe e Sorafenibe: 4 semanas de tratamento, seguidas de 2 semanas sem tratamento. Metabolizado pela CYP3A4, produzindo 
um metabólito ativo, cuja meia-vida é de 80-11O h. Farmacocinética não é afetada pela ingestão de alimento. 
ANTICORPOS MONOCLONAIS 
Ac monoclonal dirigido contra o domínio extracelular do Fator de Crescimento da Epiderme (EGFR) 
➔ Cetuximabe 
• IgG1 - humano/murino quimérico recombinante, que se liga ao domínio extracelular do EGFR. 
Usos Terapêuticos: 
Câncer de cabeça e pescoço: melhora da sobrevida global quando utilizado em combinação com radioterapia para o carcinoma 
espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço local ou regionalmente avançado. Monoterapia para pacientes com CEC de cabeça e 
pescoço metastático ou recorrente que não responderam à quimioterapia à base de platina. 
Câncer de cólon metastático: aprovado como único agente para o tratamento do câncer colorretal metastático EGFR positivo. 
Utilizado em pacientes que não conseguem tolerar a terapia à base de irinotecana, bem como em associação com a irinotecana 
para pacientes refratários à oxaliplatina, irinotecana e 5-FU. Estudos clínicos demonstraram que 40-50% dos tumores colorretais com 
mutações no oncogene k-ras são resistentes aos efeitos do cetuximabe. O anticorpo produz uma taxa de resposta de 1% em pacientes 
com tumores mutantes, em comparação com 12% nos tumores com k-ras de tipo selvagem. 
INIBIDORES DO HER2/neu 
Tanto os anticorpos (trastuzumabe) quanto as pequenas moléculas (lapatinibe) exercem efeitos antitumorais notáveis em pacientes 
com câncer de mama HER2-positivo e se tomaram agentes terapêuticos essenciais em associação com a QTX citotóxica para essa 
neoplasia maligna agressiva 
HER2/neu (Human Epidermal growth factor receptor 2), conhecido também como ErbB2 é um oncogene localizado no cromossomo 
17, que se expressa em 25% a 30% dos casos de câncer de mama. 
➔ Trastuzumabe (herceptin, nome comercial): ac monoclonal humanizado, que se liga ao domínio externo do HER2/neu (ErbB2). 
- 30% dos cânceres de mama hiperexpressão esse receptor, devido à amplificação gênica no cromossoma 17 - a amplificação do 
receptor está associada a taxas de resposta mais baixas às terapias hormonais e à maioria dos agentes citotóxicos. Os pacientes 
portadores de tumores com amplificação de HER2/neu apresentam maiores taxas de recidiva após terapia adjuvante-padrão e menor 
sobrevida global, em comparação com pacientes portadores de tumores com HER2 não amplificado. O domínio interno da 
glicoproteína HER2/neu codifica uma tirosinocinase, que ativa sinais distais, aumenta o potencial metastático e inibe a apoptose. 
O trastuzumabe foi o primeiro anticorpo monoclonal a ser aprovado para tratamento de tumor sólido. Na atualidade, o trastuzumabe 
está aprovado para tratamento do câncer de mama metastático com hiperexpressão de HER2/neu, em associação com o paclitaxel 
como tratamento inicial ou como monoterapia após recidiva da quimioterapia. Ele possui ação sinérgica com outros agentes 
citotóxicos nos cânceres com hiperexpressão de HER2/neu. Ocorre também expressão do HER2/neu em subgrupos de pacientes com 
tumores gástricos, esofágicos, pulmonares e outros tumores sólidos. 
Farmacocinética: - Meia-vida média de 5,8 dias após a administração de uma dose de manutenção de 2 mg/kg; - Níveis no estado de 
equilíbrio dinâmico são obtidos entre 16 e 32 semanas; 
Toxicidade: O efeito tóxico mais grave do trastuzumabe consiste em insuficiência cardíaca. O antígeno HER2 é altamente expresso no 
