Farmacologia dos antineoplásicos

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Farmacologia dos antineoplásicos
Autor: Pedro V.F. Medrado
 O câncer de pele não melanoma será o mais incidente em homens e mulheres, seguido por de próstata em homens, e mama em mulheres. 
 Os antineoplásicos são fármacos empregados no tratamento do câncer, pois interferem (1) nos mecanismos de sobrevivência, (2) proliferação e (3) migração celular.
 O tratamento do câncer (antineoplásico) envolve várias terapias: remoção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia (farmacologia).
Qual a diferença entre células neoplásicas e células normais?
 Células neoplásicas são maiores, tem contornos mais irregulares e núcleos maiores.
 Células neoplásicas perdem a inibição por contato, e continuam se proliferando uma em cima da outra, além do aumento de secreção de fatores de crescimento, como angiogênese vascular.
 As células neoplásicas aumentam a expressão de oncogenes, por transformação do protoncogene, além da diminuição do gene supressor de tumor (antioncogene). Ou seja, um desbalanço.
Progressão tumoral
Um fator carcinógeno sobre uma célula normal altera a relação entre protocogene e antioncogene, transformando-a em uma célula transformada e quando tal começa sua multiplicação celular se transforma em células neoplásicas e em tumor. A liberação dos fatores de neovascularização sobre o tumor possibilita a invasão das células tumorais nos vasos, e vão migrar por todo endotélio. E o extravasamento das células sobre o endotélio e sua colonização possibilita a metastização sobre um tecido adjacente. 
O ciclo celular
 Conjunto de eventos que regulam a divisão celular, e é formada pela interfáse (G0, G1, S, G2 – preparam a célula para a divisão) e a divisão celular (M) em sim. Para que a célula entre em mitose, ela precisa cumprir os pontos de checagem.
 Fatores de crescimento – facilitam a replicação do material genético e a divisão celular
 Genes supressores tumorais (p.ex o gen p.53) – induzidos mediante impedimento no processo de divisão celular (lesão do DNA, depleção de nucleotídeos ou mau funcionamento do aparelho mitótico).
 Apoptose mudanças na morfologia celular formação de corpos apoptóticos (pequenos fragmentos celulares) fagocitose dos corpos por células adjacentes impede a progressão da célula.
 A eficácia da maioria dos fármacos antineoplásicos depende da ativação dos processos de apoptose celular.
Conceitualmente as drogas antineoplásicas podem ser divididas em três formas, segundo a especificidade no ciclo, fase de mitose ou local de ação no ciclo celular.
Especificidade no ciclo celular
- Ciclo-inespecíficas: aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo, por exemplo a mostarda nitrogenada (age na célula em multiplicação e em interfase).
- Ciclo-específicas: atuam somente nas células que se encontram em proliferação, como a ciclofosfamida (se não está em multiplicação não age).
- Fase-específicas: aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular
Fase da mitose
- Prófase (desintegração da carioteca);
- Metáfase (centríolos polares com produção de microtúbulos ligados aos centrossomos dos cromossomos na linha média);
- Anáfase (despolimerização dos microtúbulos, e migração dos cromossomos para regiões diferentes da célula);
- Telófase (citocinese, e divisão do material cromossómico).
Local de ação no ciclo celular
- Fármacos específicos da fase S: citosina arabinosídeo e hidroxiureia
- Fármacos específicos da fase S autolimitantes: 6-mecartopurina, metotrexato
- Fármacos específicos da fase M: vincristina, vimvlastina e paclitaxel
- Fármacos inespecíficos do ciclo celular: agentes alquilantes, nitrosureias, antibióticos antitumorais, procarbazina, cisplatina e dacarbazina.
Tratamento das neoplasias
- As células tumorais são mais susceptíveis ao tratamento antitumoral quando se encontram em alguma fase do ciclo celular não G0;
- Algumas células tumorais se localizam em órgãos que atingem baixas concentrações de fármacos antineoplásicos (SNC e testículos) – torna o tratamento ainda mais difícil.