coração em desenvolvimento durante a embriogênese. A insuficiência cardíaca constitui um efeito colateral potencialmente 
incapacitante ou fatal, a não ser que seja reconhecida precocemente, e o fármaco seja interrompido. Antes de iniciar a terapia 
devem-se obter um eletrocardiograma basal e medidas da fração de ejeção cardíaca. O risco de cardiotoxicidade é 
acentuadamente reduzido com associações de taxano-trastuzumabe. 
INIBIDORES DA ANGIOGÊNESE 
Mecanismo adicional para explicar a eficácia dos inibidores de angiogênese: capilares que extravasam dentro dos tumores 
apresentam permeabilidade aumentada e causam um aumento na pressão intersticial do tumor. Essa elevação da pressão inibe o 
fluxo sanguíneo, diminui a oxigenação eimpede a liberação do fármaco dentro do tumor. Sendo assim, ac dirigidos contra o fator 
angiogênico principal, o VEGF (fator de crescimento vascular endotelial), diminuem a pressão intersticial dentro dos tumores e revertem 
as alterações na oxigenação e no fluxo sanguíneo. Aumentam a capacidade dos agentes quimioterápicos de alcançar o tumor. 
➔ Bevacizumabe: ac humanizado dirigido contra o VEGF-A; primeira molécula aprovada pelo FDA que tem como alvo específico a 
angiogênese; 
• Em associação (bevacizumabe + ...) 
• CPNPC: associação com carboplatina e paclitaxel; 
• CCR: associação FOLFOX (5-FU, leucovorina e oxaliplatina) ou FOLFIRI (5-FU, leucovorina e irinotecana); 
• Mama: associação com docetaxel ou paclitaxel; 
• No carcinoma de células renais de células claras - um câncer notavelmente resistente aos agentes quimioterápicos tradicionais - 
tumor altamente vascular - apresenta um alvo particularmente atraente para o bevacizumabe e outros agentes antiangiogênicos. Em 
2009, o FDA aprovou o uso do bevacizumabe em associação com interferona-α para o tratamento do carcinoma de células renais 
metastático 
Farmacocinética: adm por via EV na forma de infusão durante 30-90 min. 
• CCR: dose de 5 mg/kg a cada 2 semanas; 
• CPNPC: dose de 15 mg/kg a cada 3 semanas; 
• Mama: 10 mg/kg a cada 2 semanas; 
• O anticorpo possui uma meia-vida plasmática de 4 semanas. 
Toxicidade: Potencial de lesão vascular e sangramento, dificuldades de cicatrização – adiar cirurgias eletivas em 4 semanas a partir da 
última dose do fármaco. Tromboembolismo. Hipertensão e proteinúria (assintomática). 
MODIFICADORES DA RESPOSTA BIOLÓGICA 
➔ Rituximabe: ac monoclonal cujo alvo é o antígeno CD20 das células B; 
 O antígeno CD20 é encontrado em células desde o estágio de célula pré-B até a sua diferenciação final em plasmócitos, sendo 
expressa em 90% das neoplasias de células B. O rituximabe foi aprovado como monoterapia para a recidiva de linfomas, melhora as 
taxas de resposta quando acrescentado à quimioterapia de combinação para outros. 
Farmacocinética e dosagem: 
• T ½ ~ 22 dias. É administrado por infusão intravenosa, como monoterapia ou em combinação com quimioterapia, em uma dose de 
375 mg/m2. Como monoterapia, o rituximabe é administrado semanalmente, durante 4 semanas, com dose de manutenção a cada 
3-6 meses. Nos esquemas de combinação, o fármaco pode ser administrado a cada 3-4 semanas com quimioterapia, em um total de 
até oito doses. 
Durante a sua primeira administração, a velocidade de infusão deve ser aumentada lentamente (50mg/h chegando a 400mg/h) para 
evitar reações de hipersensibilidade graves. O pré-tratamento com anti-histamínicos, paracetamol e glicocorticoides diminui o risco de 
reações de hipersensibilidade. O rituximabe pode causar reativação do vírus da hepatite B. 
INIBIDORES DAS 
PROTEINAS 
TIROSINOCINASES 
(BCR-ABL) 
 