- É comum o uso da poliquimioterapia para evitar a resistência neoplásica ao tratamento.
Tipos e finalidades da quimioterapia
- Curativa – quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor
- Adjuvante – quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulante, diminuindo a incidência de metástases à distância.
- Neoadjuvante ou prévia – acontece antes do procedimento principal (como cirúrgico), e serve para reduzir o tumor, visando permitir uma complementação terapêutica com cirurgia e/ou radioterapia. Câncer de mama triplo negativo a partir de 2 cm é indicado para neoadjuvância. 
- Paliativa – não tem finalidade curativa, mais usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente.
Critério para administração da quimioterapia
Condições gerais do paciente:
- Menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença (se ele perdeu, é preciso ganhar peso);
- Ausência de contraindicações clínicas para as drogas selecionadas (drogas nefrotóxicas não podem usadas em pacientes com IR, p.ex).
- Ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle (a droga neoplásica imunodeprime o indivíduo – tratamento por antineoplásicos causa leucopenia).
- Capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis segundo os índices propostos com ECOG e Karnofsky.
Outros critérios para administração da quimioterapia envolvem critérios hematológicos e bioquímicos:
- Leocócitos > 4000/mm³
- Neutrófilos > 2000/mm³
- Plaquetas > 150000/mm³
- Hemoglobina > 10g/dL
- Uréia < 50mg/dL
- Creatina <1,5 mg/dL
- Bilirrubina total < 3,0 mg/dL
- Ácido úrico <5,0 mg/dL
- Transferases (transaminases) < 50 UI/mL.
- Caso ele não possua um desses critérios, é importante recuperá-lo, cito em cima que a quimioterapia reduz sobretudo os níveis hematológicos, isso facilita infecções oportunistas e pode levar o paciente ao óbito. Por isso, é importe uma recuperação prévia, antes das dosagens.
FÁRMACOS
Agentes alquilantes e compostos relacionados
- Possuem os mecanismos semelhantes, de alquilação do DNA – inserir uma cadeia carbonada (alquil) no DNA
Mostarda nitrogenadas e nitrosureia
 São fármacos que formam cátions altamente reativos que reagem com o N- na posição 7 da guanina do DNA, reagem também com outros grupos doadores de elétrons: -NH2, -OH (ambos DNA) ou -SH (proteína – cisteína AA). Eles formam ligações covalentes cruzadas (muito forte) entre os dois grupos nucleofílicos do DNA, o que impede a replicação do DNA.
 São chamados de mostardas nitrogenadas, devido à presença do nitrogênio (muito eletrofílico) que fornece a capacidade antineoplásica para esses compostos.
 Principais representantes: mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, estramustina e dacarbazina.
 Alguns desses componentes precisam passar por um processo de ativação, a exemplo da ciclofosfamida biotransformação pelas CYP’s hepáticas adição de uma hidroxila no carbono 4 4-Hidrociciclofosfamida mantém equilíbrio químico com a Aldofosfamida que se transforma em metabólitos tóxicos e ativos Mostarda de fosforamida (ativo e ação antineoplásica) e acroleína.
 Efeitos colaterais: imunossupressão (ciclofosfamida) e cistite hemorrágica. São fármacos pouco específicos, e interagem com qualquer célula que possuem uma taxa de multiplicação elevada. 
 A administração é por via parenteral. E em caso de extravasamento no tecido subcutâneo pode resultar em endurecimento hipersensível e necrose, a solução é uma infiltração imediatamente de solução isotônica estéril de tiossulfato de sódio seguida de compressa de gelo.
Compostos derivados da platina
 São compostos altamente reativos que formam ligações covalentes cruzadas com dois grupamentos adjacentes no DNA, provavelmente nas posições N-7 e O-6 da guanina. Impede a transcrição, replicação e até mesmo a reparação do DNA.