MECANISMO DE 
AÇÃO 
 
ADM 
 
APLICAÇÕES CLÍNICAS 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 
 
Imatinibe, 
Desatinibe e 
Nilotinibe 
Inibe a Bcr-Abl 
tirosinas-cinase e 
outras tirosinas-
cinase receptoras, 
incluindo PDGFR e 
c-kit. Desatinibe e 
Nilotinibe, também 
inibem Src-cinase. 
 
 
 
VO 
leucemia mielógena 
crônica (LMC), tumores 
do estroma GI, síndrome 
de hipereosinofilia, 
leucemia 
mielomonocítica crônica, 
dermatofibrossarcoma 
protuberante. 
Todos podem causar: distúrbio GI (diarreia, 
náuseas e vômitos), retenção de líquido 
(edema dependente e edema 
periorbitário), hepatotoxicidade. O 
dasatinibe pode causar derrames pleurais. 
O nilotinibe pode prolongar o intervalo QT e 
deve ser utilizado com cautela em 
pacientes com doençacardíaca 
subjacente ou arritmias. 
INIBIDORES DA 
AGIOGÊNESE 
 
 
Sunitinibe e 
Sorafenibe 
Inibe múltiplas RTKs, 
incluindo raf cinase, 
VEGF-R1, VEGF-R2, 
VEGF-R3, PDGFR-a e 
PDGFR-b, resultando 
em inibição da 
angiogênese, 
invasão e metástase 
 
VO (50 mg 
1 vez/dia) 
carcinoma de células 
renais (RCC), tumores do 
estroma gastrointestinais 
(GIST) e câncer 
pancreático raro. Após 
falha com o Imatinibe. 
 
Fadiga, hipotireoidismo, mielossupressão, 
neutropenia grave, sangramento, 
hipertensão, cardiotoxicidade, proteinúria e 
diarreia. 
ANTICORPOS 
MONOCLONAIS 
 
 
 
 
Cetuximabe 
Liga-se ao EGFR e 
inibe a sinalização 
distal do EGFR; 
aumenta a resposta 
à quimioterapia e à 
radioterapia. 
IV (dose 
de ataque 
única de 
400mg/m2, 
seguida 
de doses 
semanais 
de 
250mg/m2 
EV) 
- Câncer colorretal 
metastático 
- Câncer de cabeça e 
pescoço - Monoterapia 
para pacientes com CEC 
de cabeça e pescoço 
metastático ou recorrente 
que não responderam à 
quimioterapia à base de 
platina. 
 - CPCNP 
- Exantema acneiforme na maioria dos 
pacientes; 
- Prurido, alterações ungueais, cefaleia e 
diarreia; 
 - Outros efeitos adversos raros, porém 
graves, consistem em parada 
cardiopulmonar, doença pulmonar 
intersticial e hipomagnesemia; 
- Além disso, os pacientes podem 
desenvolver reações anafilactoides durante 
a infusão. 
INIBIDORES DO 
HER 2/neu 
 
 
 
 
Trastuzumabe 
inibição do 
receptor, 
impedindo, a 
ativação do 
receptor cinase e a 
sinalização distal. 
Bloqueio dos efeitos 
angiogênicos da 
sinalização do HER2. 
 
 
 
IV 
 
 
- Câncer de mama inicial 
ou metastaticoHER2-
positivo. 
 
- Febre, calafrios, náuseas, dispneia e 
exantemas (indica-se uma pré-medicação 
com difenidramina e paracetamol). 
- IC (o risco de cardiotoxicidade é 
acentuadamente reduzido com 
associações de taxano-trastuzumabe) 
INIBIDORES DA 
ANGIOGÊNESE 
 
 
Bevacizumabe 
Inibição de VEGF-A 
(Inibição da 
angiogênese/ 
neovascularização) 
 
IV 
CCR, CPNPC e Câncer de 
mama 
Lesão celular, sangramento, dificuldades de 
cicatrização, proteinúria e hipertensão 
(diminuição na produção endotelial de 
óxido nítrico. 
MODIFICADORES 
DA RESPOSTA 
BIOLÓGICA 
 
 
 
 
Rituximabe 
 
O domínio Fab do 
rituximabe se liga ao 
antígeno CD20 nos 
linfócitos B, e seu 
domínio Fc recruta 
funções efetoras 
imunes, induzindo 
complemento e 
citotoxicidade 
mediada por célula 
anticorpo-
dependente das 
células B 
 
 
IV 
 
leucemia linfocítica 
crônica, linfomas não 
Hodgkin (LNH) de células 
B, doenças autoimunes, 
como doença 
reumatológica, púrpura 
trombocitopênica 
trombótica, anemias 
hemolíticas autoimunes, 
doença renal induzida 
por crioglobulinas e 
esclerose múltipla. 
 