 Principais fármacos: cisplatina, carboplatina e oxaliplatina.
 Efeitos adversos: nefrotoxicidade, neurotoxicidade com perda de audição eparestesias nas mãos e pés.
Antimetabólitos e inibidores da timidilato sintetase
- Apresentam estrutura semelhante a compostos utilizados pela célula, e atuam na fase S do ciclo celular interferindo em diferentes rotas metabólicas
Antagonistas do ácido fólico (metotrexato e a hidroxiureia)
 São fármacos que inibem a síntese de precursores do DNA e/ou RNA, isso porque o ácido fólico é requerido na síntese dos nucleosídeos, que por sua vez são essenciais à síntese do DNA e à divisão celular.
 O ácido fólico não é fisiologicamente um produto das células, mas sim adquirido sob dietas ou por meio da flora intestinal.
 Esses compostos inibem a diidrofolato redutase, a grosso modo essa enzima converte o folato em tetraidrofolato. Esse THF garante transformação da timina e sua adição DNA.
 É um fármaco administrado por via oral, intravenosa, intratectal ou oral.
 Efeitos adversos: incluem depressão da medula óssea e dano ao epitélio do TGI, pode ocorrer pneumonite. E em doses elevadas pode levar à nefrotoxicidade causada pela precipitação do fármaco nos túbulos renais.
 Uma forma de evitar a mucosite e a mielossupressão causada pelo tratamento é administração de folinato de cálcio.
 Usos clínicos: leucemia linfoblástica aguda, linfoma não Hodgkin, câncer de mama, de pulmão, de cabeça e pescoço e osteosarcomas.
Análogos de base
São compostos análogos com as purinas e pirimidinas, e são incorporados ao DNA e/ou RNA, cujo resultado é a quebra de fitas de DNA, interferência no alongamento da cadeia, interferência na transcrição e síntese do RNA.
1) Análogo das purinas (mercaptopurinas e tioguanina)
 Os principais fármacos são: cladribina, clofarabina, fludarabina, pentostatina, nelarabrina, mercaptopurina e a tioguanina.
 A fludarabina é metabolizada para trifostato e inibe a síntese de DNA por ações semelhantes às da citarabina, é um fármaco mielossupressor.
 A pentostatina inibe a adenosina desaminase (adenosa inosina é impedido)
 A cladribina e clofarabina são usadas principalmente no tratamento da leucemia.
 São disponíveis via oral, e seu principal efeito adverso é a hepatotoxicidade.
2) Análogo das pirimidinas (fluoruracila, gencitabina e citarabina)
 A 5-Fluorouracil (5-FU) inibe a timidilato sintase e a síntese de nucleotídeos de timidina requeridos para a síntese de DNA.
 A Fluoruracila é convertida em um nucleotídeo “falso”, o monofosfato de fluordesoxiuridina (FdUMP), que interage com a timidilato sintetase, mas não pode ser convertido em DTMP. O resultado é a inibição do DNA, mas não do RNA ou da síntese de proteína.
 Efeitos adversos: compromete a medula óssea, o TGI e costuma haver náuseas e vômitos.
Agentes antimitóticos
São compostos extraídos naturalmente, e tem em comum suas ações no fuso mitótico, porém em etapas e mecanismos específicos distintos.
Alcaloides da vinca (vincristina e vimblastina)
 São compostos extraídos das espécies Catharanthus roseus
 Seu mecanismo de ação ligação à tubulina, e inibição da polimerização dos microtúbulos. Vão agir entre as fases de prófase e metáfase, etapa de polimerização dos microtúbulos.
 Inibem outras atividades celulares que requerem o funcionamento microtubular, como a fagocitose de leucócitos e a quimiotaxia, bem como o transporte axonal em neurônios.
 Os principais fármacos são: vincristina, vimblastina e a vindesina, a vinflumina e a vinorelbina são alcaloides semisintéticos da vinca, com propriedades semelhantes.