hipotensão, broncoespasmo e 
angioedema. Calafrios e febre, em geral, 
acompanham a primeira infusão 
(especialmente em pacientes com níveis 
elevados de células neoplásicas 
circulantes), devido à rápida ativação do 
complemento, que resulta na liberação do 
fator de necrose tumoral α e interleucinas. 
O pré-tratamento com difenidramina, 
paracetamol e corticosteroides podem 
diminuir esses problemas. A síndrome de lise 
tumoral foi registrada dentro de 24 horas da 
primeira dose de rituximabe. Essa síndrome 
consiste em hiperpotassemia, 
hipocalcemia, hiperuricemia, 
hiperfosfatasemia (um conteúdo 
anormalmente elevado de fosfatase 
alcalina no sangue) e insuficiência renal 
aguda que pode exigir diálise. 
 
 
HORMÔNIOS ESTEROIDES E SEUS ANTAGONISTAS 
Os tumores sensíveis aos hormônios esteroides podem ser 
1) Hormônio-responsivos (o tumor regride pelo tratamento com um hormônio específico); 
2) Hormônio-dependentes (o tumor regride com a remoção do estímulo hormonal); 
 A remoção do estímulo hormonal de tumores hormônio-dependentes pode ser feita por cirurgia (no caso de orquiectomia – 
remoção cirúrgica de um ou ambos os testículos – para pacientes com câncer de próstata 
avançado) ou por fármacos (câncer de mama, para o qual é usado tratamento com o 
antiestrogênio tamoxifeno para evitar a estimulação estrogênica das células cancerosas 
mamárias). Para que o hormônio esteroide influencie a célula,ela precisa ter receptores 
intracelulares (citosólicos) específicos para esse hormônio. 
➔ Prednisona 
• Corticosteroide anti-inflamatório potente, sintético e com menor atividade mineralocorticoide 
do que o cortisol. Em dosagens elevadas, o cortisol é linfocitolítico e causa hiperuricemia, devido 
à destruição dos linfócitos. A prednisona por si só é inativa e precisa ser 11-β-hidroxilada em 
prednisolona, no fígado. A prednisolona é o fármaco ativo. 
➔ Tamoxifeno 
É um antagonista do estrogênio com alguma atividade estrogênica, sendo classificado como 
modulador seletivo do receptor de estrogênio (MSRE). 
• Primeira escolha no tratamento de câncer de mama receptor de estrogênio positivo. Contudo, 
devido à possível estimulação de lesões pré-malignas, por sua propriedade estrogênica, os 
pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. 
Mecanismo de ação: o tamoxifeno é um inibidor competitivo da ligação do estradiol ao RE se liga 
aos receptores estrogênicos no tecido mamário, mas o complexo é incapaz de se translocar ao 
núcleo para iniciar a transcrição. Isto é, o complexo falha ao induzir genes responsivos ao 
estrogênio, e não ocorre síntese de RNA. O resultado é um esgotamento dos receptores de 
estrogênio (dessensibilização), e os efeitos de promoção do crescimento do hormônio natural e de outros fatores de crescimento são 
suprimidos. O estrogênio compete com o tamoxifeno. 
➔ devido ao perfil de efeitos adversos mais favoráveis, os inibidores da aromatase estão causando grande impacto no tratamento 
do câncer de mama; 
HORMÕNIOS 
ANTAGONISTAS 
ADM APLICAÇÕES CLÍNICAS EFEITOS ADVERSOS 
 
Prednisona 
VO induzir remissão em pacientes com 
leucemia linfocítica aguda e no 
tratamento dos linfomas de Hodgkin e não 
Hodgkin. 
Hiperglicemia, infecções, úlceras, pancreatite, 
alterações de humor, formação de catarata, 
osteoporose 
 
Tamoxifeno 
VO Primeira escolha para câncer de mama 
receptor de estrogênio + 
Fogachos, N, êmese, sangramento vaginal e 
corrimento (devido à atividade estrogênica do 
fármaco e a alguns dos seus metabólitos), 
hipercalcemia, tromboembolismo, potencial de 
causar câncer endometrial.