 Indicações clínicas: câncer testicular metastático e linfoma.
 Efeitos adversos da vincristina: mielossupressão leve, neurotoxicidade causa parestesias (alterações sensoriais – neuropatia periférica em bota e luva), dor abdominal, fraqueza e alopecia reversível.
 Efeitos adversos da vimblastina: menos neurotóxica, mas causa leucopenia, e alopecia reversível.
 Efeitos adversos da vindesina: mielotoxicidade moderada, e alopecia reversível.
Taxanos (paclitaxel e docetaxel)
 São compostos extraídos das espécies Taxus spp.
 Seu mecanismo de ação é a inibição da despolimerização dos microtúbulos, podem até ser formados, mas não se despolimerizem, e não há migração dos cromossomos. Vão agir entre as etapas de anáfase e telófase.
 Os principais fármacos incluem: paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel.
 São administrados por infusão intravenosa
 Indicações clínicas: câncer pulmonar, ovário (paclitaxel juntamente com a carboplatina) e mama.
 Efeitos adversos: supressão da medula óssea e neurotoxicidade cumulativa (neuropatia periférica), retenção hídrica resistente (edema nos MMII – docetaxel) e hipersensibilidade aguda (paclitaxel). 
 Normalmente, é requerido um pré-tratamento com corticosteroides e anti-histamínicos no uso de paclitaxel.
Bleomicina
 É um antibiótico usado como antineoplásico, sendo um glicopeptídeo natural do Streptomyces.
 Esse fármaco é quelante do Fe Fe+2 (roubando elétrons) na estrutura ligado ao DNA, e formando radicais livres.
 Efeitos colaterais: reações mucocutâneas, fibrose pulmonar (irreversível), mucosite e alopecia. 
 Usos clínicos: Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, câncer de células germinativas, câncer de cabeça e pescoço.
Inibidores das enzimas topoisomerases
Inibidores da topoisomerase I (camptotecinas)
 Os principais fármacos são o irinotecano e topotecano, isolados da Camptheca asuminata.
 Ligam-se ao complexo DNA-topoisomerase I impedindo a ação da enzima topoisomerase I (quebra uma única fita e destorce o DNA em apenas uma única fita), então a tensão do DNA vai aumentando até romper.
 Efeitos adversos: Diarreia e depressão reversível da medula óssea são os eventos possíveis, mas, em geral, esses alcaloides provocam menos efeitos adversos que a maioria dos outros agentes anticâncer.
Inibidores da topoisomerase II (antraciclinas e epipodofilotoxinas)
 As antraciclinas (doxorrubicina e a daunorrubicina) são fármacos que inibem a ação da enzima topoisomerase II, e são capazes de gerar radicais livres (superóxido) que induzem a fragmentação do DNA.
 Efeito tóxico: cardiotoxicidade (insuficiência cardíaca e disritmias) e mielossupressão.
 O etoposida e a teniposida inibe a síntese de DNA por ação na topoisomerase II e também inibe a função mitocondrial.
 Efeitos adversos (epipodofilotoxinas): náuseas, vômitos, mielossupressão e alopecia.
Hormônios e antagonistas hormonais
Glicocorticoides
 A prednisolona tem efeitos pronunciados na inibição da proliferação de linfócitos, e são usados no tratamento de leucemias e linfomas.
 A dexametasona é usada para diminuir a pressão intracraniana em pacientes com tumores cerebrais.
 Podem ser usados, como a dexametasona, para atenuar os efeitos secundários da quimioterapia, como náuseas e vômitos. Bem como em terapia de apoio e de cuidados paliativos.
Estrógenos
 São usados os dietilestilbestrol e o etinilestradiol para tratamento paliativo de tumores prostático andrógeno-dependentes.
Progestógenos
 O megestrol, norestiterona e medroxiprogesterona têm papel relevante no tratamento de câncer de endométrio.
Análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas
 São administrados cronicamente para inibir a liberação de gonadotrofinas, e são usados para tratar câncer de próstata e câncer de mama avançado em mulheres na pré-menopausa.
 OS principais fármacos são: gosserrelina, busserrelina, leuprorrelina, degaralix (câncer de próstata) e triptorrelina.
 Em pacientes com câncer de próstata pode ser usado a ciproterona para evitar o efeito do pico súbito e transitório da secreção de testosterona. 
Análogos de somastostatina
 São usados para aliviar os sintomas de tumores neuroendócrinos, incluindo tumores secretores de hormônio gastrointestinal.
 Principais fármacos: octreotida e lanreotida.
 Tumores: VIPomas, glucagonomas, tumor carcinoide e gastrinomas.
Antiestrógenos
 O tamoxifeno compete com estrógenos endógenos por receptores de estrogênios, e portanto, inibe a transcrição de genes estrógeno-responsivos, e é eficaz em alguns casos de câncer de mama hormonodepentende.
 O tamoxifeno pode ser usado na prevenção de cânceres de mama, e pode tem efeito cardioprotetor, devido a capacidadeproteção das LDL do dado oxidativo.
 Os antagonistas do receptor de estrógeno são: tamoxifeno (tumores de mama), toremifeno e fulvestrato.
 Efeitos adversos: efeitos pós menopausa, eventos hiperplásicos no endométrio e risco de tromboembolia.
Inibidores da aromatase
 São os fármacos: anastrozol, letrozol e exemestano
 Suprem a síntese de estrógeno a partir de andrógenos no córtex adrenal (não no ovário).
 São um pouco mais eficazes que o tamoxifeno, e são mais usados para câncer de mama pós-menopáusico.
Antiandrógenos
 São fármacos antagonista de andrógenos, usados em monoterapia ou em combinação para tratar tumores de próstata.
 Os principais são: flutamida, ciproterona e bicalutamida.
 São também usados para controlar os picos de testosterona, em pacientes com análogos de ganadorrelina.
Anticorpos monoclonais e inibidores de quinases proteínas
Trastuzumab
 Anticorpo que tem como antígeno o receptor do fator de crescimento Her-2/Neu aplicável à terapia do câncer de mama, sendo específico.
 Por isso, as reações adversas são poucas: hipotensão na infusão, febre e calafrios. Além de poder exarcebar os transtornos cardiovasculares.
Cetuximabe
 Anticorpo que tem como o antígeno o receptor do fator de crescimento EGRF
 Aplicavável à terapia de câncer de intestino (cólon ou reto) e câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (boca, garganta e laringe).
 Efeitos adversos: exantema cutâneo e diarreia.
Rituximabe
 Antícorpo que reconhece o antígeno CD20, encontrado em linfócitos B, usado para tratar linfomas de linfomas de linfócitos B que não tenha respondido a outros tratamentos.
 A proteína CD20 é formadora de canal de cálcio e ativa o complemento ao se ligar ao linfócito B.
 Efeitos adversos: broncoespasmo, hipotensão e reação anafilática. As infusões iniciais causam hipotensão, calafrios e febre, posteriormente reações de hipersensibilidade, podendo ocorrer a liberação de citocinas que pode ser fatal.
 São fármacos que podem exacerbar os transtornos cardiovasculares.
Bevacizumabe
 É um fármaco responsável por neutralizar o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), prevenindo a angiogênese.
 É um anticorpo monoclonal usado para tratamento de câncer colorretal, e é administrado via intravenosa.
 Pode ser injetado diretamente no olho, a fim de retardar a progressão da degeneração macular aguda (DMA) que é uma causa comum de cegueira devido o aumento de vascularização na retina.
Catumaxomabe
 É um anticorpo monoclonal que se liga a EpCAM, uma molécula de adesão epitelial superexpressa em células malignas.
 O anticorpo se liga a essa molécula de adesão e também aos linfócitos T e às células apresentadoras de antígeno, facilitando, assim, a ação do sistema imunológico na eliminação do câncer.
Imatinibe
 Não é um anticorpo monoclonal, mas é um inibidor das vias intracelulares da tirosinacinase, ao inibir a proteína ABL cinase – enzima ativadora intracelular da via tirosina-cinase.
 É um fármaco de pequeno peso molecular, administrado via oral.
 É exclusivamente administrado para leucemia mieloide crônica.
 Efeito colateral: bem tolerado – edema, náuseas, cãibras, exantemas e diarreias.
Terapia antiangiogênica
 Um tumor em crescimento produz fatores angiogênicos, para manutenção e proliferação das células.
 Usar fatores que inibam:
- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) – ativa receptor tirosina-cinase
- Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) – ativa receptor tirosina-cinase
 O sorafenibe e o sunitinibe são usados para tratamento de câncer renal devido à capacidade desse tumor em promover a angiogênese (levar nutrição e promover a metástase).
 Mecanismo de ação: inibe intracelularmente a ativação de vias de receptores tirosina-cinases.
Imunoterapia
São drogas que aumentam a destruição da célula tumoral mediada por linfócitos T
Ipilumumabe-Anti CTLA4
 É um anticorpo monoclonal usado no tratamento de melanoma metastático, e age bloqueando o CTLA4 – um regulador da ativação da célula T e da autoimunidade.
 Bloqueia os sinais inibitórios das células T induzidos por via do CTLA4, aumentado o número de células T efetoras reativas potencializa a resposta autoimune ao tumor.
 Reduz seletivamente as células T reguladoras no local do tumor, mas aumenta as células T efetoras intratumorais.
Nivolumabe (Anti PD-1)
 É uma droga que impede que o tumor desligue as células de defesa, contrariamente as células imunológicas ficam mais ativas e conseguem ter mais “eficiência” no combate ao tumor.
 Os tumores conseguem se esconder do sistema imunológico usando um mecanismo de PDL1, que desliga as células de defesa.
 É usado para uma vastidão de cânceres: melanoma, câncer de pulmão, de mama e outros.
Resistência aos fármacos antineoplásicos
 Pode ser:
· Adquirida – desenvolve-se durante o tratamento com o fármaco. Quando as células tumorais se adaptam ou mutam, havendo vantagem seletiva sobre as células sensíveis.
· Primária – presente quando o fármaco é administrado pela primeira vez.
 Mecanismos de resistência
· Diminuição no acúmulo de fármacos citotóxicos nas células expressão de proteínas de transporte do fármaco que confere multirresistência.
· Queda na quantidade de fármaco captada pela célula.
· Ativação insuficiente do fármaco Conversão da fluoruracila
· Aumenta na inativação citarabina e mecaptopurina
· Maior concentração da enzima-alvo metrotrexato
· Menor demanda de substrato crisantaspase
· Maior utilização de vias metabólicas alternativas antimetabólitos
· Rápido reparo de lesões do DNA induzidas por fármacos alquilantes
· Atividade alternada do alvo doxorrubicina
Controle da êmese e mielossupressão
Êmese
 A ondansetrona ou granisetrona (antagonistas 5-HT3) são fármacos eficazes em vômitos induzidos por agentes citotóxicos.
 A metoclopramida é administrada via intravenosa em doses elevadas, tem papel importante no alívio dos efeitos adversos.
 O uso de dexametasona ou lorazepam combinada a metoclopramida é útil nesse alívio.
 A metaclopramida (antagonista D2) produz efeitos extrapiramidais, então é possível usar a difenidramina como alternativa.
Mielossupressão
 O ácido folínico pode ser administrado como suplemento para prevenir anemia ou como um “salvamento” após uma dose elevada de metotrexato.
 Terapia de remoção da medula óssea antes do tratamento e reposição após terapia concluída.
 Utiliza-se o molgramostim – fator de crescimento de células tronco.
 Introdução de genes mutados na medula óssea retirada.